符國(guó)平

（三亞中心醫(yī)院 急診科，海南 ?？?72000）

Takotsubo 綜合征（Takotsubo cardiomyopathy,TTC）是一種急性心血管疾病，其臨床特征表現(xiàn)為應(yīng)激刺激后出現(xiàn)左心室急性運(yùn)動(dòng)功能減退，臨床表現(xiàn)與急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）相似，而冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示無(wú)冠狀動(dòng)脈阻塞性改變[1-2]。盡管TTC 的左心室功能障礙是可逆的，但是仍有部分患者由于疾病加重導(dǎo)致死亡。目前研究普遍認(rèn)為T(mén)TC 的病因是兒茶酚胺增加釋放導(dǎo)致的心臟毒性，大多數(shù)病例的誘因?yàn)榫翊碳?、身體壓力或急性病情導(dǎo)致[3]。其中身體壓力或急性疾病誘發(fā)的TTC 較多，如呼吸功能不全、膿毒癥、手術(shù)應(yīng)激、腦血管事件等，且預(yù)后較差[4-5]。盡管TTC 在嚴(yán)重疾病中可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響，但在重癥監(jiān)護(hù)室患者中TTC 尚未得到充分研究[6-7]。因此，本研究回顧性分析重癥監(jiān)護(hù)室中的TTC 患者，擬對(duì)心功能異常的危重患者觸發(fā)TTC 的危險(xiǎn)因素和機(jī)制做初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月—2019年3月三亞中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）收治的左心功能異常的危重患者作為研究對(duì)象。最初篩選530 例非心臟術(shù)后左心功能異常的危重患者，排除無(wú)心臟超聲的患者71 例，既往有心臟病史或血液系統(tǒng)疾病病史患者52 例，住院時(shí)間＜1 周的23 例。剩余的384 例左心室功能不全患者中，177 例患有全左心室功能不全，207 例患者出現(xiàn)區(qū)域性室壁運(yùn)動(dòng)異常（regional wall motion abnormality,RWMA）。207 例RWMA 患者中，38 例患者滿(mǎn)足TTC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，其余119 例歸因于ACS，50 例患者由于與冠狀動(dòng)脈疾病具有相似的特征，缺乏TTC 典型的RWMA。最終TTC 組38 例，非TTC組346 例（見(jiàn)圖1）。TTC 組男性9例，女性29例；年齡45～67 歲，平均（56.4±6.2）歲。

圖1 研究流程圖

納入標(biāo)準(zhǔn)：①心臟超聲提示左心功能異常。②冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果示血流通暢，未見(jiàn)冠狀動(dòng)脈血管狹窄，血流分級(jí)（thrombolysis in myocardial infarction,TIMI）Ⅲ級(jí)。左心室造影提示嚴(yán)重的左室功能不全伴心尖部室壁運(yùn)動(dòng)明顯降低甚至消失。③入院前3 個(gè)月內(nèi)未行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)或心臟搭橋術(shù)。④年齡≥18 歲。⑤隨訪(fǎng)3 個(gè)月后心臟影像學(xué)檢查心室收縮功能恢復(fù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院后24 h 內(nèi)未行超聲心動(dòng)圖檢查；②既往有心肌病、心肌梗死、心衰竭、先天性心臟病等心臟病病史，嗜鉻細(xì)胞瘤或血液系統(tǒng)疾病病史；③心外原因及非心肌缺血原因?qū)е录♀}蛋白升高的疾病，如肺部疾病、心肌梗死、心臟瓣膜病、嗜鉻細(xì)胞瘤、心肌炎。④因自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院導(dǎo)致住院時(shí)間＜1 周。

TTC 的診斷基于歐洲心臟病學(xué)會(huì)的建議[8]：①左心室節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)功能減退，頂端膨脹和基底部運(yùn)動(dòng)過(guò)度，并且心室節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常不能由單個(gè)冠狀動(dòng)脈閉塞來(lái)解釋。②心電圖表現(xiàn)為ST 段抬高、T 波倒置、QT 間期延長(zhǎng)等。③實(shí)驗(yàn)室檢查血清心肌酶譜均有升高。④隨訪(fǎng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)心室運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。⑤無(wú)其他病理狀況解釋心室節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常（例如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肥厚性心肌病、病毒性心肌炎、心動(dòng)過(guò)速等）。⑥在癥狀出現(xiàn)之前有明確的壓力事件觸發(fā)（膿毒癥、創(chuàng)傷事件等）。

其中左心室功能正常是指在所有節(jié)段中具有正常的室壁運(yùn)動(dòng)并且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50%；左心室功能障礙是指左心室所有節(jié)段的運(yùn)動(dòng)功能減退，LVEF＜50%；RWMA 是指在任何節(jié)段出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能減退或運(yùn)動(dòng)停止，而其余段的收縮正常。

1.2 方法

根據(jù)是否符合TTC 診斷分為T(mén)TC 組38 例和非TTC 組346 例。患者入院后收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、病因、入院診斷、急性生理學(xué)及慢性健康評(píng)估（APACHE）Ⅱ評(píng)分，治療上是否使用正性肌力藥物、連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）或機(jī)械通氣，以及入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、肌酐（Cr）、氨基末端B型利尿鈉肽前體（NTproBNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。其中cTnT 在Elecsys 2010 上使用電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法進(jìn)行測(cè)量。引用的分析范圍為3～10 000 ng/L，參考范圍為＜15 ng/L。使用Immulite 2500 化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法測(cè)量NTproBNP，分析范圍為20～35 000 pg/ml，≤75 歲患者的參考范圍＜125 pg/ml，＞75 歲患者的參考范圍＜450 pg/ml。如果入院時(shí)行多次心臟超聲檢查，選取射血分?jǐn)?shù)最低的作為入院數(shù)據(jù)。本研究觀(guān)察分析ICU 發(fā)生TTC 的危險(xiǎn)因素；比較兩組患者的住院時(shí)間、28 d 院內(nèi)病死率及再住院率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

TTC 組患者入院后發(fā)生TTC 的中位時(shí)間為5 d。兩組的年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組性別、APACHE Ⅱ評(píng)分、心率、膿毒癥、創(chuàng)傷性腦損傷比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TTC 組的性別構(gòu)成比低于非TTC 組，APACHE Ⅱ評(píng)分、心率、膿毒癥、創(chuàng)傷性腦損傷高于非TTC 組。兩組的cTnT、NT-proBNP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TTC 組高于非。兩組的動(dòng)脈pH 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TTC 組低于非TTC 組。兩組使用正性肌力藥物比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TTC 組高于非TTC 組。兩組CRRT、機(jī)械通氣、住院時(shí)間、再入院率、28 d 病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 患者入院時(shí)一般臨床資料的比較

續(xù)表1

2.2 ICU發(fā)生TTC相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

以TTC 為因變量，以表1 中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，α入=0.05，α出=0.10，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果：膿毒癥[O^R=1.955（95% CI：1.126，4.255）]、創(chuàng)傷性腦損傷[O^R=1.263（95% CI：1.016，3.549）]是左心功能異常的危重患者觸發(fā)TTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 左心功能異?；颊哒T發(fā)TTC相關(guān)危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

3 討論

TTC 通常是由身體應(yīng)激事件觸發(fā)，而這些急性危重疾病在ICU 中經(jīng)常發(fā)生。因此有學(xué)者認(rèn)為T(mén)TC在ICU 中更加常見(jiàn)[9]，但是由于TTC 在臨床表現(xiàn)上與ACS 極為相似，均表現(xiàn)為胸骨后疼痛。因此對(duì)于該疾病的研究未得到足夠的重視。盡管既往有研究報(bào)道ICU 中TTC 的發(fā)病率，但結(jié)果并不一致。兩項(xiàng)小型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，21%～28%的ICU 患者發(fā)生應(yīng)激樣心臟功能障礙。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道發(fā)生率為1.5%[6-7]。在一項(xiàng)大型的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)20%的患者出現(xiàn)左室功能不全，3.4%的患者出現(xiàn)新的非缺血性左室功能不全[10]。本研究顯示在所有左心功能不全的患者中，有9.9%（38/384）診斷為T(mén)TC。

盡管單因素分析顯示TTC 在女性患者升高，但在多因素分析中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其作為潛在的危險(xiǎn)因素。既往研究中討論性別機(jī)制對(duì)TTC 觸發(fā)的影響。有研究認(rèn)為女性是TTC 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，尤其是絕經(jīng)后的中老年婦女[11]。但也有幾項(xiàng)研究顯示，TTC 患者中男性的發(fā)病率或病死率高于女性[12-13]。該研究認(rèn)為雖然TTC 主要影響女性，但發(fā)生軀體嚴(yán)重疾病時(shí)男性患者往往具有較差的臨床結(jié)局和更高的院內(nèi)病死率。此外，與早期的研究類(lèi)似，本研究發(fā)現(xiàn)TTC 在膿毒癥、心臟驟停、腦損傷等緊急事件上具有相關(guān)性，既往研究認(rèn)為這些疾病均伴隨有較高的交感活性[11，14]。但是在多因素分析中，心臟驟停并未發(fā)現(xiàn)具有潛在的危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)闆](méi)有既往心臟疾病史的心臟驟?；颊叩臉颖玖枯^少。盡管有理論認(rèn)為在復(fù)蘇過(guò)程中大多數(shù)心臟驟?；颊呓邮苣I上腺素治療會(huì)導(dǎo)致兒茶酚胺釋放觸發(fā)TTC，但是由于缺乏大樣本的前瞻性研究，該結(jié)論未能得到證實(shí)。

本研究中多因素分析結(jié)果顯示，危重患者發(fā)生TTC 最重要的觸發(fā)因素是膿毒癥和創(chuàng)傷性腦損傷。目前有關(guān)膿毒癥誘導(dǎo)發(fā)生TTC 的病理生理學(xué)尚未明確。有研究顯示在患有TTC 患者中，作為心臟功能抑制因子的白細(xì)胞介素6，通過(guò)心肌抑制劑p38 促分裂原活化蛋白激酶途徑發(fā)揮作用[15-16]。此外腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素1β 等與膿毒性休克有關(guān)的細(xì)胞因子，可以通過(guò)激活局部心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而破壞心臟交感神經(jīng)末梢，引起去甲腎上腺素釋放從而導(dǎo)致TTC[17]。目前創(chuàng)傷性腦損傷患者發(fā)生TTC 的研究已經(jīng)被多次報(bào)道[18-19]，ABD等[20]研究顯示蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)Takotsubo 綜合征患病率約0.8%，但該研究中僅1/3 患者行超聲心動(dòng)圖檢查，故該患病率可能低于真實(shí)水平；LEE等[21]報(bào)告的患病率約為4.49%（8/178）。學(xué)者認(rèn)為對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷患者除了情緒壓力外還包括兒茶酚胺假說(shuō)，即蛛網(wǎng)膜下腔出血直接或間接損傷延髓心血管調(diào)節(jié)中樞或顱內(nèi)壓升高使交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致兒茶酚胺分泌過(guò)多；與分布于心肌細(xì)胞的腎上腺素能受體結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致心臟毒性[20-21]。既往研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性和外源性?xún)翰璺影吩谟|發(fā)TTC 中起到重要作用（例如輸注腎上腺素或去甲腎上腺素作為干預(yù)治療），研究表明，重癥患者交感神經(jīng)活動(dòng)增加，釋放兒茶酚胺增多及再攝取減少，血液循環(huán)中兒茶酚胺濃度進(jìn)一步升高，由于腎上腺素能受體在左心室的分布區(qū)域具有多態(tài)性，因此過(guò)量的兒茶酚胺作用于心尖部或左心室中部相應(yīng)腎上腺素能受體，導(dǎo)致心尖部或左心室中部伴或不伴心尖部發(fā)生收縮障礙[22-24]。

綜上所述，對(duì)危重患者早期識(shí)別TTC 非常重要，有助于和急性冠脈綜合征進(jìn)行鑒別，避免過(guò)度檢查，盡早啟動(dòng)支持性藥物治療。雖然有關(guān)TTC的發(fā)病機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中，但本研究結(jié)果進(jìn)一步支持兒茶酚胺在觸發(fā)TTC 的病因?qū)W中的作用。本研究局限性在于，首先，本研究?jī)H篩查了有心臟超聲以及住院時(shí)間1 周以上的患者，由于TTC 是非梗阻性冠狀動(dòng)脈心臟病的病因[25]，本研究盡可能對(duì)該疾病進(jìn)行排他性診斷，但是未能行心臟核磁檢查，有可能影響TTC 的實(shí)際發(fā)病率，因此仍需進(jìn)一步前瞻性研究進(jìn)行分析。其次，TTC 的發(fā)病異質(zhì)性高，還需要進(jìn)一步的大樣本設(shè)計(jì)和多中心研究，并且仍需進(jìn)一步地細(xì)化和深入地研究膿毒癥、創(chuàng)傷性腦損傷與隨后發(fā)生TTC 之間的關(guān)聯(lián)性，尋找確切的病理學(xué)機(jī)制。

本研究尋找了危重患者中發(fā)生TTC 的危險(xiǎn)因素，膿毒癥、創(chuàng)傷性腦損傷是左心功能異常的危重患者發(fā)生TTC 的危險(xiǎn)因素，對(duì)于這類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)患者需進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)和預(yù)防。