魏 華，張永俊，鄭詠池，藕順龍，顏曉燕，蔣 倩△

（1.四川省都江堰市人民醫(yī)院，四川 成都 611830；2.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500；3.四川省腫瘤醫(yī)院·電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，四川 成都 610041）

乳腺癌的發(fā)病率和死亡率居女性惡性腫瘤首位［1］，預(yù)計(jì)到2035年，我國乳腺癌的發(fā)病例數(shù)將超25萬例，較2012年增加34.4%［2－3］。20%～30%乳腺癌患者的人表皮生長因子受體2（HER2）呈過表達(dá)（簡稱HER2陽性乳腺癌），其侵襲性強(qiáng)，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，化學(xué)治療（簡稱化療）緩解期短，預(yù)后生存期差［4］。曲妥珠單抗為HER2陽性乳腺癌的一線治療藥物，含曲妥珠單抗的治療方案可顯著延緩疾病的進(jìn)展時(shí)間，延長無疾病生存時(shí)間及總生存時(shí)間［5－6］，但長期用藥可能會導(dǎo)致遠(yuǎn)期心臟毒性，以無癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低、心動過速、胸痛及充血性心力衰竭（CHF）等為主要臨床表現(xiàn)的心臟毒性事件在臨床常見［7］。目前，受納入研究的局限性和隨訪時(shí)間［5－6］、年齡的限制［8］，可能無法對曲妥珠單抗誘導(dǎo)心臟毒性事件的結(jié)果作全面、明確地判定，證據(jù)適用性不足。本研究中系統(tǒng)評價(jià)了曲妥珠單抗上市20年來的心臟毒性事件風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究、病例－對照研究；HER2陽性乳腺癌；年齡不限；干預(yù)措施為試驗(yàn)組患者予曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合其他常規(guī)治療，對照組患者除不采用曲妥珠單抗治療外，其他方案與試驗(yàn)組相同；結(jié)局指標(biāo)為心臟毒性事件的發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)，LVEF下降的發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)，心力衰竭（簡稱心衰）的發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：曲妥珠單抗使用療程不同；缺乏對照措施；不能提取相關(guān)心臟毒性事件的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；無法獲取全文；非中、英文文獻(xiàn)；如遇同一研究發(fā)布多次隨訪結(jié)果，保留最新隨訪結(jié)果。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library，Web of Science，CBM及臨床試驗(yàn)注冊平臺數(shù)據(jù)庫（clinicaltrials.gov）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，以及美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議摘要中相關(guān)的RCT和觀察性研究，檢索時(shí)間自建庫起至2020年2月，并于統(tǒng)計(jì)前再次補(bǔ)充檢索。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“曲妥珠單抗”“赫賽汀”（主題詞）及“乳腺癌”“乳腺腫瘤”（自 由 詞），英文檢索詞為“Breast Neoplasms”“Trastuzumab”（主題詞）及“Breast Cancer”“Breast Tumor”“Herceptin”“clinical trial”“random”“cohort studies”“case－control studies”（自由詞）。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如有分歧則通過討論或咨詢第三方協(xié)助解決。閱讀文題和摘要初篩文獻(xiàn)，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步下載并閱讀全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如文題、作者、雜志、國家等；②研究對象的基線特征，如樣本量、患者年齡、干預(yù)措施、研究設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間、基線LVEF、無癥狀LVEF下降的定義等；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素；④結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，如總心臟事件發(fā)生數(shù)量、LVEF下降的人數(shù)、心衰的發(fā)生人數(shù)等。

1.4 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具評價(jià)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用紐卡斯?fàn)枺滋A量表（NOS）評價(jià)納入觀察性研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用STATA 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。心臟毒性事件以相對危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，若研究結(jié)局事件為稀有數(shù)據(jù)，以比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各估計(jì)值以點(diǎn)估計(jì)和95%置信區(qū)間（CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床異質(zhì)性影響后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析，或只進(jìn)行描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分別對曲妥珠單抗聯(lián)合不同治療方案，每3周給藥1次和隨訪時(shí)間在5年及5年以上的患者進(jìn)行亞組分析。采用倒漏斗圖和Egger檢驗(yàn)判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初篩共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)33 898篇，最終納入文獻(xiàn)27篇，包括17項(xiàng)RCT，10項(xiàng)隊(duì)列研究，分別有19 137例和78 198例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究基本特征見表1。表1中。A為多柔比星，C為環(huán)磷酰胺，（non）－H為（非）曲妥珠單抗，D為多西他賽，T為紫杉醇，F(xiàn)為氟尿嘧啶，E為表阿霉素，C為環(huán)磷酰胺，E為鹽酸表柔比星，L為拉帕替尼，V為長春瑞濱，Neo CT為新輔助化療；4→2為負(fù)荷劑量4 mg/kg，以后每周2 mg/kg。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 The flow chart of literature screening

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果

納入RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見表2。

表2 納入RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果Tab.2 Bias risk assessment in the included RCTs

2.3 Meta分析結(jié)果

總心臟事件風(fēng)險(xiǎn)：納入17項(xiàng)RCT［9－25］，10項(xiàng)隊(duì)列研 究［26－35］。其 中，17項(xiàng)RCT［9－25］共19 137例 患 者 的Meta分析結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗治療患者總心臟事件的發(fā)生率為10.3%［95%CI（7.7%，12.9%）］，曲妥珠單抗組較對照組總心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［RR＝1.92，95%CI（1.40，2.64），P＜0.01］。10項(xiàng)隊(duì)列研究［26－35］共78 198例患者的Meta分析結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗治療患者總心臟事件的發(fā)生率為13.6%［95%CI（7.6%，19.6%）］，曲妥珠單抗組較對照組總心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［RR＝2.45，95%CI（1.81，3.32），P＜0.01］。詳見圖2。

圖2 曲妥珠單抗組與對照組總心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖Fig.2 Meta－analysis forest plot：Comparison of the overall risk of cardiac events between the trastuzumab group and the control group

LVEF下降風(fēng)險(xiǎn)：納入14項(xiàng)RCT［10－13，15－21，23－25］共17 171例患者。Meta分析結(jié)果顯示，10 958例接受曲妥珠單抗治療患者LVEF下降總發(fā)生率為8.4%［95%CI（5.9%，10.9%）］，曲妥珠單抗組較對照組LVEF下降發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［RR＝1.66，95%CI（1.24，2.24），P＜0.01］。詳見圖3。

圖3 曲妥珠單抗組與對照組LVEF下降發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖Fig.3 Meta－analysis forest plot：Comparison of the risk of LVEF reduction between the trastuzumab group and the control group

CHF風(fēng)險(xiǎn)：納入15項(xiàng)RCT［9－12，15－25］共18 972例患者。12 036例接受曲妥珠單抗治療患者CHF的總發(fā)生率為1.5%［95%CI（1.2%，1.8%）］，固定 效應(yīng)模型Peto法Meta分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組較對照組CHF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［OR＝2.05，95%CI（1.63，2.59），P＜0.01］。詳見圖4。

圖4 曲妥珠單抗組與對照組CHF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖Fig.4 Meta－analysis forest plot：Comparison of the risk of CHF between the trastuzumab group and the control group

Ⅲ級或Ⅳ級嚴(yán)重CHF風(fēng)險(xiǎn)：納入6項(xiàng)RCT［9，15，19，21，24－25］共11 769例患者。固定效應(yīng)模型Peto法Meta分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組較對照組Ⅲ級或Ⅳ級嚴(yán)重CHF發(fā) 生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［OR＝3.52，95%CI（2.35，5.26），P＜0.01］。詳見圖5。

圖5 曲妥珠單抗組與對照組Ⅲ級或Ⅳ級嚴(yán)重CHF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖Fig.5 Meta－analysis forest plot：Comparison of the risk of gradeⅢorⅣsevere CHF between the trastuzumab group and the control group

亞組分析：LVEF下降亞組分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組與對照組聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物化療、每周給藥1次及隨訪時(shí)間≥5年的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CHF亞組分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組與對照組聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物化療的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 曲妥珠單抗組與對照組聯(lián)合蒽環(huán)類藥物L(fēng)VEF下降和CHF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較的亞組分析Tab.3 Subgroup analysis：Comparison of the risk of LVEF reduction and CHF between the trastuzumab group and the control group combined with anthracycline

2.5 敏感性分析

采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果兩者的效應(yīng)量相差不大，提示本研究結(jié)果穩(wěn)健性良好。詳見表4。

表4 隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果比較Tab.4 Comparison of calculation results between the random－effects model and the fixed－effects model

2.6 發(fā)表偏倚

基于LVEF下降和CHF進(jìn)行的發(fā)表偏倚評價(jià)倒漏斗圖結(jié)果顯示，各研究在漏斗兩側(cè)分布基本對稱，Egger檢驗(yàn)結(jié)果提示，發(fā)表偏倚不存在顯著性（P＝0.999 5，0.104 0）。詳見圖6。

3 討論

1項(xiàng)接受曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療患者的回顧性分析中，癥狀性心衰的發(fā)生率約為9%［36］。BRIA等［37］的Meta分析結(jié)果表明，接受曲妥珠單抗治療1年的患者發(fā)生Ⅲ級或Ⅳ級CHF的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加，絕對差值（AD）為1.61%（P＜0.000 01）；無癥狀LVEF下降的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，AD為7.20%（P＜0.000 01）。但該研究可能受限于RCT的嚴(yán)格納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時(shí)間等，證據(jù)的適用性可能不足。隊(duì)列、病例對照等觀察性研究是更接近真實(shí)世界的臨床實(shí)踐，是不良反應(yīng)重要的證據(jù)來源。LEUNG等［8］的Meta分析結(jié)果表明，中位年齡67.5歲患者的CHF和CHF/心衰/心肌病的總發(fā)生率在2項(xiàng)RCT和5項(xiàng)隊(duì)列研究中分別為6.4%（4.1%，9.4%）和16.4%（16.19%，16.61%），同樣該研究受到年齡的限制，可能無法作全面評價(jià)。

本研究中分別納入17項(xiàng)RCT和10項(xiàng)隊(duì)列研究共97 335例早期和晚期乳腺癌患者，含曲妥珠單抗治療患者的總心臟事件發(fā)生率分別為10.3%和13.6%；LVEF下降和CHF的發(fā)生率分別為8.4%和1.5%。與對照組比較，曲妥珠單抗顯著增加了患者總心臟事件、LVEF下降、CHF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中納入了真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，量化了曲妥珠單抗用于早期新輔助和晚期患者的心臟風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果與之前報(bào)道的臨床試驗(yàn)基本一致，但與JOENSUU等［12］報(bào)道結(jié)果相反，而該研究納入患者數(shù)量有限。BUZDAR等［13］的隨機(jī)前瞻性研究報(bào)道了曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物在新輔助化療環(huán)境中的聯(lián)合使用情況，未報(bào)道CHF事件，LVFE無癥狀下降的發(fā)生率與未接受曲妥珠單抗治療的對應(yīng)者相當(dāng)。值得注意的是，該試驗(yàn)中曲妥珠單抗的暴露時(shí)間為24周。針對心臟毒性發(fā)生的中位時(shí)間仍無明確報(bào)道，本研究結(jié)果表明，CHF在治療后數(shù)年內(nèi)仍存在較高風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中存在的局限性：1）對于心臟毒性的判定標(biāo)準(zhǔn)不一，LVEF的基線及其下降水平的標(biāo)準(zhǔn)各異，如美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分類評估CHF為主觀判定，其結(jié)果可能存在潛在偏倚；2）總心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)合成結(jié)果異質(zhì)性較大，可能源于臨床異質(zhì)性；3）該Meta分析基于研究水平進(jìn)行，患者水平的危險(xiǎn)因素等混雜因素?zé)o法被評估；4）真實(shí)世界數(shù)據(jù)資料的LVEF下降和CHF報(bào)告有限，不足以評估長期心臟毒性，可能需長時(shí)間的隨訪及更多真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)來進(jìn)一步補(bǔ)充曲妥珠單抗的心臟毒性。

A.LVEF下降風(fēng)險(xiǎn) B.CHF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)圖6 發(fā)生偏倚評價(jià)倒漏斗圖A.Risk of LVEF reduction B.Risk of CHFFig.6 Inverted funnel plot of bias assessment

綜上所述，曲妥珠單抗可顯著增加HER2陽性乳腺癌患者LVEF下降和CHF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議患者特別是高危人群在使用曲妥珠單抗治療的數(shù)年內(nèi)定期監(jiān)測心臟病學(xué)相關(guān)指標(biāo)。