廖世莉，田方圓，秦 舟，王治丹，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

嗎啡為阿片受體激動(dòng)劑，多用于晚期腫瘤患者的鎮(zhèn)痛，可提高患者的生活質(zhì)量，減少痛苦感，但嗎啡中毒時(shí)有發(fā)生，尤其對(duì)于老年及肝、腎功能受損的晚期腫瘤患者，更應(yīng)注意嗎啡類藥物引起的蓄積中毒。現(xiàn)報(bào)道我院臨床藥師通過參與1例嗎啡緩釋片致老年晚期膀胱癌患者蓄積中毒原因的分析及鎮(zhèn)痛方案的討論，旨在促進(jìn)老年患者安全用藥。

1 病例介紹

患者，男，87歲，于2周前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫、氣緊、全身乏力，稍活動(dòng)即感氣緊，于2019年12月2日入院。既往史：高血壓史17年，長期口服厄貝沙坦片，血 壓 控 制 在140～150/70～80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；前列腺癌病史17年，行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，術(shù)后給予醋酸阿比特龍片及地塞米松片，病情相對(duì)平穩(wěn)。1個(gè)月前突發(fā)急性腦梗死，經(jīng)抗血小板、降壓、調(diào)脂、建立側(cè)支循環(huán)等治療后癥狀緩解，但有間斷血尿現(xiàn)象。入院查體示，體溫36.3℃，脈搏67次/分，呼吸20次/分，血壓161/68 mmHg，心率67次/分，身高172 cm，體質(zhì)量78 kg；雙下肢重度凹陷性水腫，左側(cè)明顯，雙腿皮膚稍發(fā)紅，皮溫未升高，其余未見異常。入院診斷：“1.雙下肢水腫原因待查，心源性水腫？低蛋白血癥？前列腺癌伴雙側(cè)髂血管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移？2.高血壓3級(jí)高危。3.腦梗死。4.慢性心功能不全（心功能Ⅲ級(jí)）。5.前列腺癌。”

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后完善相關(guān)檢查，腹部增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示：膀胱腔內(nèi)見6.0 cm×4.8 cm軟組織密度腫塊影，考慮膀胱癌。與2019年3月1日CT結(jié)果比較，病變?cè)龃?，腹主?dòng)脈及雙側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，繼發(fā)雙側(cè)輸尿管腎盂積液。頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)靜脈彩超示：雙側(cè)頸動(dòng)脈、雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑。胸部增強(qiáng)CT示：慢性支氣管炎、肺氣腫改變。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）全身骨顯像示：右側(cè)鎖骨肩峰端表現(xiàn)，考慮良性可能性大。CT冠狀動(dòng)脈造影示：冠狀動(dòng)脈重度粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈左前降支（LAD）近段單發(fā)重度狹窄，心臟稍增大，升主動(dòng)脈擴(kuò)張，心包少許鈣化。予降壓、改善腦循環(huán)、調(diào)脂、利尿、護(hù)胃、抗感染等對(duì)癥支持治療，藥物治療方案見表1。

表1 患者的藥物治療方案Tab.1 The drug treatment plan of patients

入院第8日，患者訴全身骨骼疼痛，雙肩關(guān)節(jié)疼痛明顯，予對(duì)乙酰氨基酚對(duì)癥治療。第9日，患者訴疼痛緩解不明顯，夜間疼痛難以入睡，自訴疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表（NRS）評(píng)分10分，將鎮(zhèn)痛方案更換為鹽酸曲馬多緩釋片0.1 mg，每日2次；當(dāng)日下午訴服用后出現(xiàn)惡心不適感。將鎮(zhèn)痛方案更改為硫酸嗎啡緩釋片（商品名美施康定，北京萌蒂制藥有限公司，批號(hào)為1901083）30 mg，睡前1次。第10日晨，患者訴疼痛好轉(zhuǎn)，能安靜睡眠，繼續(xù)使用該鎮(zhèn)痛方案。第11日下午，患者開始出現(xiàn)嗜睡，臨床藥師建議立即停用硫酸嗎啡緩釋片，換成氟比洛芬凝膠貼膏1貼，外用，必要時(shí)給予止痛治療，醫(yī)師采納建議，由于患者持續(xù)嗜睡故未使用任何藥物。第12日，患者持續(xù)嗜睡，且出現(xiàn)血壓降低、呼吸抑制、瞳孔縮小等嗎啡中毒癥狀，立即采取解救措施。臨床藥師建議靜脈推注納洛酮0.4 mg拮抗嗎啡中毒癥狀，給予尼可剎米1.125 g興奮呼吸，若中毒癥狀緩解不佳，可將納洛酮用量增至0.8 mg，醫(yī)師采納。第13至14日，患者仍嗜睡，拍打能睜眼，將納洛酮用量增至0.8 mg，靜脈滴注后睜眼次數(shù)增加，輸注完成后很快再次陷入昏睡。第15日，家屬訴患者使用納洛酮注射液后出現(xiàn)短暫四肢抖動(dòng)，要求停用，僅給予補(bǔ)液、抗感染等治療。第17日，患者中毒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，神志清楚，呼之可應(yīng)。第20日，患者神志清楚，雙側(cè)瞳孔恢復(fù)正常，繼續(xù)后續(xù)治療，鎮(zhèn)痛藥物及NRS評(píng)分見表2。

表2 患者的鎮(zhèn)痛藥物使用情況和NRS評(píng)分Tab.2 The usage of analgesic drugs and the NRS score of patients

3 討論

3.1 嗎啡中毒原因分析

患者因素：入院完善檢查后診斷為膀胱癌，病灶較前有所增大，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者及其家屬選擇姑息治療，第8日自訴全身疼痛，無法入睡，NRS評(píng)分為10分，有使用鎮(zhèn)痛藥物的指征，故按階梯給予鎮(zhèn)痛藥物。但患者年紀(jì)較大，機(jī)體對(duì)藥物的吸收、代謝、排泄能力降低，易誘發(fā)藥品不良反應(yīng)（ADR）［1］。我國每年有近260萬人因ADR住院，其中老年患者占23.6%［2］。該患者肝功能正常，由于感染加重，腎功能處于下降狀態(tài)?；颊呷朐旱?日肌酐清除率為49 mL/min，第12日為22 mL/min，期間未監(jiān)測(cè)腎功能。臨床藥師查閱文獻(xiàn)、藥品說明書等，發(fā)現(xiàn)腎功能下降時(shí)嗎啡及其代謝物6－葡萄苷酸代謝物M6排泄延緩，易在體內(nèi)蓄積，將引發(fā)ADR，主要表現(xiàn)為嗜睡、呼吸抑制、縮瞳、血壓下降等［3－4］；硫酸嗎啡緩釋片藥品說明書中明確老年患者慎用。因此，臨床藥師認(rèn)為患者的年紀(jì)較大、腎功能下降是導(dǎo)致其嗎啡體內(nèi)蓄積中毒的主要原因。

藥物因素：老年人通常合并多種慢性疾病，聯(lián)合用藥數(shù)量增加，ADR發(fā)生率也升高。嗎啡口服給藥后，在肝臟中轉(zhuǎn)化成主要代謝物［5］。很多藥物在肝臟中代謝，易相互影響，尤其是苯二氮類藥物或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，與這類藥物合用可能導(dǎo)致深度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷和死亡，若聯(lián)用，建議將劑量和持續(xù)時(shí)間限制在最低限度，并嚴(yán)密觀察患者的呼吸等生命體征變化。本案例中，患者用藥中未發(fā)現(xiàn)與嗎啡存在明顯相互作用的藥物，但老年人群往往合并多種慢性病，治療過程中發(fā)生潛在不適當(dāng)用藥及ADR的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，臨床藥師建議根據(jù)《中國老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)（2017年版）》［6］和AGS Beers Criteria［7］精簡(jiǎn)高齡患者的處方，確保用藥安全。

3.2 阿片類藥物使用風(fēng)險(xiǎn)分析

部分阿片類藥物尤其是嗎啡、美沙酮和芬太尼均有免疫抑制、減少自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和破壞中性粒細(xì)胞的趨化作用。DUBLIN等［8］發(fā)現(xiàn)，與未使用阿片類藥物者相比，使用阿片類藥物者發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加了38%。WIESE等［9］發(fā)現(xiàn)，侵襲性肺炎球菌患者與使用阿片類藥物具有相關(guān)性，其中長效、強(qiáng)效阿片類藥物（如嗎啡、可待因、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼）高劑量使用與疾病相關(guān)性較明顯。WIESE等［10］比較了使用不同阿片類藥物嚴(yán)重感染的住院率，發(fā)現(xiàn)羥考酮使用者的感染率明顯低于嗎啡使用者。因此，臨床醫(yī)師可將增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)視作阿片類藥物的潛在ADR。

3.3 阿片類藥物中毒解救措施

阿片類藥物中毒會(huì)對(duì)多種組織器官造成致命威脅，要及時(shí)使用阿片受體拮抗劑和對(duì)癥支持治療?；颊叱霈F(xiàn)嗜睡、呼吸短促、血壓降低、針尖狀瞳孔等中毒癥狀時(shí)，給予納洛酮0.4 mg＋0.9%氯化鈉注射液10 mL，但癥狀緩解不佳，臨床藥師建議將納洛酮用量增至0.8 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，呼吸抑制癥狀逐漸緩解。阿片類藥物的半衰期通常比納洛酮長，且患者服用緩釋制劑，可采用納洛酮連續(xù)靜脈輸注。臨床藥師通過查閱文獻(xiàn)和藥品說明書發(fā)現(xiàn)，納洛酮常用劑量為0.4～2.0 mg＋0.9%氯化鈉注射液10 mL，靜脈注射。當(dāng)患者存在自發(fā)通氣時(shí)，納洛酮較合適的初始劑量為0.4 mg，且給藥劑量應(yīng)每隔幾分鐘上調(diào)1次，直到呼吸頻率達(dá)12次/分或以上；呼吸暫?；颊邞?yīng)接受較高初始劑量的納洛酮（0.2～1.0 mg）；心臟、呼吸驟?；颊邞?yīng)至少給予2 mg納洛酮。若患者給予5～10 mg后癥狀還未緩解，應(yīng)重新考慮診斷［11］。

3.4 老年腫瘤患者鎮(zhèn)痛藥物選擇

《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）》指出，應(yīng)首先遵循常規(guī)、量化、全面、動(dòng)態(tài)的原則評(píng)估患者的疼痛情況，根據(jù)疼痛情況按口服、階梯、個(gè)體化等原則選擇鎮(zhèn)痛藥物［12］。臨床藥師建議老年患者在使用阿片類藥物時(shí)，可根據(jù)給藥途徑、起效時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間、與其他藥物的相互作用、共存內(nèi)科疾病、對(duì)ADR的敏感性合理選擇藥物。吞咽困難的患者可選擇有液體劑型的藥物（如氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮）或透皮貼劑（如芬太尼、丁丙諾啡）；既往未使用過阿片類藥物的患者應(yīng)避免使用貼劑；認(rèn)知功能障礙、記憶衰退患者可使用長效藥物、口服控釋劑型（如嗎啡、羥考酮）或貼劑（如芬太尼、丁丙諾啡）；腎功能障礙患者應(yīng)減量使用經(jīng)腎臟清除的阿片類藥物（如氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮），或使用不經(jīng)腎臟清除的藥物（如丁丙諾啡、芬太尼）。推薦成人患者滴定初始給藥劑量，當(dāng)調(diào)整到安全、有效的劑量時(shí)，可換成等效劑量的長效阿片類鎮(zhèn)痛藥［13］。

3.5 小結(jié)

臨床藥師分析患者嗎啡中毒原因，調(diào)整解救方案，探討鎮(zhèn)痛藥物的合理使用，建議老年或肝、腎功能異常患者使用阿片類藥物時(shí)應(yīng)更加注意藥物的安全性，可采取個(gè)體化給藥方案，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征，確保用藥安全。臨床藥師結(jié)合藥學(xué)專業(yè)特點(diǎn)，開展用藥分析，優(yōu)化藥物治療方案，可確?；颊叩挠盟幇踩?、有效。