陳天然，潘珊珊

（上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海 200438）

中國(guó)心血管疾病的患病率及死亡率目前仍處于持續(xù)上升階段，據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》［1］報(bào)道，“中國(guó)心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段，推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.30億，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位”。目前，每5例死亡病例中有2例死于心血管疾病。心血管疾病不僅嚴(yán)重?fù)p害人類健康，同時(shí)也加劇了社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)，防治心血管疾病迫在眉睫。以往我國(guó)多采用手術(shù)和藥物對(duì)心血管疾病患者進(jìn)行治療，近年來(lái)隨著心臟康復(fù)的開展，越來(lái)越多的人開始關(guān)注運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管健康的促進(jìn)作用。

缺乏運(yùn)動(dòng)是心血管疾病發(fā)生與發(fā)展的重要因素，積極運(yùn)動(dòng)的生活方式會(huì)使心血管疾病的發(fā)生率降低［2］，為健康人群和亞臨床階段的人群提供一級(jí)預(yù)防；以運(yùn)動(dòng)為基礎(chǔ)的心臟康復(fù)可降低心血管疾病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［3］，為心血管疾病患者提供二級(jí)預(yù)防。運(yùn)動(dòng)可以減少心血管不良事件的發(fā)生，目前已有許多研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管健康有益，其中，以預(yù)適應(yīng)為代表的心臟康復(fù)預(yù)防與治療策略日益得到關(guān)注。反復(fù)短暫的心肌缺血可提高機(jī)體耐受缺血/再灌注（Ischemic/Reperfusion，I/R）損傷的能力，使機(jī)體在后續(xù)持續(xù)性缺血事件中得到保護(hù)，這種現(xiàn)象稱為缺血預(yù)適應(yīng)（Ischemic Preconditioning，IP）。運(yùn)動(dòng)預(yù) 適應(yīng)（Exercise Preconditioning，EP）的心血管保護(hù)效應(yīng)與IP類似。Liu等［4］研究發(fā)現(xiàn)，1次EP可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)效應(yīng)，減輕大鼠因力竭運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心肌缺血缺氧損傷。12周高強(qiáng)度有氧間歇訓(xùn)練（High-Intensity Interval Training，HIIT）可以提高心血管疾病患者的心肺健康水平［5］；中等強(qiáng)度持續(xù)訓(xùn)練（Moderate-Intensity Continuous Training，MICT）可以降低亞臨床階段人群的靜息血壓，從而降低冠心病的發(fā)生率［6］。綜上所述，筆者認(rèn)為，凡是通過(guò)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)效應(yīng)的方式均可定義為EP，其中1次HIIT誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)的過(guò)程與IP類似，可以定義為經(jīng)典的EP。

Thijssen等［7］研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的保護(hù)效應(yīng)隨著時(shí)間的推移逐漸產(chǎn)生并增強(qiáng)，包括EP、功能性適應(yīng)、結(jié)構(gòu)性適應(yīng)以及心血管危險(xiǎn)因素等的改善（圖1）。在該研究中：1次運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，EP的保護(hù)效應(yīng)即刻產(chǎn)生，表現(xiàn)為減輕機(jī)體缺血損傷，而此時(shí)功能性適應(yīng)、結(jié)構(gòu)性適應(yīng)以及心血管危險(xiǎn)因素的改善還未產(chǎn)生；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練1周后，EP的保護(hù)效應(yīng)增強(qiáng)，機(jī)體產(chǎn)生功能性適應(yīng)，包括改善冠狀動(dòng)脈血管功能和交感神經(jīng)系統(tǒng)功能，而此時(shí)結(jié)構(gòu)性適應(yīng)與心血管危險(xiǎn)因素的改善還未產(chǎn)生；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練1個(gè)月后，EP與功能性適應(yīng)的保護(hù)效應(yīng)增強(qiáng)，機(jī)體產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性適應(yīng)，包括冠狀動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)的改變、側(cè)支化和心臟重塑，此時(shí)機(jī)體可能會(huì)產(chǎn)生心血管危險(xiǎn)因素的改善；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練1 a后，EP、功能性適應(yīng)以及結(jié)構(gòu)性適應(yīng)的保護(hù)效應(yīng)增強(qiáng)，心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的改善逐漸產(chǎn)生并增強(qiáng)，包括降低血壓、膽固醇、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、體脂百分比、胰島素抵抗和同型半胱氨酸水平等，提示長(zhǎng)期保持運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的習(xí)慣可以給機(jī)體帶來(lái)強(qiáng)大的心血管保護(hù)效應(yīng)。

圖1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的益處［7］Figure 1 Benefits of exercise training

本文采用文獻(xiàn)綜述法探討預(yù)適應(yīng)與心血管保護(hù)效應(yīng)的關(guān)系、EP的心肌保護(hù)效應(yīng)特征以及EP與心臟康復(fù)的關(guān)系，旨在為EP作為一種心臟康復(fù)預(yù)防與治療的新策略提供循證依據(jù)。

1 預(yù)適應(yīng)與心血管保護(hù)效應(yīng)

1.1 缺血預(yù)適應(yīng)

多次短暫的心肌I/R可為心肌在隨后的持續(xù)性缺血中提供保護(hù)，并使缺血心肌發(fā)生致死性細(xì)胞損傷的時(shí)間延遲。Murry等［8］曾以狗為研究對(duì)象，完成了2個(gè)既相互獨(dú)立又相互關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)。第1個(gè)實(shí)驗(yàn)：預(yù)適應(yīng)組采用4次短暫的冠狀動(dòng)脈左旋支I/R（5 min閉塞，5 min再灌注）的預(yù)適應(yīng)方案，隨后進(jìn)行40 min持續(xù)性缺血；對(duì)照組僅接受40 min持續(xù)性缺血。2組均在40 min持續(xù)性缺血后進(jìn)行4 d再灌注。結(jié)果顯示，預(yù)適應(yīng)組的心肌梗死面積下降到對(duì)照組的25%，且側(cè)支血流量無(wú)顯著差異。預(yù)適應(yīng)保護(hù)效應(yīng)的產(chǎn)生可能是由于在40 min持續(xù)性缺血期間，腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine Triphosphate，ATP）的消耗和/或代謝產(chǎn)物的積累減少。第2個(gè)實(shí)驗(yàn)：預(yù)適應(yīng)組采用上述相同的預(yù)適應(yīng)方案，隨后進(jìn)行3 h持續(xù)性缺血；對(duì)照組僅接受3 h持續(xù)性缺血。2組均在3 h持續(xù)性缺血后進(jìn)行4 d再灌注。結(jié)果顯示，2組的心肌梗死面積和側(cè)支血流量均無(wú)顯著差異。盡管預(yù)適應(yīng)對(duì)40 min持續(xù)性缺血有保護(hù)效應(yīng)，但對(duì)3 h持續(xù)性缺血無(wú)保護(hù)效應(yīng)，提示預(yù)適應(yīng)保護(hù)效應(yīng)與心肌持續(xù)性缺血的時(shí)間相關(guān)，預(yù)適應(yīng)僅會(huì)使缺血心肌發(fā)生致死性細(xì)胞損傷的時(shí)間延遲。人類心肌梗死前的多次心絞痛發(fā)作可能會(huì)延緩冠狀動(dòng)脈梗死后的細(xì)胞死亡，因此，可以通過(guò)再灌注治療使心肌得到更大程度的保護(hù)。Murry等［8］描述的心血管保護(hù)效應(yīng)已被稱為經(jīng)典的IP，IP實(shí)驗(yàn)隨后在大鼠、小鼠、兔的心臟中進(jìn)行［9］，這一研究成果的可重復(fù)性為IP的心血管保護(hù)效應(yīng)及機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

IP的心血管保護(hù)效應(yīng)包括：①減少I/R損傷后心肌梗死的面積；②減少心肌細(xì)胞凋亡；③抵抗心肌頓抑的發(fā)作；④增強(qiáng)心室收縮功能儲(chǔ)備；⑤增加血管生成，預(yù)防心肌梗死擴(kuò)張和重塑等［10］。IP包括2個(gè)保護(hù)時(shí)相，即早期保護(hù)期和晚期保護(hù)期［11］。早期保護(hù)期在刺激結(jié)束后即刻出現(xiàn)，持續(xù)1~2 h，提供較強(qiáng)的保護(hù)［12］；晚期保護(hù)期在初次刺激后的24 h出現(xiàn)，持續(xù)72 h［13］，其保護(hù)效應(yīng)較早期更為穩(wěn)定，保護(hù)時(shí)長(zhǎng)更為持久。根據(jù)IP保護(hù)效應(yīng)的雙時(shí)相特點(diǎn)，研究IP的早期保護(hù)效應(yīng)對(duì)于即刻心肌保護(hù)更為合適，而研究IP的晚期保護(hù)效應(yīng)對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間的心肌保護(hù)更有意義。通過(guò)預(yù)適應(yīng)的方式產(chǎn)生心血管保護(hù)效應(yīng)的并非僅有IP，超速起搏預(yù)適應(yīng)、熱處理預(yù)適應(yīng)、急性容量負(fù)荷預(yù)適應(yīng)、低氧預(yù)適應(yīng)和EP等方式都能產(chǎn)生與IP類似的心血管保護(hù)效應(yīng)［14］。

1.2 經(jīng)典的EP

運(yùn)動(dòng)作為一種強(qiáng)烈的刺激因素，極大地提高了心肌耗氧量，造成心肌相對(duì)或絕對(duì)缺血。1次高強(qiáng)度、反復(fù)短暫的間歇性有氧運(yùn)動(dòng)造成心肌反復(fù)短暫的相對(duì)或絕對(duì)缺血，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性心肌保護(hù)效應(yīng)，提高心肌耐受缺血缺氧的能力，使心肌在后續(xù)的持續(xù)性缺血損傷中得到保護(hù)。這種通過(guò)1次HIIT誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性心肌保護(hù)效應(yīng)的方式為經(jīng)典的EP，其不但與IP的誘導(dǎo)過(guò)程類似，而且能產(chǎn)生與IP類似的心肌保護(hù)效應(yīng)。

基于經(jīng)典的EP源于IP的研究模式，以往僅將經(jīng)典的EP定義為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)和保護(hù)的全過(guò)程。筆者研究團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)十余年的研究積累，認(rèn)為經(jīng)典的EP可進(jìn)一步劃分為EP誘導(dǎo)期（Induction of Exercise Preconditioning，IEP）和EP保 護(hù) 期（Protection of Exercise Preconditioning，PEP）［4，14-18］（圖2）。IEP是指通過(guò)1次HIIT誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)的過(guò)程，其特點(diǎn)主要體現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)方式上，強(qiáng)調(diào)高強(qiáng)度、反復(fù)短暫的間歇性有氧運(yùn)動(dòng)，且要保證一定的持續(xù)時(shí)間。PEP是指經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)期以后機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)的過(guò)程，在時(shí)間上呈現(xiàn)出雙相保護(hù)的特點(diǎn)，PEP又可分為早期EP（Early Exercise Preconditioning，EEP）保護(hù)期和晚期EP（Late Exercise Preconditioning，LEP）保護(hù)期。EEP保護(hù)期在運(yùn)動(dòng)結(jié)束后即刻出現(xiàn)，持續(xù)1~3 h；LEP保護(hù)期在運(yùn)動(dòng)結(jié)束后24 h出現(xiàn)，持續(xù)24~72 h［7，15，19］。經(jīng)典的EP誘導(dǎo)期和保護(hù)期的劃分是對(duì)EP理論的完善和更新，這一理論創(chuàng)新將為EP心血管保護(hù)機(jī)制的研究開啟一個(gè)新篇章，有望為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性心臟保護(hù)效應(yīng)的臨床應(yīng)用提供新策略。EP的時(shí)期劃分對(duì)于人類的心臟康復(fù)具有一定的指導(dǎo)意義，在運(yùn)動(dòng)形式上明確了HIIT是一種有效的誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)的方式。在誘導(dǎo)期，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)，在心臟康復(fù)訓(xùn)練前進(jìn)行1次EP，可以降低后續(xù)心臟康復(fù)方案的運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。EP的時(shí)期劃分還有利于在臨床上選擇合適的時(shí)間段進(jìn)行心臟康復(fù)訓(xùn)練，經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)后，若要進(jìn)行心臟康復(fù)訓(xùn)練，可以選擇在2個(gè)保護(hù)期內(nèi)進(jìn)行。

圖2 經(jīng)典的EP誘導(dǎo)期和保護(hù)期的劃分Figure 2 Division of induction and protection of classic Exercise Preconditioning

EP與IP聯(lián)系緊密，其中有共性也有個(gè)性。在誘導(dǎo)過(guò)程中，EP與IP都是通過(guò)反復(fù)短暫的心肌缺血缺氧誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)，但在誘導(dǎo)方式上有所不同，IP主要采用間歇結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的方式，EP主要采用HIIT的方式。在保護(hù)效應(yīng)上，EP與IP都可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)效應(yīng)，且EP誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的內(nèi)源性保護(hù)效應(yīng)與IP相似，二者均可減少I/R后的心肌梗死面積，抵抗心肌頓抑。EP誘導(dǎo)的內(nèi)源性保護(hù)效應(yīng)還可減輕異丙腎上腺素（Isoproterenol，ISO）或力竭運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心肌缺血缺氧損傷。Parra等［20］對(duì)81只狗進(jìn)行速度為6 km/h的5次有氧間歇跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，每次運(yùn)動(dòng)5 min，休息5 min，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后進(jìn)行60 min的冠狀動(dòng)脈前室間支結(jié)扎，再灌注270 min后取材，結(jié)果顯示，在EEP保護(hù)期和LEP保護(hù)期中，EP組動(dòng)物心肌梗死面積較對(duì)照組分別減少了76%和52%。考慮到結(jié)扎手術(shù)的創(chuàng)傷性應(yīng)激反應(yīng)，鐘旭等［17］在腹腔注射大劑量ISO致大鼠急性心肌缺血之前先進(jìn)行EP，發(fā)現(xiàn)EP能明顯減輕ISO導(dǎo)致的急性心肌缺血損傷，提示EP對(duì)大鼠急性心肌缺血損傷具有一定的保護(hù)作用。為了探討EP能否減輕力竭運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心肌缺血缺氧損傷，Li等［16］對(duì)大鼠進(jìn)行30 m·min-1的4次HIIT，每次運(yùn)動(dòng)10 min，休息10 min，EP誘導(dǎo)結(jié)束后再進(jìn)行1次高強(qiáng)度力竭運(yùn)動(dòng)致心肌缺血缺氧損傷，發(fā)現(xiàn)EP可以減輕大鼠1次力竭運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心肌缺血缺氧損傷。除此之外，EP的保護(hù)效應(yīng)并不局限于心臟，有研究［21-22］發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的內(nèi)源性保護(hù)對(duì)缺血引起的大鼠腦損傷與小鼠腎臟損傷同樣具有保護(hù)效應(yīng)。

2 EP的心肌保護(hù)效應(yīng)特征

2.1 EP的疊加效應(yīng)

EP的心肌保護(hù)效應(yīng)是1次運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的還是通過(guò)多次EP的疊加效應(yīng)產(chǎn)生的？已知HIIT誘導(dǎo)的心臟保護(hù)與細(xì)胞保護(hù)蛋白的增加有關(guān)，包括熱休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）72和抗氧化酶活性的提高［23］。根據(jù)心臟保護(hù)蛋白的半衰期可以推測(cè)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心臟對(duì)I/R損傷的保護(hù)作用會(huì)在運(yùn)動(dòng)停止后幾天內(nèi)消失。研究者［23］發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠進(jìn)行連續(xù)3 d HIIT后的第1天和第3天，大鼠心肌左心室中抗氧化酶活性和HSP 72活性明顯升高，在運(yùn)動(dòng)后第9天下降到與對(duì)照組相同，運(yùn)動(dòng)后抵抗I/R損傷的效應(yīng)可以持續(xù)9 d，在第18天時(shí)保護(hù)效應(yīng)才完全消失。這也提示除了HSP72和抗氧化酶之外，還有其他蛋白分子參與了EP誘導(dǎo)的心肌保護(hù)效應(yīng)。

除HIIT之外，采用其他形式的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也有類似的效果。Calvert等［24］對(duì)小鼠進(jìn)行4周自主轉(zhuǎn)輪跑步訓(xùn)練后誘導(dǎo)機(jī)體所產(chǎn)生的心肌保護(hù)效應(yīng)可持續(xù)1周以上。Yamashita等［25］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠進(jìn)行1次持續(xù)30 min的持續(xù)高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)機(jī)體所產(chǎn)生的心肌保護(hù)效應(yīng)表現(xiàn)出雙相保護(hù)的特點(diǎn)，早期保護(hù)期從0.5 h出現(xiàn)，在3 h左右丟失，而晚期保護(hù)期在48 h前出現(xiàn)，可以持續(xù)到第60 h，在72 h左右消失。在此基礎(chǔ)上，Hoshida等［26］在大鼠1次運(yùn)動(dòng)后48 h再進(jìn)行1次同樣的運(yùn)動(dòng)，2次運(yùn)動(dòng)共同誘導(dǎo)機(jī)體所產(chǎn)生的心肌保護(hù)效應(yīng)在0.5 h出現(xiàn)，一直持續(xù)到第60 h后才消失，其間未出現(xiàn)雙相保護(hù)的特點(diǎn)，并且心肌梗死面積進(jìn)一步減少，說(shuō)明2次運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的保護(hù)效應(yīng)進(jìn)行了疊加，且這種疊加效應(yīng)可能與LEP保護(hù)期的持續(xù)激活有關(guān)。

2.2 EP的運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間

EP模型有長(zhǎng)期EP、短期EP和1次EP，目前在運(yùn)動(dòng)形式上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多采用跑臺(tái)、游泳或自主轉(zhuǎn)輪等方式進(jìn)行。長(zhǎng)期EP和短期EP分別對(duì)動(dòng)物進(jìn)行數(shù)周（3~10周）和數(shù)天（3~5 d）的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，1次EP對(duì)動(dòng)物進(jìn)行1次運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。孟丹等［27］對(duì)大鼠分別進(jìn)行為期3周和3 d的有氧間歇訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是長(zhǎng)期還是短期有氧間歇訓(xùn)練對(duì)于力竭大鼠心肌損傷都具有一定的保護(hù)作用，但長(zhǎng)期有氧間歇訓(xùn)練在抑制心肌細(xì)胞凋亡方面較短期作用更強(qiáng)。Yuan等［18］對(duì)大鼠進(jìn)行1次總時(shí)間為80 min的HIIT，結(jié)果顯示，即使是1次EP也可以誘導(dǎo)力竭大鼠產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)。

因?yàn)镋P的運(yùn)動(dòng)形式并不局限，有研究者采用了長(zhǎng)期、短期和1次有氧耐力訓(xùn)練來(lái)探討EP的保護(hù)效應(yīng)。Mcelroy等［28］首次發(fā)現(xiàn)有氧耐力訓(xùn)練可以減少大鼠心肌梗死面積，這項(xiàng)研究第1次對(duì)長(zhǎng)期有氧耐力訓(xùn)練后心肌梗死的面積進(jìn)行測(cè)量，比IP的發(fā)現(xiàn)早了8 a，研究者對(duì)大鼠進(jìn)行5周、每周5 d、每天1 h的游泳訓(xùn)練后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈閉塞，發(fā)現(xiàn)心肌梗死面積相比對(duì)照組減少了30%。Powers等［29］對(duì)大鼠進(jìn)行每周4 d、持續(xù)10周的有氧耐力訓(xùn)練，然后對(duì)大鼠進(jìn)行活體I/R，結(jié)果顯示，長(zhǎng)期有氧耐力訓(xùn)練可以減輕心肌I/R損傷。研究［30］表明，小鼠每周鍛煉3 d，每次60 min，足以產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)，其表現(xiàn)為心肌梗死面積減少。Yamashita等［25］發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠進(jìn)行1次持續(xù)時(shí)間為25~30 min的有氧耐力訓(xùn)練也足以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)。

2.3 EP的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度

中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在減少人類和其他動(dòng)物心血管疾病危險(xiǎn)因素方面是有效的［11］，然而并不清楚中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)方案是否足以改善心肌I/R損傷的內(nèi)源耐受性。

為探索這個(gè)問(wèn)題，Lennon等［31］讓大鼠在跑步機(jī)上以中等強(qiáng)度（60 min，55%VO2max）或高強(qiáng)度（60 min，75%VO2max）進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，中間進(jìn)行3次2~3 min的短暫間歇，然后對(duì)久坐對(duì)照組、中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組的大鼠心臟進(jìn)行體外I/R。結(jié)果表明，中、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組在再灌注過(guò)程中，缺血前心輸出量和心功能（心輸出量×收縮壓）均顯著高于久坐對(duì)照組，3組的心排血量恢復(fù)率和心功能恢復(fù)率無(wú)明顯差異，說(shuō)明中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度有氧間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)I/R損傷具有同等保護(hù)作用。Starnes等［32］采用長(zhǎng)期MICT讓大鼠在跑步機(jī)上以55%~60%VO2max的強(qiáng)度進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，每天40 min，每周5 d，持續(xù)16周，然后分離出運(yùn)動(dòng)組和對(duì)照組大鼠的心臟，使其局部缺血后再灌注，結(jié)果表明，55%~60%VO2max的中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度低于I/R損傷誘導(dǎo)內(nèi)源性心血管保護(hù)所需的閾值強(qiáng)度。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與方式是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)的重要因素，長(zhǎng)期MICT并未誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性心肌保護(hù)效應(yīng)，而在有氧間歇運(yùn)動(dòng)中，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)都可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)。在臨床上可根據(jù)患者實(shí)際運(yùn)動(dòng)能力調(diào)整運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和方式，這些研究為心血管疾病患者運(yùn)動(dòng)處方的選擇提供了參考依據(jù)。

3 EP與心臟康復(fù)

3.1 冠心病的warm-up現(xiàn)象

warm-up意為熱身，一般指體育鍛煉中的熱身活動(dòng)。在進(jìn)行主要身體活動(dòng)之前，以較輕的活動(dòng)量先行活動(dòng)肢體，為隨后更強(qiáng)烈的身體活動(dòng)做準(zhǔn)備，目的在于提高激烈運(yùn)動(dòng)的效率與安全性，同時(shí)為正式運(yùn)動(dòng)做好生理和心理準(zhǔn)備，預(yù)防運(yùn)動(dòng)損傷，對(duì)身體器官具有一定的保護(hù)作用。冠心病的warm-up現(xiàn)象與這種熱身活動(dòng)有所不同，這種現(xiàn)象最早可追溯到200 a前，研究者［33］發(fā)現(xiàn)在心絞痛患者中，一段時(shí)間的運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致胸痛，而之后的運(yùn)動(dòng)會(huì)變得輕松且胸痛減輕，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌缺血在第2次運(yùn)動(dòng)時(shí)會(huì)明顯減少甚至消失。英國(guó)醫(yī)生William Heberden第1個(gè)將此現(xiàn)象命名為“Heberden node”，現(xiàn)被稱為“冠心病的warm-up現(xiàn)象”［34］。

出現(xiàn)冠心病的warm-up現(xiàn)象的主要人群是運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生心絞痛癥狀的冠心病患者，其有3種可能的機(jī)制［33］：①在首次運(yùn)動(dòng)后進(jìn)行第2次運(yùn)動(dòng)可以增加心肌灌注水平；②類似于IP，運(yùn)動(dòng)增加了心肌耐受缺血事件的抵抗力；③冠心病的warm-up現(xiàn)象通過(guò)更好的心室‐血管耦合減少對(duì)心臟的負(fù)荷。在冠狀動(dòng)脈疾病患者中，冠心病的warm-up現(xiàn)象在全身和冠狀動(dòng)脈循環(huán)中引起血管舒張的變化，從而降低中心動(dòng)脈壓力和心肌微血管阻力。這些機(jī)制組合改善了心室‐血管耦合并增強(qiáng)心肌灌注，從而有助于在重復(fù)鍛煉中觀察到冠心病的warm-up現(xiàn)象［35］。Edwards等［36］發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者中，出現(xiàn)室性心律失常、心電圖ST段壓低和心絞痛的患者在第2次運(yùn)動(dòng)或第2次冠狀動(dòng)脈閉塞期間癥狀減輕，且這種保護(hù)作用與外周冠狀動(dòng)脈血管的募集無(wú)關(guān)，這些證據(jù)都表明運(yùn)動(dòng)可以在第2階段減少心肌缺血，降低后續(xù)心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 心臟康復(fù)/預(yù)防概述

心臟康復(fù)是涵蓋醫(yī)療評(píng)估、運(yùn)動(dòng)處方、心臟風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)防、健康教育與咨詢的綜合性長(zhǎng)期康復(fù)計(jì)劃，旨在減少心臟疾病對(duì)人體生理和心理的影響，降低猝死或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，控制心臟疾病的癥狀，穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，并改善患者的心理健康狀況，增強(qiáng)患者的社會(huì)適應(yīng)能力［37］。心臟康復(fù)措施的落實(shí)離不開對(duì)疾病的預(yù)防，現(xiàn)代心臟康復(fù)具有康復(fù)（恢復(fù)和提高患者的功能能力）和預(yù)防（預(yù)防疾病再發(fā)和死亡）的雙重含義［38］。

3.2.1 EP與心臟康復(fù)/一級(jí)預(yù)防

心臟康復(fù)/一級(jí)預(yù)防指在心血管疾病尚未發(fā)生或處于亞臨床階段時(shí)采取預(yù)防措施，通過(guò)控制或減少心血管疾病的危險(xiǎn)因素，預(yù)防心血管事件，降低群體發(fā)病率。一級(jí)預(yù)防主要針對(duì)健康人群以及心血管疾病亞臨床階段的人群。

習(xí)慣性的體育活動(dòng)和定期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善心血管健康、延長(zhǎng)壽命，因此，規(guī)律運(yùn)動(dòng)的生活方式是一級(jí)預(yù)防策略的關(guān)鍵。有研究［39］表明，即使是少量的體育活動(dòng)（包括站立活動(dòng)）也會(huì)降低人類患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能會(huì)產(chǎn)生有害的心臟效應(yīng)，包括心肌纖維化、冠狀動(dòng)脈鈣化和心房顫動(dòng)等，而適度的運(yùn)動(dòng)并不會(huì)對(duì)人類心臟產(chǎn)生有害的影響。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)15 a的調(diào)查中，共有55 137位受試者參與，年齡為18~100歲，參與跑步的受試者心血管疾病的死亡率相比久坐人群下降45%，平均壽命延長(zhǎng)3 a，而其中受益最大的是長(zhǎng)期堅(jiān)持跑步的受試者，其心血管疾病的死亡率下降了50%［40］。

為獲得最大限度的心血管保護(hù)，適當(dāng)負(fù)荷和強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)干預(yù)是必不可少的。有研究［41］發(fā)現(xiàn)，肥胖青少年進(jìn)行為期3個(gè)月的HIIT后，其肥胖程度顯著改善，VO2max、靜息心率和血壓趨向有益改變，HIIT有效降低了肥胖青少年患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的收益并不是偶然的，一項(xiàng)包括661 137名美國(guó)和歐洲男女受試者在內(nèi)的meta分析［42］結(jié)果表明，在休閑時(shí)間進(jìn)行高強(qiáng)度體育運(yùn)動(dòng)的人與對(duì)照組相比，心血管疾病死亡率和全因死亡率顯著降低。采用較高強(qiáng)度和負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)可在較短的時(shí)間內(nèi)提升心血管健康水平，這極大地鼓舞了人們開始接受EP這種新理念，并且提高了人們對(duì)于運(yùn)動(dòng)鍛煉的興趣與信心。

3.2.2 EP與心臟康復(fù)/二級(jí)預(yù)防

心臟康復(fù)/二級(jí)預(yù)防是對(duì)于已患有心血管疾病者，嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素，防止心血管事件復(fù)發(fā)和心力衰竭。心臟康復(fù)與二級(jí)預(yù)防密切相關(guān)，二者有共同的目的，旨在治療心血管疾病，幫助患者早日康復(fù)，降低心血管疾病的死亡率。

以運(yùn)動(dòng)為基礎(chǔ)的心臟康復(fù)在二級(jí)預(yù)防中的作用不可或缺，其可以有效降低心血管疾病的復(fù)發(fā)率，控制疾病的進(jìn)一步發(fā)展。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述［43］納入10 794名冠心病患者，在進(jìn)行為期1 a左右的以運(yùn)動(dòng)為基礎(chǔ)的心臟康復(fù)治療后，冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。EP在科學(xué)、有效的監(jiān)督下也可以在家庭與社區(qū)中開展。有研究［5］發(fā)現(xiàn)，在生理學(xué)專家的監(jiān)督下對(duì)術(shù)后心血管疾病患者在室內(nèi)進(jìn)行每周2次的HIIT訓(xùn)練，整個(gè)過(guò)程持續(xù)12周，患者VO2max和心肺健康水平顯著提升，并且沒(méi)有與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的心血管事件發(fā)生。除了VO2max的改變外，12周的HIIT訓(xùn)練在改善外周內(nèi)皮功能、降低心血管危險(xiǎn)因素、提高生活質(zhì)量等方面都發(fā)揮著重要作用［44］。與一級(jí)預(yù)防不同的是，二級(jí)預(yù)防的患者要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的選擇，不是所有冠心病患者都可以進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，缺血性心衰、穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈術(shù)后等冠心病患者可以參與心臟運(yùn)動(dòng)康復(fù)，而對(duì)于不穩(wěn)定心肌梗死或病情急劇惡化的心衰患者，應(yīng)明確禁止高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，降低病情進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 心臟康復(fù)的有氧運(yùn)動(dòng)處方

有氧運(yùn)動(dòng)在心臟康復(fù)中的益處已經(jīng)得到公認(rèn)，一個(gè)合格的有氧運(yùn)動(dòng)處方包括運(yùn)動(dòng)的類型、時(shí)間、頻率和強(qiáng)度這4個(gè)基本要素。2008年美國(guó)體育活動(dòng)指南委員會(huì)報(bào)告建議，正常成年人每周運(yùn)動(dòng)量為150 min的中等強(qiáng)度或75 min的高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，可以進(jìn)一步降低心血管疾病死亡率［45］。對(duì)于可以參與心臟康復(fù)的心血管疾病患者而言，常用的有氧運(yùn)動(dòng)方式包括行走、慢跑、游泳等，以及需要借助器械完成的腳踏車與劃船等，每次運(yùn)動(dòng)20~40 min，建議初始從20 min開始，可根據(jù)患者運(yùn)動(dòng)能力逐步增加運(yùn)動(dòng)時(shí)間，運(yùn)動(dòng)頻率一般選擇3~7次/周。臨床上運(yùn)用最廣泛的確定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的方法是心率儲(chǔ)備法，即目標(biāo)心率=（最大心率-靜息心率）×運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度+靜息心率。有氧運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度根據(jù)患者危險(xiǎn)分層可設(shè)定為最大運(yùn)動(dòng)能力的40%~80%，低?；颊叱跏紡?qiáng)度可選擇最大運(yùn)動(dòng)能力的60%，中、高危患者初始強(qiáng)度可選擇最大運(yùn)動(dòng)能力的40%~50%，隨著病情的改善可逐步增加運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度［46］。

MICT一直以來(lái)都是心臟康復(fù)中的首選運(yùn)動(dòng)方案，與HIIT相比，MICT具有更好的患者依從性。雖然在門診康復(fù)期間，HIIT的患者依從性似乎與MICT相當(dāng)，但在無(wú)監(jiān)督的鍛煉中，采用HIIT的患者依從性明顯下降。MICT的長(zhǎng)期效益已被證實(shí)，而大多數(shù)采用HIIT的心臟康復(fù)研究?jī)H進(jìn)行了12周的干預(yù)，長(zhǎng)期結(jié)果目前尚不確定，在改善心血管疾病的危險(xiǎn)因素方面，當(dāng)前證據(jù)表明HIIT并不優(yōu)于MICT［47］。然而，近期有研究證據(jù)［48］表明，在健康人群和慢性病人群中，HIIT在一系列心血管和代謝疾病中顯示出相似或更明顯的效果。對(duì)于冠心病和心衰的患者，HIIT可以提高其心肺功能，在改善VO2峰值、心肺順應(yīng)性以及心臟結(jié)構(gòu)和功能（包括血流動(dòng)力學(xué)、心臟生物標(biāo)志物和各種超聲心動(dòng)圖參數(shù)）方面優(yōu)于MICT［49-50］。

對(duì)于健康的人而言，運(yùn)動(dòng)處方的合理性可以影響鍛煉效果，而對(duì)于心血管疾病患者而言，不合理的運(yùn)動(dòng)處方可能會(huì)危及患者的生命安全［51］，盲目提高運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可能會(huì)導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。對(duì)于臨床的心臟康復(fù)醫(yī)生而言，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待HIIT的運(yùn)用，無(wú)論是采用MICT還是HIIT的心臟康復(fù)，都要以患者的安全為首要考慮因素，在科學(xué)評(píng)估與醫(yī)療監(jiān)督下進(jìn)行。

4 總結(jié)與展望

EP可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性心血管保護(hù)效應(yīng)，長(zhǎng)期堅(jiān)持EP具有改善心血管危險(xiǎn)因素的作用。EP的心肌保護(hù)效應(yīng)在疊加效應(yīng)、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度方面的特征為：①在LEP保護(hù)期中再進(jìn)行1次EP誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的心肌保護(hù)效應(yīng)可以疊加；②無(wú)論是長(zhǎng)期、短期還是1次EP都可以減輕心肌缺血缺氧損傷；③運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)的重要因素，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的有氧間歇運(yùn)動(dòng)都可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)。經(jīng)典的EP可進(jìn)一步劃分為EP誘導(dǎo)期和EP保護(hù)期，這一劃分是對(duì)EP理論的完善和更新，這一理論創(chuàng)新將為EP心血管保護(hù)機(jī)制的研究開啟一個(gè)新篇章，有望為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)內(nèi)源性心臟保護(hù)效應(yīng)的臨床應(yīng)用提供新策略。

EP與冠心病的warm-up現(xiàn)象有異曲同工之妙，冠心病的warm-up現(xiàn)象表明運(yùn)動(dòng)可降低后續(xù)心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這為EP運(yùn)用于心臟康復(fù)的預(yù)防與治療提供了強(qiáng)有力的支撐。EP可提升正常人群的心血管健康水平，有效降低患者心血管疾病復(fù)發(fā)率，在心臟康復(fù)的預(yù)防與治療中效果顯著。MICT是心臟康復(fù)中的首選運(yùn)動(dòng)方案，具有更好的患者依從性與安全性，而HIIT在改善VO2峰值、心肺順應(yīng)性以及心臟結(jié)構(gòu)和功能方面優(yōu)于MICT。

目前，我國(guó)心血管疾病患病人數(shù)逐年增多，亞臨床階段人群如何在不服藥的情況下進(jìn)行心臟康復(fù)的預(yù)防與治療？EP是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。今后，可對(duì)不同形式與強(qiáng)度的EP進(jìn)行臨床依從性與安全性等方面的深入研究與探討，為EP作為一種安全有效的預(yù)防與治療的新策略提供更多實(shí)踐依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)聲明：

陳天然：調(diào)研文獻(xiàn)，撰寫、修改論文；

潘珊珊：提出論文選題，設(shè)計(jì)論文框架，指導(dǎo)修改論文。