徐 碩 徐 坤 李 棋 陳俊語 許 赟

（國家脈沖強磁場科學(xué)中心（華中科技大學(xué)） 武漢 430074）

0 引言

經(jīng)顱電刺激（transcranial Electrical Stimulator, tES）是一種非侵入式精神類疾病治療手段，具有低成本、易操作、無創(chuàng)性、副作用小等顯著優(yōu)勢[1]。在治療帕金森疾病、抑郁癥、癲癇和腦卒中等疾病中都展現(xiàn)了較好的療效[2-6]，具有巨大的臨床應(yīng)用價值和商業(yè)潛力。從經(jīng)顱電刺激技術(shù)出現(xiàn)至今，單通道電刺激的相關(guān)研究已經(jīng)較為充分，并廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)療領(lǐng)域[7-8]。隨著電刺激技術(shù)的發(fā)展，多通道電刺激憑借高聚焦度、高靈活度、深度刺激、精確定位、多點同步刺激等傳統(tǒng)單通道電刺激不具備的出色表現(xiàn)，成為近年來的研究熱點[9-11]。

電刺激期間常見的安全性問題主要包括電極脫落、電極接觸不良以及電極失效導(dǎo)致的電化學(xué)反應(yīng)等[12]。多通道電刺激有效提高刺激效果的同時，也增加了出現(xiàn)安全性問題的風(fēng)險，對電刺激的安全性和可靠性提出了更加嚴(yán)格的要求。電極阻抗作為皮膚和電極狀態(tài)的直接表征量，能有效反映皮膚接觸狀態(tài)及電極電化學(xué)環(huán)境變化，將其作為安全性監(jiān)測的評價指標(biāo)可以及時定位并糾正異常故障，因此，電極阻抗的測量及故障定位對評估刺激安全性有著重要意義[13-14]。

目前的多通道經(jīng)顱電刺激裝置以美國Soterix Medical公司的HD-tES高精度經(jīng)顱電刺激儀和德國NeuroConn公司的DC-STIMULATOR MC電刺激器為主，上述電刺激裝置的電極阻抗監(jiān)測主要采用直接測量法。由于電極間的串?dāng)_會使得電極電位中同時包含自相關(guān)電位（源自本電極注入電流）和串?dāng)_電位（源自其他電極注入電流），直接測量法無法消除串?dāng)_電位的影響，測量誤差較大[15]，難以定位故障電極。文獻[16]提出一種四電極推導(dǎo)法，分別在待測電極和參考電極上施加電壓，從而推測電極阻抗，這種分時測量的方法避免了電極串?dāng)_，但并不適用于要求持續(xù)工作的經(jīng)顱電刺激裝置。文獻[17]提出一種交流預(yù)測法，通過在刺激電流上疊加交流、小幅值電流，以特定頻率的交流阻抗預(yù)測電極阻抗。這種方法在不中斷刺激的前提下能有效分離電極串?dāng)_，定位故障電極，但會引入因阻抗頻率依賴特性造成的誤差，同時外加電極或電流源的實現(xiàn)方法也極大增加了裝置的復(fù)雜度。

針對目前阻抗監(jiān)測存在的技術(shù)難點，在交流預(yù)測法的基礎(chǔ)上提出一種電流擾動法。通過在刺激波形上疊加電流擾動量，對多電極拓撲串?dāng)_解耦，從而測量任意N×1電極拓撲中的電極阻抗，實現(xiàn)對故障電極的定位與識別。本文設(shè)計了復(fù)合放大器增強型Howland電流源電路和基于電流擾動法的阻抗檢測電路，以Labview平臺搭建用戶操作界面，以現(xiàn)場可編程門陣列（Field Programmable Gate Array, FPGA）作為控制器，搭建了多通道多模式經(jīng)顱電刺激裝置。在此基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了多種刺激模式的靈活切換以及不同刺激參數(shù)的調(diào)節(jié)。最后通過該裝置進行一系列人體實驗，驗證了電流擾動法在線測量多電極阻抗的可行性，以及電流擾動法在不同故障情況下對故障電極的定位能力。

1 電流擾動法簡介

對于電極阻抗，其電壓降和電流之間的復(fù)雜關(guān)系為條件線性效應(yīng)。當(dāng)電流接近零時電極過電位主導(dǎo)電壓降，電壓降和電流呈劇烈非線性，電極阻抗處于非線性區(qū)域；當(dāng)電流較大時電極電壓降和電流之間呈線性關(guān)系，電極阻抗表現(xiàn)為電阻特性[18]。電流擾動法基于電壓和電流的條件線性效應(yīng)，在刺激電流上疊加短時間、小幅值電流擾動量，對多電極拓撲串?dāng)_解耦，分離自相關(guān)電位和串?dāng)_電位，進而求得電極阻抗、定位故障電極。以經(jīng)顱直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation, tDCS）模式下的2×1電極拓撲（電極與刺激通道一一對應(yīng)）為例介紹電流擾動法原理。

將經(jīng)顱直流電刺激中的電極分為與參考電位之間有電流源的有源電極（Active Electrode, AE）以及與參考電位之間無電流源的無源電極（Passive Electrode, PE），PE為公共電流返回通道。將2×1多電極拓撲（2AE+1PE）刺激模型等效為集總參數(shù)組成的電路[17]，其示意圖如圖1所示，主要包括3個電極阻抗和組織阻抗網(wǎng)絡(luò)。圖中，S1、S2為電流源；Rt1、Rt2分別為AE1和AE2的組織阻抗，Rt3為PE的組織阻抗；RAE1、RAE2分別為AE1和AE2的電極阻抗，RPE為PE的電極阻抗；i1為流經(jīng)AE1和PE的電流，i2為流經(jīng)AE2和PE的電流。

圖1 2AE+1PE電刺激模型 Fig.1 2AE+1PE electrical stimulation model

由圖1b可知，左側(cè)回路的電壓V1和右側(cè)回路的電壓V2可分別表示為

定義Vij（i=1,2，j=1,2）為電流源Si對Vj的貢獻電壓，它是電流i的函數(shù)。當(dāng)i=j時，Vij為當(dāng)前AE電極注入電流的函數(shù)（如AE1上的V11是電流i1的函數(shù)），稱之為自相關(guān)電位。當(dāng)i≠j時，Vij為其他AE電極注入電流的函數(shù)（如AE1上的V21是電流i2的函數(shù)），稱為串?dāng)_電位。

則有

從式（3）～式（6）得到包含電極阻抗和部分組織阻抗的表達式，以RAE1為例，有

由式（7）可見，等式右側(cè)同時包含自相關(guān)電位和串?dāng)_電位。串?dāng)_電位的產(chǎn)生是由于存在電流公共導(dǎo)電通道，在某一電極的注入電流從額定值到零的變化過程中，公共導(dǎo)電通道始終會存在其他電極注入的電流，因此，公共導(dǎo)電通道上的電壓降和電流始終處于線性區(qū)域。而自相關(guān)電位存在獨有的導(dǎo)電通道，在電流的全范圍變化中存在非線性區(qū)域。因此，自相關(guān)電位與對應(yīng)的電流之間是條件線性的（無法直接測量），串?dāng)_電位與對應(yīng)的電流之間是線性的（可以直接測量）[18]。

將式（1）代入式（7），得到僅包含串?dāng)_電位的阻抗（電極阻抗和部分組織阻抗）表達式為

在i1上疊加小幅值、短時間直流階躍信號Δi1，此時AE2上的電壓波動就是ΔV12，然后線性預(yù)測對應(yīng)的串?dāng)_電位V12，同樣地，V21通過電流i2的擾動預(yù)測為

將式（9）、式（10）代入式（8）得

AE2和PE的計算與AE1類似，有

電極阻抗的變化量如ΔRPE可表示為

式中，RPE1、ΔV(12)1、Δi(1)1和RPE2、ΔV(12)2、Δi(1)2分別為相鄰兩次電流擾動下的電極阻抗、串?dāng)_電壓變化量和電流變化量；Rt3為PE的組織阻抗，近似不變。

式（11）～式（13）實現(xiàn)了對自相關(guān)電位和串?dāng)_電位的分離，可以近似計算各電極阻抗并用于故障定位。一方面，組織阻抗的阻值遠小于電極阻抗，因此，數(shù)值上式（11）～式（13）可以表征電極阻抗。另一方面，當(dāng)電極故障發(fā)生導(dǎo)致電極阻抗異常變化時，電極阻抗的變化量可以準(zhǔn)確體現(xiàn)在式（14）中。電流擾動法適用于任意N×1電極拓撲串?dāng)_解耦，求解電極阻抗和定位故障電極。

電流擾動法同樣適用于經(jīng)顱交流電刺激（transcranial Alternating Current Stimulation, tACS）和經(jīng)顱脈沖電刺激（transcranial Pulse Current Stimulation, tPCS），分別在主刺激波形上疊加有限周期的同頻同相、小幅值交流和直流擾動，以電壓波動預(yù)測串?dāng)_電位，進而實現(xiàn)多電極拓撲串?dāng)_解耦，完成阻抗在線監(jiān)測[19]。對于預(yù)調(diào)制電刺激，其本質(zhì)是多種頻率疊加的tACS，阻抗監(jiān)測方法同上。

2 多通道經(jīng)顱電刺激裝置設(shè)計

多通道經(jīng)顱電刺激裝置的總體設(shè)計框圖如圖2所示，主要劃分為三個部分：多通道刺激源、控制檢測模塊、Labview和FPGA軟件設(shè)計。多通道刺激源實現(xiàn)高精度刺激電流輸出，控制檢測模塊實現(xiàn)基于電流擾動法的阻抗信號采集，軟件部分發(fā)送指令并驅(qū)動上述兩個模塊，Labview和FPGA之間通過ESP8266、WIFI模塊進行數(shù)據(jù)傳輸。

圖2 裝置總體設(shè)計框圖 Fig.2 Overall design block diagram of device

以8通道經(jīng)顱電刺激裝置為例，依照國際主流的電刺激裝置參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)和臨床需求，制定了本裝置的主要參數(shù)見表1。

表1 8通道經(jīng)顱電刺激裝置參數(shù) Tab.1 Parameters of 8-channel transcranial electrical stimulation device

2.1 多通道刺激源設(shè)計

多通道刺激源輸出指定波形的刺激電流，刺激源的設(shè)計直接決定了電刺激裝置的整體性能。刺激強度和輸出精度是刺激源的兩個關(guān)鍵參數(shù)?？紤]到目前標(biāo)準(zhǔn)電刺激安全規(guī)范要求刺激強度一般情況下不超過2mA，因此，本裝置將單個通道的刺激強度幅值限制在2mA以內(nèi)。目前，主流的電刺激裝置輸出精度最高為1%，電流擾動法要求裝置誤差遠小于擾動量（5%），電流輸出精度應(yīng)優(yōu)化至0.5%以下。此外，需考慮實現(xiàn)多通道刺激的同時盡可能提高裝置的集成度[20]。

綜上考慮，多通道刺激源由高精度、多通道DAC芯片和精密恒流源電路組成。DAC芯片將驅(qū)動代碼轉(zhuǎn)換為多路電壓信號，恒流源電路將電壓信號轉(zhuǎn)換為輸出電流。選取16位AD5360作為DAC芯片，輸出精度達0.01%。該芯片同時提供16路轉(zhuǎn)換通道，允許對每路通道單獨設(shè)置，極大地提高了刺激源的集成度。

Howland電流源電路常用于恒流源電路設(shè)計，本裝置選取復(fù)合放大器增強型Howland電流源電路作為參考設(shè)計[21]，激勵源電路設(shè)計如圖3所示。R0～R4為電流源內(nèi)部電阻，RL為外部負載電阻，Vin為輸入電壓。

圖3 復(fù)合放大器增強型Howland電流源電路 Fig.3 Composite amplifier enhanced Howland current source

輸出電流I為

當(dāng)R1=R3、R2=R4時，輸出電流I為

輸出電流I僅與Vin、K和R0有關(guān)，與負載RL無關(guān)?？紤]器件實際工作特性，電流輸出誤差ΔI為

式中，K=R1/R2=R3/R4；Vos和Ios分別為U1的輸入失調(diào)電壓和失調(diào)電流；Vosbuf和IBbuf分別為U2的輸入失調(diào)電壓和偏置電流。

考慮到電刺激裝置刺激源輸出電壓較高（30V），U1、U2選用高壓運算放大器OPA454，輸出電壓可達50V。為了提高刺激源的輸出精度，U3選用高精度放大器OPA2188，OPA2188具有出色的交直流性能，其輸入失調(diào)電壓為25μV，偏置電流為160pA。該電路的典型電流輸出誤差低至0.81μA，輸出電流為0.5mA時，輸出誤差為0.162%，符合本裝置需求。

2.2 控制檢測模塊設(shè)計

電流擾動法要求裝置的控制檢測模塊采樣精度高、響應(yīng)速度快，能夠在擾動變化期間迅速準(zhǔn)確地按照指令采集多個通道的電壓電流信號。在此基礎(chǔ)上，本模塊應(yīng)具備較好的可擴展性及集成度。

因此，控制檢測模塊由精密ADC芯片和精密多路復(fù)用器組成。多路復(fù)用器將多個通道的輸入信號選擇性輸出至ADC芯片，僅一塊ADC芯片即可實現(xiàn)多路信號的采集。16位ADC芯片INA226同時具備電壓、電流轉(zhuǎn)換功能，其最大增益誤差為0.1%。INA226具有16個可編程地址，極大提高了本模塊的可擴展性，滿足本裝置設(shè)計要求。精密互補金屬氧化物半導(dǎo)體多路復(fù)用器TMUX1104具有高達數(shù)十兆赫的頻率響應(yīng)，能夠?qū)崿F(xiàn)各通道信號的快速切換。TMUX1104具有極低的導(dǎo)通泄露電流（3pA）和導(dǎo)通電阻（2Ω），廣泛應(yīng)用于高精度的測量場合。控制檢測模塊框圖如圖4所示。

圖4 控制檢測模塊框圖 Fig.4 Block diagram of control monitoring module

2.3 軟件設(shè)計

基于Labview的人機交互界面輸出刺激指令至FPGA，F(xiàn)PGA接收Labview的刺激指令，相應(yīng)地驅(qū)動刺激源輸出指定刺激波形。同時，F(xiàn)PGA接收來自控制檢測模塊的電壓電流數(shù)據(jù)，處理為阻抗數(shù)據(jù)后發(fā)送至Labview平臺。

Labview人機交互界面如圖5所示，包括刺激參數(shù)設(shè)置以及在線阻抗監(jiān)測功能。刺激參數(shù)設(shè)置包括對刺激波形、輸出幅值、刺激時間等參數(shù)的設(shè)置。同時，上位機實時接收來自FPGA的阻抗數(shù)據(jù)。當(dāng)某通道阻抗值變化超過30%時，相應(yīng)通道的指示燈報警，刺激結(jié)束。

控制器作為電刺激裝置的核心，完成與上位機 通信、驅(qū)動DAC、ADC芯片的功能?？紤]到本裝置要求控制器處理數(shù)據(jù)能力強、易于擴展。選用FPGA芯片EP4CE6F17C8，其優(yōu)勢在于處理速度快、體系結(jié)構(gòu)靈活?；贔PGA的刺激階段流程如圖6所示。FPGA上電后等待上位機開始指令，接著對刺激波形、幅值等刺激參數(shù)初始化，以100μA電流進行預(yù)刺激，預(yù)刺激結(jié)束后進入主刺激階段，主刺激期間每隔一定時間間隔進行一次阻抗監(jiān)測，檢測到阻抗異常后，刺激結(jié)束。

圖5 電刺激裝置上位機 Fig.5 Electrical stimulation device host computer

圖6 刺激階段流程 Fig.6 Stimulation phase flow chart

3 實驗驗證

依照上述設(shè)計方案，搭建了一臺8通道經(jīng)顱電刺激裝置樣機，如圖7所示。在此樣機上對輸出波形進行測試，通過經(jīng)顱直流電刺激模式下的2×1電極拓撲阻抗監(jiān)測實驗，驗證了電流擾動法測量電極阻抗的可行性，并完成了多種電極故障狀況下的故障電極定位實驗。

圖7 多通道經(jīng)顱電刺激裝置電路實物 Fig.7 Multi-channel transcranial electrical stimulation circuit

3.1 阻抗監(jiān)測實驗

首先在0～2mA（步長0.5mA）輸出電流范圍、0～10kΩ（步長2kΩ）負載范圍內(nèi)對輸出精度進行 多次重復(fù)測試，每個輸出電流對應(yīng)100組測試數(shù)據(jù)。輸出精度箱線圖如圖8所示，輸出誤差隨輸出電流增加而略有增大，在最大輸出電流時輸出精度優(yōu)于0.4%，滿足設(shè)計需求。

圖8 輸出精度箱線圖 Fig.8 Box plot of output accuracy

以2×1電極拓撲為例，在實驗樣機上采用電流擾動法進行正常工況下的阻抗監(jiān)測實驗。實驗開始前，用生理鹽水清洗皮膚，將4cm×4cm的橡膠電極用綁帶固定在左前臂，PE位于兩個AE中間并相距5cm，三者呈一字形排列，確保各電極下導(dǎo)電凝膠的均勻填充。在電刺激期間，每隔10s對各通道刺激波形逐次施加0.25s、10%的電流擾動[16]，實驗結(jié)果如圖9a所示。

根據(jù)電流擾動法原理，對擾動前后的電壓電流擾動量采集處理，得到各通道的電極阻抗數(shù)據(jù)如圖9b所示，刺激期間電極阻抗呈緩慢下降趨勢。

圖9 正常工況阻抗監(jiān)測 Fig.9 Impedance monitoring under normal conditions

3.2 故障檢測實驗

電極脫落、電極接觸不良以及電極失效導(dǎo)致的電化學(xué)反應(yīng)等故障發(fā)生時，電極阻抗會異常變化。 以2×1電極拓撲的接觸不良為例，模擬AE、PE、AE+PE、2AE及2AE+PE電極故障，驗證電流擾動法識別故障并定位故障電極的能力。

故障檢測實驗過程同阻抗監(jiān)測實驗。

在主刺激期間第90s，減小AE2接觸面積50%，模擬AE2接觸不良工況。實驗結(jié)果如圖10a所示，當(dāng)對某通道施加電流擾動時，其他通道的電壓也會變化，即為串?dāng)_電位。

當(dāng)刺激期間AE2接觸不良時，通道二電極電位明顯抬升。

根據(jù)電流擾動法得到各電極阻抗如圖10b所 示，AE1和PE電極阻抗基本不變，AE2電極阻抗變化約60%，電流擾動法實現(xiàn)了對AE故障的識別與定位。

圖10 AE故障阻抗監(jiān)測 Fig.10 AE fault impedance monitoring

在主刺激期間第90s，減小PE接觸面積50%，模擬PE接觸不良工況。PE故障阻抗監(jiān)測如圖11所示。

圖11 PE故障阻抗監(jiān)測 Fig.11 PE fault impedance monitoring

當(dāng)刺激期間PE接觸不良時，通道一、二電極電位明顯抬升。根據(jù)電流擾動法得到各電極阻抗，AE1和AE2電極阻抗受PE故障的影響分別下降了15%和10%，PE電極阻抗變化約60%。

在主刺激期間第80s和第110s，分別減小AE1和AE2接觸面積50%，模擬AE1、AE2接觸不良工況。雙AE故障阻抗監(jiān)測如圖12所示。

圖12 雙AE故障阻抗監(jiān)測 Fig.12 Double AE fault impedance monitoring

當(dāng)刺激期間AE1和AE2接觸不良時，AE1和AE2電極阻抗分別變化約50%和75%。

在主刺激期間第82s和第84s，分別減小AE2和PE接觸面積50%，模擬AE2、PE同時接觸不良工況。AE+PE故障阻抗監(jiān)測如圖13所示。

當(dāng)刺激期間AE2和PE接觸不良時，AE2和PE的電極阻抗分別在故障時間點變化54%和47%，電流擾動法實現(xiàn)了對AE+PE故障的識別與定位。

在主刺激期間第70s、90s和110s，分別減小AE1、AE2和PE接觸面積50%，模擬三電極接觸不良工況。2AE+PE故障阻抗監(jiān)測如圖14所示。

圖13 AE+PE故障阻抗監(jiān)測 Fig.13 AE+PE fault impedance monitoring

圖14 2AE+PE故障阻抗監(jiān)測 Fig.14 2AE+PE fault impedance monitoring

由圖14可見，當(dāng)刺激期間AE1、AE2和PE接觸不良時，3個電極在各自故障時間點的電極阻抗分別變化了50%、35%和90%，電流擾動法實現(xiàn)了對2AE+PE故障的識別與定位。

3.3 刺激模式實驗

本裝置提供用于臨床實驗的經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱交流電刺激、經(jīng)顱脈沖電刺激及預(yù)調(diào)制電刺激，四種電刺激波形如圖15所示，四種模式的波形均符合經(jīng)顱電刺激標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議[22-23]。

各刺激通道具有獨立輸出刺激波形能力，用戶 根據(jù)需求任意組合輸出波形，直流+交流電刺激模式如圖16所示，通道一輸出直流電刺激，通道二輸出交流電刺激。

圖15 四種電刺激波形 Fig.15 Four electrical stimulation waveforms

圖16 直流+交流電刺激模式 Fig.16 DC + AC electrical stimulation model

4×1（4個有源電極+1個無源電極）直流電刺激實驗如圖17所示，4個有源電極的刺激電流均為0.5mA，無源電極的返回電流為4路刺激電流之和2mA。

圖17 4×1電極拓撲電刺激 Fig.17 4×1 electrode topology electrical stimulation

4 結(jié)論

本文針對現(xiàn)有阻抗監(jiān)測方案測量多電極阻抗誤差較大的問題，提出一種新型阻抗測量方法——電流擾動法，通過在刺激波形上疊加短時間、小幅度的電流擾動量，實現(xiàn)了任意多電極拓撲中的串?dāng)_解耦，分離自相關(guān)電位和串?dāng)_電位，根據(jù)擾動引起的電壓電流變化量測量電極阻抗，并定位故障電極。設(shè)計了一種基于電流擾動法的多通道電刺激裝置。通過多電極拓撲實驗，驗證電流擾動法能夠分離串?dāng)_并測量電極阻抗，針對各類電極故障，均能識別和定位故障電極。為目前電刺激裝置的阻抗監(jiān)測提供了一種簡單準(zhǔn)確的方法。