吳惠忠 周芳靜 廖慶華 陳亮 賴曉宇 余美玲 溫文沛 周琳

目前，我國(guó)位居全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家第三位[1]，終結(jié)結(jié)核病目標(biāo)任重道遠(yuǎn)。2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，結(jié)核病疫情雖有所下降，但有癥狀而未就診的活動(dòng)性肺結(jié)核患者較2000年增加了約10%，達(dá)53.2%[2]，且無(wú)癥狀肺結(jié)核患者的比例也明顯增加。這提示僅靠因癥就診的結(jié)核病被動(dòng)發(fā)現(xiàn)策略已難以適應(yīng)當(dāng)前的結(jié)核病防控要求。2019年底，廣東省借鑒我國(guó)1979年以來(lái)歷次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查的經(jīng)驗(yàn)，在國(guó)家“十三五”科技重大專項(xiàng)結(jié)核病示范區(qū)——廣東省清遠(yuǎn)市英德市連江口鎮(zhèn)開(kāi)展了現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查，以了解主動(dòng)篩查策略對(duì)提高患者發(fā)現(xiàn)水平的實(shí)施效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

2019年12月，以居委會(huì)(村)為單位，采用整群隨機(jī)抽樣的方法從廣東省清遠(yuǎn)市英德市連江口鎮(zhèn)11個(gè)居委會(huì)(村)抽取2個(gè)單位作為研究現(xiàn)場(chǎng)，城鎮(zhèn)點(diǎn)和農(nóng)村點(diǎn)各1個(gè)，共計(jì)5429名常住人口。居委會(huì)(村)需符合約1500名/單位常住人口的要求。最終選擇2800名≥5歲的常住人口作為篩查對(duì)象。其中，男性1216名(43.43%)，女性1584名(56.57%)；年齡范圍為5～93歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為52(40，61)歲。社會(huì)人口學(xué)特征分布見(jiàn)表1。本項(xiàng)目已通過(guò)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心及廣東省結(jié)核病控制中心倫理委員會(huì)的倫理審查，所有篩查對(duì)象均經(jīng)知情同意并自愿簽署知情同意書(shū)(<18歲者由其監(jiān)護(hù)人簽署)，且排除妊娠期女性。常住人口指篩查時(shí)居住在本地的戶籍人口，或篩查時(shí)居住在本地且已在/能在本地居住6個(gè)月及以上的非戶籍人口。

表1 廣東省清遠(yuǎn)市英德市連江口鎮(zhèn)2800名肺結(jié)核主動(dòng)篩查對(duì)象的社會(huì)人口學(xué)特征分布情況

二、調(diào)查方法

1.調(diào)查方式：采用集中調(diào)查為主，補(bǔ)充調(diào)查為輔的組織形式。前者以居委會(huì)(村)為單位，組織居民集中到居委會(huì)(村)辦公點(diǎn)參加問(wèn)卷調(diào)查和結(jié)核病可疑癥狀篩查；后者在完成集中調(diào)查的基礎(chǔ)上，由基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)(社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心或鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院)進(jìn)行補(bǔ)充檢查項(xiàng)目。

2.篩查流程：(1)問(wèn)卷調(diào)查：對(duì)所有篩查對(duì)象開(kāi)展。問(wèn)卷內(nèi)容主要包括：①社會(huì)人口學(xué)特征，如性別、年齡、職業(yè)、受教育程度、婚姻狀況等；②生活行為方式，如吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、睡眠情況等；③既往史和結(jié)核病接觸史，如既往罹患結(jié)核病、慢性支氣管炎、高血壓、糖尿病，以及結(jié)核病接觸史等；④職業(yè)暴露因素，如粉塵接觸史、柴火煮飯等；⑤體格檢查，如身高、體質(zhì)量、血壓、脈搏等。18歲以下或理解障礙者由其監(jiān)護(hù)人完成。(2)肺結(jié)核可疑癥狀篩查：包括咳嗽、咳痰、咯血、盜汗、胸痛、氣短、食欲減退、體質(zhì)量減輕等。(3)結(jié)核感染篩查：采用γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)。(4)胸部數(shù)字影像(digital radiography，DR)檢查：采用胸部DR攝片。對(duì)于5～14歲人群，可在肺結(jié)核癥狀篩查的同時(shí)進(jìn)行IGRA檢測(cè)，待2 d后對(duì)兩者任一陽(yáng)性者進(jìn)行胸部DR攝片檢查，并留存3份痰液標(biāo)本分別進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)病原學(xué)檢測(cè)；而對(duì)于≥15歲人群，可在肺結(jié)核癥狀篩查的同時(shí)進(jìn)行胸部DR攝片和IGRA檢測(cè)，對(duì)三者中任一陽(yáng)性者均留存3份痰液標(biāo)本進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)病原學(xué)檢測(cè)[3]。

3.IGRA檢測(cè)：采集受檢者3 ml外周靜脈血至肝素鋰抗凝管，按1 ml/管分別置于陰性對(duì)照管(Nil管)、陽(yáng)性對(duì)照管(Mitogen管)和結(jié)核特異抗原管(TB-Ag管)，中等力度振搖試管10次，使血液與管壁內(nèi)壁充分接觸，再將血液樣本及時(shí)送往英德市慢性病防治醫(yī)院，采用QuantiFERON-TB Gold In-Tube (簡(jiǎn)稱“QFT-GIT”)方法檢測(cè)其相應(yīng)γ-干擾素(IFN-γ)濃度，得出Nil、TB-Nil和Mitogen-Nil數(shù)值?？崭钩檠蚎FT-GIT檢測(cè)均嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范進(jìn)行，并在48 h內(nèi)將檢測(cè)結(jié)果反饋至調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)。QFT-GIT檢測(cè)結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)為：TB-Nil≥0.35 IU/ml且≥25% Nil判定為陽(yáng)性；Mitogen-Nil≥0.5 IU/ml，TB-Nil≥0.35 IU/ml但<25% Nil，或TB-Nil<0.35 IU/ml，判定為陰性；其他情況判定為不確定。

4.質(zhì)量控制及患者管理：參照《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合調(diào)查對(duì)象既往史、臨床癥狀、胸部DR檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷性抗感染治療等結(jié)果，由專家小組對(duì)肺結(jié)核進(jìn)行診斷。調(diào)查時(shí)已登記治療的肺結(jié)核患者以調(diào)查時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為依據(jù)。將所有診斷為肺結(jié)核(包括病原學(xué)陽(yáng)性和臨床診斷)的患者病案信息及時(shí)錄入到《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中，并實(shí)施治療管理工作。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用EpiData 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，雙人平行錄入數(shù)據(jù)，利用R 3.6.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以“例[率(%和/10萬(wàn))]”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以肺結(jié)核臨床診斷為參照標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)敏感度(95%CI)、特異度(95%CI)和受試者工作特征曲線下面積(AUC)等評(píng)價(jià)不同主動(dòng)篩查策略的診斷價(jià)值。AUC<0.5，說(shuō)明不符合真實(shí)情況，在實(shí)際檢測(cè)中極少出現(xiàn)；AUC=0.5，說(shuō)明診斷方法無(wú)作用，無(wú)診斷價(jià)值；AUC介于0.5～0.7，說(shuō)明準(zhǔn)確性較低；AUC介于0.7～0.9，說(shuō)明有一定準(zhǔn)確性；AUC>0.9，說(shuō)明準(zhǔn)確性較高；AUC越接近于1，說(shuō)明診斷效果越好。

結(jié) 果

一、不同主動(dòng)篩查策略的篩查結(jié)果

2800名篩查對(duì)象中，有肺結(jié)核可疑癥狀者272例(9.71%)，IGRA陽(yáng)性617例(22.04%)，胸部DR異常者301例(10.75%)；DR異常者中疑似肺結(jié)核患者67例(22.26%)。

288名5～14歲人群中，城鎮(zhèn)點(diǎn)83名，農(nóng)村點(diǎn)205名。肺結(jié)核可疑癥狀篩查中僅發(fā)現(xiàn)10例可疑癥狀者，發(fā)現(xiàn)率為3.47%；而IGRA陽(yáng)性者27例，感染率為9.38%(27/288)；胸部DR異常者2例；病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果均為陰性，未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核患者。其中，在10例可疑癥狀者中僅1例IGRA陽(yáng)性、1例胸部DR異常；在278名癥狀篩查陰性者中，IGRA陽(yáng)性者26例，胸部DR異常者1例(經(jīng)專家組判定為脊柱側(cè)彎、非結(jié)核病變)。具體見(jiàn)圖1。

2512名≥15歲人群中，城鎮(zhèn)點(diǎn)1393名，農(nóng)村點(diǎn)1119名。肺結(jié)核可疑癥狀篩查中共計(jì)發(fā)現(xiàn)262例可疑癥狀者，發(fā)現(xiàn)率為10.43%；而IGRA陽(yáng)性者590例，感染率為23.49%；300例(11.94%)胸部DR異常者；三者任一異常者共計(jì)954例，發(fā)現(xiàn)率為37.98%(954/2512)。其中，胸部DR異常者中，67例(22.33%)為疑似活動(dòng)性肺結(jié)核病變，137例(45.67%)為非活動(dòng)性肺結(jié)核病變，96例(32.00%)為非結(jié)核病變。具體見(jiàn)圖2。

二、肺結(jié)核檢出情況及其影響因素分析

2800名篩查對(duì)象中，共確診活動(dòng)性肺結(jié)核患者8例，發(fā)現(xiàn)率為285.71/10萬(wàn)。其中，病原學(xué)陽(yáng)性確診患者5例，病原學(xué)陰性臨床診斷患者3例(1例有可疑癥狀，1例IGRA篩查陽(yáng)性，胸部DR均異常)；初治7例，復(fù)治1例。8例確診患者均為男性，其病原學(xué)陽(yáng)性和活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)率均明顯高于女性；且病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核僅出現(xiàn)在40～64歲年齡組，活動(dòng)性肺結(jié)核中也有7例分布于40～64歲年齡組，與其他年齡組發(fā)現(xiàn)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村點(diǎn)的病原學(xué)陽(yáng)性患者和活動(dòng)性肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)率均高于城鎮(zhèn)點(diǎn)，見(jiàn)表2。

表2 廣東省清遠(yuǎn)市英德市連江口鎮(zhèn)2800名篩查對(duì)象不同特征組肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)情況

三、不同主動(dòng)篩查策略檢出活動(dòng)性肺結(jié)核患者情況

篩查結(jié)果顯示，8例活動(dòng)性肺結(jié)核患者均來(lái)自≥15歲人群，除1例在調(diào)查前已在《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中登記為肺結(jié)核且正在接受治療外，其他7例均為新發(fā)現(xiàn)患者；3例為有肺結(jié)核可疑癥狀者，7例為胸部DR異常者，4例為IGRA陽(yáng)性者；6例為有可疑癥狀或IGRA陽(yáng)性者，7例為有肺結(jié)核可疑癥狀或胸部DR異常者，8例為IGRA陽(yáng)性或胸部DR異常者。以臨床診斷為參照標(biāo)準(zhǔn)，相較于其他篩查策略，胸部DR攝片篩查的敏感度和特異度最優(yōu)，分別為7/8和88.28%(2207/2500)，AUC最大(0.88)；其次是可疑癥狀+胸部DR攝片篩查，敏感度和特異度分別為7/8和79.99%，AUC為0.84。見(jiàn)表3。

表3 不同主動(dòng)篩查策略對(duì)廣東省連江口鎮(zhèn)2512名≥15歲篩查對(duì)象中活動(dòng)性肺結(jié)核的檢測(cè)效能

討 論

發(fā)現(xiàn)和治愈肺結(jié)核是當(dāng)前控制結(jié)核病疫情的最有效措施[2]。但我國(guó)目前仍主要采取因癥就診的被動(dòng)發(fā)現(xiàn)方式，已不能滿足現(xiàn)階段結(jié)核病防控的需要，不斷提高患者發(fā)現(xiàn)水平已成為當(dāng)前結(jié)核病防治工作的關(guān)鍵。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)主動(dòng)篩查策略進(jìn)行了一系列研究，但多針對(duì)于高疫情流行地區(qū)的目標(biāo)人群，如老年人、學(xué)生、并發(fā)糖尿病或高血壓、肺結(jié)核患者密切接觸者及可疑癥狀者等[3-5]。廣東省是人口大省，存在各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡現(xiàn)象，粵東西北地區(qū)屬于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，結(jié)核病疫情處于中等流行水平，采取何種方式提高該地區(qū)肺結(jié)核患者早期發(fā)現(xiàn)水平，對(duì)快速降低全省結(jié)核病疫情非常重要。此次選擇粵北地區(qū)連江口鎮(zhèn)作為流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)，可以為粵東西北地區(qū)實(shí)施結(jié)核病主動(dòng)篩查策略提供參考。本次調(diào)查結(jié)果顯示，活動(dòng)性肺結(jié)核患者的主動(dòng)篩查發(fā)現(xiàn)率(285.71/10萬(wàn))是該地區(qū)2019年肺結(jié)核登記率(50/10萬(wàn))的5.71倍，也是云南省肺結(jié)核主動(dòng)篩查發(fā)現(xiàn)率的2.2倍[6]，表明實(shí)施主動(dòng)篩查策略可有效提高活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)水平，是被動(dòng)發(fā)現(xiàn)方式的有益補(bǔ)充。本次篩查發(fā)現(xiàn)8例活動(dòng)性肺結(jié)核患者，僅1例為在治患者，其他7例均為新發(fā)現(xiàn)患者，貢獻(xiàn)了7/8的發(fā)現(xiàn)率，高于江蘇省對(duì)農(nóng)村社區(qū)人群開(kāi)展主動(dòng)篩查的貢獻(xiàn)率(62.3%，132/212)[7]，提示本地區(qū)結(jié)核病疫情不容樂(lè)觀，需加強(qiáng)患者發(fā)現(xiàn)工作。另外，本次篩查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量指數(shù)、活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸者、并發(fā)糖尿病等因素與檢出肺結(jié)核患者的相關(guān)性，與以往研究不同[8-9]，認(rèn)為可能與地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、年齡組構(gòu)成、樣本量較少有關(guān)。

結(jié)合不同篩查策略的發(fā)現(xiàn)水平分析，8例肺結(jié)核患者中，3例為有肺結(jié)核可疑癥狀者，7例為胸部DR異常者，4例為IGRA陽(yáng)性者；檢測(cè)效能結(jié)果顯示，胸部DR攝片篩查具有最優(yōu)的敏感度和特異度，且AUC最大(0.88)，說(shuō)明胸部DR檢查對(duì)肺結(jié)核診斷的效能最高，與彭紅等[7]研究胸部X線攝片篩查敏感度達(dá)到92.7%的結(jié)果類(lèi)似，提示在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)定期開(kāi)展胸部DR攝片篩查對(duì)于肺結(jié)核的早發(fā)現(xiàn)有臨床實(shí)際意義。本調(diào)查還顯示，肺結(jié)核可疑癥狀檢出率僅為9.71%，接近貴州地區(qū)的相關(guān)研究結(jié)果(8.91%)[10]，且作為成本最低的結(jié)核病癥狀篩查單獨(dú)開(kāi)展時(shí)的敏感度僅為37.50%，與成君等[11]對(duì)結(jié)核病癥狀篩查策略的結(jié)果(39.1%～47.8%)接近；而本調(diào)查同時(shí)開(kāi)展了可疑癥狀篩查和胸部DR攝片篩查，明顯提高了肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)水平，檢測(cè)敏感度和特異度分別達(dá)7/8和79.99%，AUC為0.84，與成君等[11]研究結(jié)果(93.4%)接近。這提示癥狀篩查的診斷敏感度較低[9, 12]，僅靠癥狀篩查無(wú)法識(shí)別人群中的無(wú)癥狀或癥狀不明顯的肺結(jié)核患者，應(yīng)聯(lián)合胸部DR檢查以增加其檢出率。

世界衛(wèi)生組織提議，在開(kāi)展大規(guī)模人群主動(dòng)篩查時(shí)應(yīng)進(jìn)行“優(yōu)先性選擇”[13]，即在做好基線調(diào)查分析、保證高質(zhì)量的患者診療和管理水平的基礎(chǔ)上，應(yīng)充分考慮投入產(chǎn)出的合理性，盡可能地提高患者發(fā)現(xiàn)能力和水平。本調(diào)查結(jié)果顯示，胸部DR攝片檢查可作為老年人等重點(diǎn)人群開(kāi)展主動(dòng)篩查時(shí)的優(yōu)先性選擇，建議在有條件的地區(qū)同時(shí)開(kāi)展癥狀篩查和胸部DR攝片檢查，并將其納入基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目中，且應(yīng)注重監(jiān)測(cè)和評(píng)估。

本次肺結(jié)核篩査以社區(qū)人群為基礎(chǔ)，對(duì)綜合干預(yù)模式中主動(dòng)篩查策略進(jìn)行了探索性的試點(diǎn)研究，但由于工作量較大，導(dǎo)致研究樣本量有限，僅進(jìn)行了發(fā)現(xiàn)率指標(biāo)的分析，需在今后的研究中進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計(jì)，提升科學(xué)性。