蔣曉敏，羅 杰，謝渡江，周 陵，林 松，張 娟

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210006

心房顫動（簡稱房顫）是最常見的一種心律失常，我國目前有超過800萬非瓣膜性心房顫動（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者［1］，占我國人口的0.77%。房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險是非房顫患者的4～5 倍，且將導(dǎo)致約20%的致死率與約60%的致殘率［2］。房顫早期主要通過口服抗凝藥來預(yù)防卒中，但在我國，特別是基層醫(yī)院，接受抗凝藥物治療的房顫患者僅約24%，明顯低于其他發(fā)達(dá)國家［3］。另外，服用抗凝藥物也會不可避免地增加出血風(fēng)險［4］。左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage occlusion，LAAO）作為口服抗凝藥的一個有效替代治療策略，已受到越來越多的重視，它不僅可以有效降低患者栓塞風(fēng)險，也大大減少了患者出血發(fā)生率［4-5］。

30%～40%的房顫患者合并冠心病（coronary heart disease，CAD）［6］。合并CAD 不僅增加了房顫患者出血及栓塞風(fēng)險，也增加了其死亡風(fēng)險［6］。盡管先前已有研究對CAD 合并房顫接受LAAO 的患者進行亞組分析，但缺乏更加深入的研究［7］。LAAO的抗凝策略也是目前研究的一個熱點問題。盡管目前FDA 批準(zhǔn)了植入watchman 封堵器后口服3 個月新型抗凝藥來替代華法林聯(lián)合阿司匹林的抗凝方案，但由于缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前國內(nèi)外各大中心對于術(shù)后抗凝方案尚無統(tǒng)一認(rèn)識［8］。

本研究擬對NVAF合并CAD患者接受LAAO的安全性進行分析，并探討其與新型口服抗凝藥之間的優(yōu)劣。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究回顧分析了51例在2015年6月—2017年7 月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院接受LAAO（watchman 或LAmbre 封堵系統(tǒng)）的NVAF 合并CAD患者以及20 例同期住院的接受新型口服抗凝藥預(yù)防栓塞的NVAF合并CAD患者。接受LAAO患者的主要入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①合并NVAF（陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）；②左室射血分?jǐn)?shù)≥30%；③CHADS2評分≥1 分；④腦血管意外史，包括卒中及短暫腦缺血發(fā)作或血栓栓塞；⑤無明確華法林及新型口服抗凝藥使用禁忌。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求，并且已通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院倫理委員會審核，患者或其授權(quán)委托人簽署知情同意書。

主要排除標(biāo)準(zhǔn)如下：合并有左心耳血栓；大動脈粥樣硬化；頸動脈病變；無法耐受短期抗凝治療（至少3個月）或需長期接受氯吡格雷治療。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)策略

在本中心，LAAO 主要在導(dǎo)管室中進行。食道超聲在術(shù)前及術(shù)中使用，主要用于術(shù)前排除手術(shù)禁忌及選擇合適的封堵器型號，術(shù)中監(jiān)測是否有并發(fā)癥。患者接受全麻，手術(shù)植入過程均按照LAAO標(biāo)準(zhǔn)流程進行［9］，術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室，患者蘇醒后觀察30 min轉(zhuǎn)入普通病房，復(fù)查心臟超聲，3～4 d后出院。

1.2.2 患者管理及隨訪

所有接受LAAO的患者術(shù)后予以新型口服抗凝藥物（利伐沙班15 mg，1日1次，或達(dá)比加群酯110 mg，1日2次）治療3個月，再改為阿司匹林（100 mg，1日1 次）單藥抗血小板長期治療的抗栓策略。分別在術(shù)后1、3、6、12 個月接受隨訪。患者主要通過門診或電話隨訪，每次隨訪主要統(tǒng)計死亡事件（心血管源性或非心血管源性）、栓塞事件（卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、系統(tǒng)性栓塞）及出血事件（致命性大出血及小出血）的發(fā)生。

有效性評價：①卒中；②系統(tǒng)性栓塞；③心血管原因及不明原因的死亡。安全性評價：①手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥；②器械相關(guān)并發(fā)癥；③出血。復(fù)合終點事件：①死亡；②封堵器表面血栓；③卒中；④出血。

1.2.3 食道超聲數(shù)據(jù)收集

殘余分流，按照殘余分流量的大小，主要分為以下4種：①無：無殘余或殘余分流＜1 mm；②輕度：殘余分流＜2 mm；③中度：殘余分流＜3 mm；④重度：殘余分流在3～5 mm之間。

左心房自顯影（spontaneous echo contrast，SEC）結(jié)果主要分為以下5種：0級（GRADE 0），指無煙霧狀回聲（無自顯影）；1級為輕度（GRADE 1），指超聲心動圖在不提高增益狀態(tài)下無法檢測到，高增益狀態(tài)下見到的一過性的稀疏血流回聲信號分布于左房或少量血流信號分布于左心耳；2級為輕-中度（GRADE 2），指較1 級略強回聲信號，分布位置同1 級，且不需要提高增益；3 級為中度（GRADE 3），指在整個心動周期中均可見的旋渦狀稠密血流回聲信號，信號強度可有變化，主要分布在左心耳，左心房內(nèi)的信號較低；4級為重度（GRADE 4），指在常規(guī)甚至低增益狀態(tài)下即可觀測到回旋緩慢的稠密血流回聲信號，呈血流瘀滯狀態(tài)，均勻分布于左心耳及左心房。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料均以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較使用t檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和構(gòu)成比（率）進行統(tǒng)計描述，組間比較采用卡方檢驗。頻數(shù)不足的計數(shù)資料組間比較采用Fisher 確切概率法檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料及危險因素比較

本研究共納入51例施行LAAO的患者，男34例、女17 例，年齡（64.4±10.0）歲，其中15 例患者合并CAD。不同患者術(shù)前抗凝方案差異較大，包括維生素K 拮抗劑、阿司匹林、氯吡格雷、利伐沙班或達(dá)比加群酯。與單純NVAF 患者相比，NVAF 合并CAD患者平均年齡更大，且合并慢性?。ㄈ缣悄虿?、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病等）的比例更高（P＜0.05，表1）。

表1 兩組LAAO患者的基線特征及危險因素Table 1 Baseline characteristics and risk factors of patients with LAAO in two groups

2.2 手術(shù)結(jié)果比較

LAAO手術(shù)總體成功率為98%（50/51）。無封堵器相關(guān)卒中、出血及心包填塞事件發(fā)生。1 例患者麻醉后未蘇醒，7 d后死于手術(shù)相關(guān)的血栓。心包積液發(fā)生率為15.7%（8/51）。左心耳形態(tài)最常見的為仙人掌型，最多見的分葉數(shù)為2～3個。

作為首選封堵器系統(tǒng)，共47 例患者植入了watchman封堵器。最常使用的封堵器型號為27 mm及30 mm，封堵器平均直徑為23.3 mm，壓縮比為20.4%。62.7%的患者有少量殘余分流，沒有患者存在大量殘余分流。LAmbre 封堵器系統(tǒng)作為watchman 封堵器系統(tǒng)的替代產(chǎn)品，主要用于扁平狀左心耳、watchman封堵器植入困難的患者，共4例接受了LAmbre封堵器系統(tǒng)。

另外，51 例中的4 例同時接受了房顫冷凍球囊消融術(shù)，4 例接受房間隔缺損封堵術(shù)。所有患者在術(shù)后接受3個月抗凝治療，其中22例服用利伐沙班（15 mg，1 日1 次），28 例服用達(dá)比加群酯（110 mg，1 日2 次），3 個月后均改為阿司匹林（100 mg，1 日1 次）單抗血小板治療。

兩組患者的左心耳形態(tài)、分葉以及大小無明顯差異，其中合并CAD組左室射血分?jǐn)?shù)值較低。兩組患者所選用的封堵器型號、術(shù)后即刻殘余分流以及術(shù)后抗凝策略差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 兩組食道超聲基線特征和手術(shù)/住院不良事件發(fā)生率的比較Table 2 Comparison of baseline TEE characteristics and surgery/in-hospital adverse events in two groups

2.3 隨訪分析

經(jīng)過12 個月的隨訪，未合并CAD 組和合并CAD組均無栓塞及大出血事件發(fā)生。有2例產(chǎn)生了封堵器表面血栓（device related thrombus，DRT），隨后更改了抗凝方案。2例患者發(fā)生短暫性缺血性卒中。3 例死亡，死因分別為封堵器相關(guān)的血栓、肺炎以及前列腺癌。在整個隨訪期間，兩組卒中、出血、封堵器表面血栓以及心源性死亡的發(fā)生率無明顯差異。盡管如此，合并CAD組全因病死率更高（表3）。

表3 兩組食管超聲檢查特征和不良事件發(fā)生情況12個月隨訪數(shù)據(jù)比較Table 3 Comparison of TEE characteristics and adverse events between two groups during 12 months follow-up

與長期接受新型口服抗凝藥來預(yù)防栓塞的NVAF 合并CAD 的患者相比，接受LAAO 的患者腦卒中及死亡風(fēng)險未增加，出血發(fā)生率降低（表4）。

表4 12個月隨訪期間口服抗凝藥組和LAAO組基線特征與不良事件的比較Table 4 Comparison of baseline characteristics and adverse events during 12 months follow-up between LAAO group and anticoagulant group

與未發(fā)生終點事件的患者相比，發(fā)生終點事件患者的栓塞評分、出血評分及左室射血分?jǐn)?shù)值無明顯差異，但其左心耳波峰速度顯著降低，表明其左心耳功能不良，并且其左心房SEC發(fā)生率更高。左心房SEC 陽性患者的左心耳波峰速度較陰性患者顯著降低，提示其左心耳功能減退。值得一提的是，中到重度的左心房SEC與復(fù)合終點事件密切相關(guān)（圖1、2）。

圖1 超聲心動圖檢查結(jié)果Figure 1 Results of echocardiography

3 討論

本研究主要對NVAF合并CAD患者進行LAAO的安全性及有效性進行評估。研究發(fā)現(xiàn)，無論是否合并CAD，LAAO 降低了NVAF 患者的栓塞風(fēng)險，合并CAD 的患者在降低出血風(fēng)險方面獲益更多。通過12個月隨訪，術(shù)后口服新型抗凝藥3個月改為阿司匹林單抗的方案并未增加卒中及死亡風(fēng)險，但降低了大出血的發(fā)生率。SEC與LAAO后復(fù)合終點密切相關(guān)，提示其可作為NVAF 合并CAD 患者LAAO預(yù)后的一個預(yù)測因子。

左心耳是一個輕度扁平伴有鋸齒狀物的管狀結(jié)構(gòu)，覆蓋于左心室上，內(nèi)含大量梳狀?。?0］。不同左心耳形態(tài)及結(jié)構(gòu)差異較大，有研究已證實房顫患者90%以上的血栓來自于左心耳［10］。早期研究報道，外科手術(shù)切除房顫患者的左心耳可以降低栓塞及全因死亡率［11］，這為經(jīng)皮介入LAAO 提供了理論支持。目前已有多種左心耳封堵裝置應(yīng)用于臨床，我國上市使用的主要是watchman 封堵器、LAmbre封堵器及ACP封堵器。對于不同患者，封堵策略不盡相同，因此可根據(jù)患者情況選擇適當(dāng)封堵器，大大提高了手術(shù)成功率。本組患者手術(shù)總體成功率為98%，病死率接近于0，這也與之前的報道類似。

CAD 是房顫最常見的合并癥，按照指南，推薦CAD患者根據(jù)需要采用雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓方案，因此NVAF合并CAD的患者發(fā)生栓塞及出血的風(fēng)險要更高［12-13］。目前缺乏大型臨床研究支持，對于封堵術(shù)后是否有器械相關(guān)血栓、該選用何種抗凝方案，各大中心尚無統(tǒng)一意見。研究表明，對于NVAF患者，watchman 封堵器植入術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）或阿司匹林聯(lián)合新型口服抗凝藥3個月，1年后其缺血性卒中發(fā)生率為1.4%，大出血發(fā)生率為2.5%［7］。另外一項單中心、前瞻性臨床研究顯示：術(shù)后接受DAPT 治療組DRT發(fā)生率最低（0.5%），而接受新型口服抗凝藥組DRT的發(fā)生率最高（2.0%），并且有21例術(shù)后未接受抗血小板治療的患者未發(fā)生DRT，經(jīng)過1 年隨訪，超過80%的患者改為阿司匹林單抗，其發(fā)生器械相關(guān)血栓的風(fēng)險無明顯升高［14］。而對于其他封堵器系統(tǒng)，DAPT治療一般持續(xù)1～6個月。本中心主要選擇阿司匹林+新型口服抗凝藥3個月作為術(shù)后抗凝策略，經(jīng)比較，兩組患者的術(shù)后卒中、出血、DRT以及心源性死亡的風(fēng)險均無明顯差異。提示NVAF合并CAD患者在左心耳術(shù)后不需延長抗凝時間。

圖2 未發(fā)生終點事件組和發(fā)生終點事件組的SEC分級Figure 2 SEC grade distribution in patients with or without composite end-point events

值得一提的是，本研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生終點事件的患者中，存在中到重度左心房SEC 的比例要顯著高于未發(fā)生終點事件的患者，提示左心房SEC 與復(fù)合終點之間存在緊密聯(lián)系。此前已有研究報道，左心房SEC 與卒中發(fā)生密切相關(guān)［15］。因此認(rèn)為左心房SEC可以作為NVAF合并CAD患者術(shù)后1個重要的預(yù)測因子。1 項來自日本的研究發(fā)現(xiàn)，與口服達(dá)比加群酯相比，口服華法林患者的自顯影程度更重，提示了達(dá)比加群酯在減少左心房SEC 方面可能更具優(yōu)勢［16］。所以對于術(shù)后接受阿司匹林聯(lián)合新型抗凝藥的患者，若存在左心房SEC，需要加強或改變抗凝策略，直至封堵器完全內(nèi)皮化。

LAAO對NVAF合并CAD患者的安全性及有效性值得肯定，對于適應(yīng)證明確的患者，應(yīng)及早實施LAAO，預(yù)防卒中。并且左心房SEC可作為LAAO預(yù)后的預(yù)測因子，對于實施LAAO 的患者具有重要的參考意義。本研究屬于回顧性研究，樣本量較少且隨訪時間較短，還需更多樣本量及更長的隨訪時間來證實LAAO對NVAF合并CAD患者的臨床獲益。