劉亞男，許有瑞

(桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林 541100)

熊果酸(Ursolic acid, UA)又名烏索酸、烏蘇酸，是一種天然的三萜類化合物，在自然界中應(yīng)用分布廣泛，可從各種藥用植物[1]和水果[2]中提取分離出來，如木犀科植物女貞的葉，唇形科植物夏枯草的全草，杜鵑花科植物熊果的葉和果實(shí)[3]等天然植物以及枇杷和蔓越莓等水果。含量最高為2.95%dw[4]。其生物活性包括抗氧化、抗炎、抗癌、護(hù)肝、美容護(hù)膚等多個方面[5-8]。

近年來，隨著生活、工作節(jié)奏的加快，環(huán)境污染、紫外線輻射的加重,越來越多的人受到各種黑色斑疾病的困擾[9]，美白護(hù)膚類化妝品所占的市場份額越來越大。UA及其衍生物能抑制酪氨酸酶活性[10]、抵抗紫外線、改善膠原纖維束結(jié)構(gòu)，起到美白作用[7]。UA的苷類化合物能刺激皮膚的保濕功能[11]。UA以其性質(zhì)穩(wěn)定且具有良好的觸摸感[12]而廣泛應(yīng)用于美容護(hù)膚品中。本文試圖從皮膚美白機(jī)制、UA的理化性質(zhì)和藥理作用對UA關(guān)于美白方面的機(jī)制作一概述，以期尋找出其可作為美白皮膚潛在藥物的一些根據(jù)。

1 理化性質(zhì)

UA(結(jié)構(gòu)式見圖1)是五環(huán)三萜類羧基化合物(C30H48O3)，能溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等，易溶于1,4一二氧六環(huán)吡啶，但不溶于水及石油醚[13]，熔點(diǎn)在285～288 ℃之間，味苦，有一定的光學(xué)活性[8]。

圖1 熊果酸的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of ursolic acid

2 黑素形成的影響因素

2.1 細(xì)胞內(nèi)

2.1.1 多酶作用的觀點(diǎn)。

皮膚色素的產(chǎn)生主要由黑素沉淀所造成的，黑素是由黑素細(xì)胞產(chǎn)生，它是決定皮膚顏色的最主要的因素[14]。黑色素的形成主要通過以下3種酶：酪氨酸酶(TYR)、TRP-1 (5,6-二羥吲哚-2-羧酸氧化酶)和TRP-2(多巴色素互變酶)[15]。酪氨酸酶是促進(jìn)黑素生成的關(guān)鍵酶，TRP-1和TRP-2能協(xié)助合成黑素以及其他不同類型的色素。

2.1.2 信號傳導(dǎo)途徑。

許多細(xì)胞因子都可以提高黑素細(xì)胞的增殖分化能力，比如：肝細(xì)胞生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、內(nèi)皮素等。姚彬等在對皮膚黑素形成的研究中發(fā)現(xiàn)這些因子調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞增殖分化的內(nèi)在機(jī)制可能是因?yàn)榧?xì)胞膜表面受體在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，通過下游信號的傳導(dǎo)去調(diào)控相應(yīng)的靶點(diǎn)而引起蛋白質(zhì)的去磷酸化或磷酸化來實(shí)現(xiàn)的[16]。

2.2 細(xì)胞外

徐繼敏等研究表明黑素細(xì)胞生成黑素的活性受到網(wǎng)絡(luò)控制[17]。比如朗格罕細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞等構(gòu)造了“電訊”式的交互網(wǎng)絡(luò)(即胞質(zhì)網(wǎng)絡(luò))[16]。在這個網(wǎng)絡(luò)中,許多細(xì)胞因子對黑素細(xì)胞的增殖、樹突形成和黑素合成都具有一定程度的影響。堿性的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、內(nèi)皮素(ET-1)、神經(jīng)細(xì)胞生長因子(NGF)等可以促進(jìn)黑素細(xì)胞的生長和存活;白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)[18]能夠抑制黑素細(xì)胞增殖，使酪氨酸酶活性降低；在一定條件下，干擾素(IFN)能夠使黑素細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生改變，抑制其生長[19]；炎癥介質(zhì)白三烯C4不僅是人黑素細(xì)胞的促分裂源，還可以引起黑素細(xì)胞的快速增生，對黑素細(xì)胞有趨化作用[20]。

2.3 外源因素

在黑素代謝過程中會受到紫外線、內(nèi)分泌、精神因素、維生素等多種因素影響。例如紫外線可直接激活酪氨酸酶，也可以減少谷胱甘肽含量，產(chǎn)生氧自由基，間接激活酪氨酸酶，使黑素含量增加。紫外線照射不僅是黑素細(xì)胞增殖以及皮膚色素沉著增多的最主要的生理性刺激[21-22],也是人體長期接觸的一個外界刺激因素。

3 熊果酸美白機(jī)制

3.1 抵抗紫外線、清除自由基

UA不僅可作為紫外線吸收劑[23]以防止紫外線輻射引起的色素沉著[24-25]，UA及其衍生物還能抑制酪氨酸酶活性[10]、抵抗紫外線、改善膠原纖維束結(jié)構(gòu)，起到美白作用[7]。UA的苷類化合物能刺激皮膚的保濕功能[11]。Shanthakumar等[26]研究顯示，UA對紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷具有顯著的保護(hù)作用，從而有效地抑制DNA的突變和癌變的啟動，UA還可抑制UVA(長波紫外線)引起的人皮膚光老化[27]。

3.2 抑制酪氨酸酶活性

Nadia在尋找新型有效的黑色素生成抑制劑作為美白劑的研究中，發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯提取物的美白作用可能歸因于UA和葡萄黃素的存在[40]；Kim等[41]研究表明UA可用作彈性蛋白酶活性的陽性對照，說明UA可能作為黑色素生成抑制劑發(fā)揮美白功能；此外Tan等[42]在選擇可能用作美白皮膚的潛在藥物中，對酪氨酸酶活性的抑制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)UA和齊墩果酸效果良好；Kanjo等[10]研究UA對人體黑色素細(xì)胞的作用發(fā)現(xiàn)其對酪氨酸酶的產(chǎn)生具有抑制作用；Kai等[43]觀察對黑色素生成的最高抑制作用實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，UA和12-O-甲基肌酸是主要活性物，它們的抑制作用分別為67.2%±9.4%和0.5%±0.5%，表明熊果酸對酪氨酸酶的活性有較好的抑制作用，這統(tǒng)一指明了一定質(zhì)量濃度的熊果酸可通過抑制酪氨酸酶的活性，對黑色素生成產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而發(fā)揮美白效果。

3.3 其它方面

Hyun Jun Park等研究熊果酸對B16F1細(xì)胞的作用時發(fā)現(xiàn)，熊果酸能促進(jìn)B16F1細(xì)胞黑色素體自噬來抑制色素沉著[44]進(jìn)而達(dá)到美白功效。UA對人角質(zhì)形成細(xì)胞的作用類似于類視色素，與類視色素不同，后者會降低神經(jīng)酰胺的合成，而UA則刺激神經(jīng)酰胺的合成。與衰老相關(guān)的皮膚皺紋和干燥癥是由于真皮膠原蛋白和角質(zhì)層神經(jīng)酰胺含量減少所致。UA通過增加人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的神經(jīng)酰胺和表皮成纖維細(xì)胞的膠原蛋白含量來增加角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化所需基因的表達(dá)(整合素，洛瑞林和絲聚蛋白)，從而改善皮膚屏障功能的恢復(fù)[45-46]。這或許也是UA具有美白功效的可能機(jī)制之一。

4 熊果酸美白應(yīng)用

熊果酸相對無毒，在化妝品中應(yīng)用廣泛。主要用于組織修復(fù)促進(jìn)劑[47]、改善皺紋的皮膚外用劑[48]具有皮膚護(hù)理和消毒功能的香皂[49]、潔牙劑[50]、清潔劑[51]、除疤護(hù)手霜[52]、外用乳液型護(hù)膚品[53]、含有抗炎成分的皮膚護(hù)理劑[54]、改善和預(yù)防皺紋的護(hù)膚品[55]、唇部化妝品[56]、防曬劑[25]、改善皮膚暗沉的化妝品[57]、卸妝水[58]等，但作為主要成分應(yīng)用于美白的產(chǎn)品很少。日本從1974-2019年的關(guān)于熊果酸的73篇專利中，其中有42篇是關(guān)于其在美容保健方面的應(yīng)用，但以主要成分在美白方面的研究只有1篇：酪氨酸酶產(chǎn)生抑制劑[10]。中國從1992-2019年的關(guān)于熊果酸的1374篇文章中，有26篇是關(guān)于熊果酸在美白的化妝品方面的應(yīng)用，但還沒有以熊果酸為主要成分的美白產(chǎn)品。熊果酸具有一個水溶性非常低的五環(huán)結(jié)構(gòu)，就生物利用度而言是顯著缺點(diǎn)同時也限制了其在化妝品方面的應(yīng)用。

5 結(jié) 語

從熊果酸可抑制酪氨酸酶活性進(jìn)而達(dá)成美白效果的相關(guān)機(jī)制，再結(jié)合其作為一種高效安全的抗氧化劑，兼具抵御紫外線、修復(fù)肌源組織的功能來看，熊果酸具有一定的美白功效，但仍然缺少更加完善的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來佐證熊果酸的美白功能，皮膚顯得粗糙無光澤，一方面由于外界紫外線照射，另一方面氧自由基也會加速皮膚老化。如果一種活性成分不僅具有美白功效，還可以吸收紫外線清除自由基，那么這種活性劑就充分體現(xiàn)了全美白的概念，也是美白劑開發(fā)的重要方向。而對熊果酸的這一綜述恰恰表明了這種優(yōu)勢，所以可在未來的化妝品研究中加大熊果酸美白方面的研究，并從新劑型、新配方入手來開發(fā)新型美白劑產(chǎn)品。