黃斌，趙瑞華，費(fèi)啟華，李建偉，支燕，劉文軍，李曉慶

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院燒傷科，昆明650101

重度燒傷患者病情復(fù)雜，且易引發(fā)膿毒癥、急性腎功能不全、多器官功能障礙綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）可有效清除體內(nèi)代謝廢物、毒素及各種炎癥介質(zhì)，有利于糾正患者水電解質(zhì)平衡，是重癥燒傷并發(fā)急性腎損傷患者的首選治療手段［1］。當(dāng)血液與濾器和體外管路接觸后凝血因子會被激活，使血小板黏附和活化，造成管路內(nèi)及濾過膜表面血栓形成，影響管路中溶質(zhì)的清除效率和血液流動阻力，因此抗凝是CRRT治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［2］。但目前CRRT的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)仍不規(guī)范，抗凝方案尚未形成共識。傳統(tǒng)肝素抗凝效果確切、價(jià)格低廉，但出血風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸鈉可與鈣離子結(jié)合實(shí)現(xiàn)局部抗凝，且其進(jìn)入體內(nèi)后可被代謝，不會引起全身抗凝，出血風(fēng)險(xiǎn)降低，在重癥患者尤其是有出血風(fēng)險(xiǎn)患者中有較高的應(yīng)用價(jià)值［3］。盡管枸櫞酸鹽在CRTT中的應(yīng)用已有報(bào)道［4］，但其用于重癥燒傷患者CRRT的可行性和安全性尚無定論。本研究觀察了行CRRT的重度燒傷患者采用局部枸櫞酸鈉抗凝對抗凝效果、并發(fā)癥及濾器壽命的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取本院2017年2月—2019年12月收治的88例重度燒傷患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②傷后24～72 h內(nèi)出現(xiàn)急性腎損傷，傷后48 h內(nèi)腎功能急速下降，尿量<0.3 mL/（kg·h），經(jīng)常規(guī)治療無效，需立即行CRRT治療；③無CRRT禁忌證；④總燒傷面積≥50%，或Ⅲ度燒傷面積≥30%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴免疫性、代謝性、感染性疾病者；②伴心、肝、腎等臟器功能障礙者；③伴惡性腫瘤、出血性疾病者；④對治療所用藥物過敏者；⑤傷后24 h內(nèi)死亡者；⑥伴橫紋肌溶解綜合征者；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧伴持續(xù)低血壓者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組。觀察組男24例、女20例，年齡（51.05±6.88）歲，體質(zhì)量（58.11±5.07）kg，APACHEⅡ評分（18.34±2.33）分；對照組男27例、女17例，年齡（50.73±7.41）歲，體質(zhì)量（57.49±5.48）kg，APACHEⅡ評分（19.16±2.16）分。兩組性別、年齡、體質(zhì)量、APACHEⅡ評分、燒傷面積具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理學(xué)審查通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組入院后均予早期液體復(fù)蘇、抗感染、糾正水電解質(zhì)失衡和酸堿失衡、營養(yǎng)支持、控制血糖、保護(hù)臟器功能、機(jī)械通氣等常規(guī)支持治療，同時予CRRT治療：經(jīng)股靜脈留置12 F、16 cm的雙腔靜脈導(dǎo)管。治療設(shè)備為金寶Prismaflex連續(xù)性血液凈化裝置（GAMBRO）及配套的金寶1.2 m2濾器，前置換75%、后置換25%。置換液量3 000 mL/h，置換液溫度37℃。血流速度100～150 mL/h，治療時間48 h。兩組在CRRT治療過程中實(shí)施抗凝方案。對照組采用肝素鈉注射液進(jìn)行全身抗凝，首次劑量1 000～5 000 IU，維持劑量3～15 IU/（kg·h），總劑量12 500 IU。觀察組采用4.0 mmol/L枸櫞酸鈉溶液進(jìn)行局部抗凝，初始枸櫞酸鈉泵速設(shè)置為血流速度的1.2～1.5倍，置換液配方：10%氯化鉀注射液13 mL+25%硫酸鎂3.2 mL+滅菌注射用水750 mL+5%碳酸氫鈉230 mL+生理鹽水3 000 mL。氯化鉀用量結(jié)合患者個體化電解質(zhì)情況增減，同時以10%葡萄糖酸鈣注射泵通過輸液管路連接至血濾管靜脈端，泵速8.8～11.0 mL/h（枸櫞酸泵速的6.1%）。根據(jù)濾器后離子鈣及體內(nèi)離子鈣調(diào)整用量，使濾器后離子鈣維持在0.2～0.4 mmol/L，體內(nèi)離子鈣維持1.0～1.2 mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 凝血及腎功能指標(biāo)治療前后采集患者空腹外周靜脈血6 mL，3 000 r/min離心5 min，離心半徑12.7 cm，留取血清分為2管。1管采用全自動血細(xì)胞分析儀（邁瑞B(yǎng)C5800型）測定凝血指標(biāo)活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT），另1管采用全自動生化分析儀（奧森多4600型）測定腎功能指標(biāo)血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）。

1.3.2 尿量恢復(fù)正常時間及濾器壽命以24 h尿量>400 mL為尿量正常，記錄患者尿量恢復(fù)正常時間。血濾機(jī)跨膜壓>450 mmHg時回血后更換濾器，記錄濾器壽命。

1.3.3 并發(fā)癥及預(yù)后記錄兩組治療期間并發(fā)癥的發(fā)生情況，包括出血、低鈣血癥、枸櫞酸蓄積、酸堿平衡紊亂。并發(fā)癥判定標(biāo)準(zhǔn)［5］：①出血：引流管出血或血色素進(jìn)行性下降。②低鈣血癥：外周血鈣離子水平<0.9 mmol/L。③枸櫞酸蓄積：總鈣與離子鈣比值>2.5。④酸堿平衡紊亂：包括代謝性酸中毒和代謝性堿中毒。記錄兩組燒傷后28 d的病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)<5時采取連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較兩組治療后APTT、PT均較治療前升高，PLT均較治療前降低（P均<0.05）；觀察組治療后APTT、PT低于對照組，PLT高于對照組（P均<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 44 44 APTT（s）35.61±5.03 37.88±5.24*△36.10±5.31 44.28±6.26*PT（s）12.68±2.76 13.82±1.86*△12.39±2.51 17.71±1.84*PLT（×109/L）175.53±41.80 129.48±36.55*△169.82±38.79 101.04±32.12*

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較兩組治療后的血清Scr、BUN、CysC水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P均<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 44 44 Scr（μmol/L）276.93±38.66 127.65±24.98*△284.71±42.28 146.12±27.83*BUN（mmol/L）19.68±3.12 9.78±2.02*△19.14±3.42 13.05±2.66*CysC（mg/L）3.07±0.41 1.88±0.31*△3.03±0.38 2.14±0.34*

2.3 兩組尿量恢復(fù)正常時間及濾器壽命比較與對照組比較，觀察組尿量恢復(fù)正常時間縮短，濾器壽命延長（P均<0.05）。見表3。

表3 兩組尿量恢復(fù)正常時間及濾器壽命比較（±s）

表3 兩組尿量恢復(fù)正常時間及濾器壽命比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05。

組別觀察組對照組n 44 44尿量恢復(fù)正常時間（d）6.98±1.22*10.84±1.65濾器壽命（h）43.77±6.13*35.18±4.92

2.4 兩組并發(fā)癥及預(yù)后比較觀察組發(fā)生出血1例、低鈣血癥3例、枸櫞酸蓄積3例、酸堿平衡紊亂2例，并發(fā)癥發(fā)生率為20.45%；對照組分別為8、0、2、11例及25.00%。觀察組出血發(fā)生率低于對照組（P<0.05），其他并發(fā)癥發(fā)生率、并發(fā)癥總發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。兩組28 d病死率分別為20.45%、27.27%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

血液凈化療法是重癥燒傷并發(fā)急性腎損傷患者的重要治療手段，其中腹膜透析操作簡便，且無須抗凝，但易引起腹腔感染風(fēng)險(xiǎn)，且可控性差。間歇性腎臟替代治療有利于及時清除機(jī)體代謝產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)及水分，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，但血流動力學(xué)波動較明顯［6-7］。CRRT利用對流、彌散、吸附等原理，連續(xù)性清除體內(nèi)毒素、代謝產(chǎn)物、致病生物分子等，發(fā)揮支持和保護(hù)器官的作用，且血液循環(huán)相對更穩(wěn)定，成為重癥燒傷并發(fā)急性腎損傷患者的首選治療手段。研究顯示，患者自身凝血功能、抗凝、內(nèi)環(huán)境狀態(tài)等是確保CRRT順利進(jìn)行的基礎(chǔ)［8］。其中抗凝是CRRT的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是影響凝血風(fēng)險(xiǎn)和濾器使用壽命的重要因素。有效的抗凝方案可顯著降低濾器內(nèi)凝血風(fēng)險(xiǎn)，延長濾器使用壽命，并在不增加栓塞風(fēng)險(xiǎn)的前提下避免出血。

燒傷患者的CRRT治療多采用常規(guī)低分子肝素抗凝，低分子肝素與抗凝血酶特異結(jié)合而抑制凝血酶活性及數(shù)量，達(dá)到抗凝目的。低分子肝素的抗凝效果呈量效關(guān)系，且皮下注射的生物利用度高，抗凝效果可預(yù)測，對血小板功能的影響也較輕，加之無需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，因此在各級醫(yī)院的燒傷患者中獲得廣泛應(yīng)用。但由于低分子肝素的抗凝效果與劑量有關(guān)，因此也存在活動性出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其在CRRT治療患者中較為常見。局部枸櫞酸鹽是新型抗凝方式，CRRT采用枸櫞酸鈉進(jìn)行抗凝時，在透析回路動脈端輸入枸櫞酸鈉，其在體外循環(huán)中與血液充分混合后會鰲合離子鈣，使體外循環(huán)中局部游離鈣減少。而離子鈣是凝血系統(tǒng)重要的凝血因子，參與機(jī)體外源性及內(nèi)源性凝血途徑。因此采用枸櫞酸鈉抗凝時主要是通過枸櫞酸鈉的絡(luò)合作用可降低游離鈣水平，影響FVⅡ、FⅩ、FXⅡ的活化及凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化過程，從而起到局部抗凝作用，使凝血風(fēng)險(xiǎn)降低［9-10］。本研究將局部枸櫞酸鈉抗凝用于重癥燒傷患者CRRT，并以常規(guī)低分子肝素抗凝作為對照，結(jié)果顯示，兩組治療后APTT、PT均較治療前升高，PLT均較治療前降低；而觀察組治療后APTT、PT低于對照組，PLT高于對照組。提示局部枸櫞酸鈉抗凝效果較低分子肝素更理想，且有利于減少血小板的消耗。

血清Scr、BUN、CysC是腎功能標(biāo)志性指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清Scr、BUN、CysC均低于對照組，提示觀察組腎功能改善更明顯。這一結(jié)果與局部枸櫞酸鈉良好的抗凝效果為CRRT治療創(chuàng)造了更有利的條件有關(guān)，同時也促進(jìn)患者尿量盡量恢復(fù)。濾器使用壽命與抗凝效果有關(guān)，抗凝效果不足時，CRRT治療過程會因循環(huán)管路和濾器出現(xiàn)凝血而造成治療中斷，濾器使用壽命較短。此外，治療過程中使用生理鹽水定時沖洗管路也會影響透析充分性。枸櫞酸鈉局部抗凝的抗凝效果優(yōu)于對照組，有利于防止血栓形成，減少因循環(huán)管路和濾器凝血造成的治療中斷，因此采用枸櫞酸鈉局部抗凝時濾器使用時間更長，這是觀察組濾器壽命較對照組得以延長的主要原因。

研究顯示，全身肝素抗凝可起到較好的抗凝效果，但也會增加出血風(fēng)險(xiǎn)［11］。本研究中，觀察組出血發(fā)生率為2.27%，顯著低于對照組的18.18%，提示局部枸櫞酸鈉抗凝不僅可有效抗凝，同時出血風(fēng)險(xiǎn)也更低。劉文悅等［12］報(bào)道，局部枸櫞酸鈉抗凝雖然出血風(fēng)險(xiǎn)低，但易出現(xiàn)枸櫞酸蓄積、低鈣血癥等并發(fā)癥。枸櫞酸體外的清除多依靠濾器，其篩選系數(shù)接近1，無論是血液濾過還是血液透析均可清除部分枸櫞酸。清除效率與血液流速、超濾率、替代模式等有關(guān)，因此可通過增加對流清除（增加置換液和超濾液速度）、增加彌散（增加透析液速度）等方式減少枸櫞酸蓄積［13］。低鈣血癥的發(fā)生原因主要有兩種，一種是血濾器清除了離子鈣，而鈣補(bǔ)充不足；二是枸櫞酸進(jìn)入體內(nèi)。在CRRT治療過程中，枸櫞酸鈉局部抗凝將抗凝范圍局限于管路內(nèi)。當(dāng)血液回流至體內(nèi)時，枸櫞酸鈉已經(jīng)變成枸櫞酸鈣螯合物形態(tài)，多數(shù)會被濾過膜通過對流和彌散作用清除，僅少數(shù)會進(jìn)入全身循環(huán)，經(jīng)肝臟、肌肉組織等組織器官被代謝分解為二氧化碳和水，同時鰲和的鈣離子也被釋放［14-15］。因此，要想確保機(jī)體正常凝血功能，需外源性補(bǔ)充部分鈣劑。本研究中，兩組枸櫞酸蓄積和低鈣血癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在CRRT治療過程中積極監(jiān)測血液中離子鈣等的濃度并在血液回輸至體內(nèi)前補(bǔ)充足量的鈣劑，可在有效局部抗凝前提下獲得較高的安全性，最大限度地降低并發(fā)癥發(fā)生率。

呂娟娟等［16］報(bào)道，CRRT局部枸櫞酸鈉可降低傷后28 d病死率。但本研究中兩組28 d病死率分別為20.45%和27.27%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究樣本量較少有關(guān)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，局部枸櫞酸鈉抗凝用于重度燒傷患者的CRRT治療具有良好的抗凝效果，且出血風(fēng)險(xiǎn)降低，對腎功能的改善作用更明顯，濾器壽命延長，與低分子肝素相比優(yōu)勢更明顯。在局部枸櫞酸鈉抗凝過程中，應(yīng)密切監(jiān)測電解質(zhì)和酸堿平衡，是最大限度降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。