任鵬飛

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年癡呆中最常見的一種疾病。2017年，全球約有4 400萬AD患者，到2050年，全球AD患者可能達(dá)到1.15億[1]。AD主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和記憶力衰退，其病理學(xué)特征為β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元內(nèi)顆?？张葑冃?，此外還包括糖代謝異常以及氧化應(yīng)激增加等[2]。人體研究發(fā)現(xiàn)，外周胰島素抵抗會增加AD發(fā)病機(jī)率，且大部分AD患者存在胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，因而AD也被認(rèn)為是一種“腦型糖尿病”[3]。此外，動物實(shí)驗(yàn)也表明，AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)存在胰島素抵抗[4]。而抑制AD腦內(nèi)胰島素抵抗可以顯著改善AD病理表現(xiàn)[5]。胰島素信號通路受損是出現(xiàn)腦部胰島素抵抗的重要原因，因而改善AD腦內(nèi)胰島素信號通路受損，可能是緩解AD的有效途徑。其中，磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸激酶（Phosphatidylinositol-3-Kinases/Serine Threonine Kinase，PI3K/AKT）、絲裂原活化蛋白酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）、Wnt通路是3條主要的胰島素信號通路[6]。

已有研究證明，運(yùn)動可以減少AD腦內(nèi)Aβ沉積，抑制Tau蛋白過度磷酸化，改善細(xì)胞自噬水平，顯著提高學(xué)習(xí)記憶能力，但運(yùn)動改善AD的作用機(jī)制仍不明晰?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明，運(yùn)動可能通過激活PI3K/AKT、MAPK和Wnt信號通路，改善AD病理。因此，本文將從上述3條胰島素信號通路切入，進(jìn)行研究綜述。

1 PI3K/AKT信號通路與AD

PI3K/AKT信號通路受胰島素、神經(jīng)生長因子等調(diào)控，參與細(xì)胞增殖、分化、存活等諸多生物學(xué)功能。激活后的PI3K和AKT的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，改變構(gòu)象并發(fā)生位移，磷酸化AKT的Ser473和Thr308位點(diǎn)從而激活A(yù)KT，活化的AKT作用于糖原合成酶3（Glycogen Synthase Kinase3，GSK3）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）等下游因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和凋亡[7]。目前研究已經(jīng)證實(shí)，PI3K/AKT信號通路可能通過調(diào)控Tau蛋白、Aβ、神經(jīng)炎癥和自噬，調(diào)控AD病理特征。

1.1 運(yùn)動激活PI3K/AKT減少Aβ沉積

Aβ是由β-淀粉樣前體蛋白（β-Amyloid Protein Precursor，APP）被β-分解酶和γ-分解酶水解后生成的。正常情況下，腦內(nèi)Aβ的生成與降解存在動態(tài)平衡，在AD中這種平衡被打破，腦內(nèi)Aβ大量聚集。研究顯示，PI3K/AKT信號活性降低時(shí)，Aβ出現(xiàn)過度沉積[8]。中藥清心開竅方可激活A(yù)PP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織PI3K/AKT信號通路，降低Aβ水平[9]。且激活PI3K/AKT信號通路可通過降低β-分泌酶活性減少Aβ含量[10]。進(jìn)一步研究證實(shí)，降低PI3K/AKT信號通路活性可以增加糖原合成激酶-3α（Glycogen Synthase Kinase-3α，GSK-3α）磷酸化，提高β-分泌酶活性，促進(jìn)Aβ40和Aβ42生成。同時(shí)，Aβ40和Aβ42可通過增加Ca2+進(jìn)入神經(jīng)元，激活GSK-3β和細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5（Cyclin-Dependent Kinase5，CDK5），進(jìn)一步阻斷PI3K/AKT通路活性，最終導(dǎo)致Aβ過度沉積和AD認(rèn)知功能障礙[11]。提示增加PI3K/AKT信號通路活性可以通過降低GSK-3α磷酸化水平，降低β-分泌酶，抑制AD腦內(nèi)Aβ生成。

有研究報(bào)道，5個(gè)月跑臺運(yùn)動降低了APP/PS1小鼠海馬組織中GSK-3α的Ser21位點(diǎn)磷酸化水平，抑制了Aβ沉積[12]。6周跑臺運(yùn)動可以提高糖尿病鼠海馬內(nèi)AKT表達(dá)，降低GSK-3α磷酸化，減少Aβ沉積，改善認(rèn)知功能[13]。提示運(yùn)動可能通過改善PI3K/AKT信號通路活性，降低GSK-3α磷酸化水平，減少Aβ沉積。另有研究發(fā)現(xiàn)，8周有氧運(yùn)動激活了小鼠皮質(zhì)和海馬組織中PI3K/AKT信號通路，降低了β-分泌酶水平，減少了Aβ42表達(dá)，但APP蛋白含量并沒有發(fā)生顯著改變[14]。提示有氧運(yùn)動通過激活PI3K/AKT信號通路，抑制β-分泌酶產(chǎn)生，使APP蛋白向非Aβ途徑轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生可溶的小分子蛋白，減少Aβ生成。以上研究說明，運(yùn)動可以激活PI3K/AKT信號通路，降低GSK-3α磷酸化水平，減少β-分泌酶含量，從而抑制Aβ生成，改善AD認(rèn)知能力。

1.2 運(yùn)動激活PI3K/AKT改善Tau蛋白過度磷酸化

Tau蛋白異常磷酸化是AD主要病理特征之一。對AD患者尸檢發(fā)現(xiàn)，顳葉皮層中過度磷酸化的Tau蛋白顯著增多，同時(shí)伴隨有磷酸化AKT水平顯著降低[15]。Schubert等[16]也指出，抑制PI3K/AKT信號通路會導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化。而激活PI3K/AKT信號通路可減少Tau蛋白的Ser404和THr231位點(diǎn)磷酸化水平，進(jìn)而改善AD。提示，激活PI3K/AKT信號通路可以改善Tau蛋白過度磷酸化。Tanabe等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，在Tau蛋白過度磷酸化的AD模型鼠腦中，AKT活性下降且伴隨著GSK-3β活性增加。Eph-B2受體可通過激活PI3K/AKT信號通路，抑制GSK-3β活性，改善Tau蛋白過度磷酸化[18]。上述研究提示，PI3K/AKT信號通路可以通過抑制GSK-3β活性，改善Tau蛋白過度磷酸化。

研究發(fā)現(xiàn)急性有氧運(yùn)動后短期內(nèi)大鼠海馬組織中PI3K/AKT信號通路活性增加，GSK-3βSer9位點(diǎn)磷酸化水平升高，GSK-3β活性下降，其下游底物Tau蛋白的磷酸化水平也顯著降低；而48 h后，大鼠海馬組織中AKT和GSK-3β的磷酸化水平降低，Tau蛋白磷酸化恢復(fù)至基線水平[19]。提示急性運(yùn)動后短期內(nèi)激活PI3K/AKT信號通路可改善Tau蛋白的過度磷酸化，但具有時(shí)效性。長期運(yùn)動訓(xùn)練也可以激活PI3K/AKT信號通路，改善AD病理。3個(gè)月耐力運(yùn)動上調(diào)了AD小鼠腦內(nèi)PI3K和AKT的磷酸化表達(dá)，降低了AD小鼠海馬組織Tau蛋白磷酸化水平[20]。 房國梁等[21]發(fā)現(xiàn)，8周抗阻運(yùn)動提高了大鼠大腦皮質(zhì)和海馬組織PI3K的含量及活性，促進(jìn)了AKT在Thr308和Ser473位點(diǎn)的磷酸化，活化的AKT通過磷酸化GSK-3βSer9位點(diǎn)，抑制GSK-3β活性，抑制了Tau蛋白多個(gè)位點(diǎn)的過度磷酸化。以上研究均說明，運(yùn)動可以通過激活PI3K/AKT信號通路，促進(jìn)GSK-3β磷酸化，抑制GSK-3β活性，緩解Tau蛋白過度磷酸化，改善AD認(rèn)知功能障礙。

1.3 運(yùn)動激活PI3K/AKT改善神經(jīng)炎癥

已有研究證實(shí)，AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可導(dǎo)致機(jī)體巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生大量炎癥因子，如白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear FactorκB，NF-κB）和腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，發(fā)生炎癥反應(yīng)。毛小元等[22]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用蛇床子素（OST）治療糖尿病腦病大鼠后，降低了大鼠海馬組織中炎癥因子NF-κB、TNF-α和IL-1β，加入PI3K抑制劑后，加重了炎癥反應(yīng)，提示炎癥反應(yīng)與PI3K/AKT信號通路有關(guān)。硝唑尼特（Nitazoxanide，NTZ）處理LPS誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞后，激活了PI3K和AKT，增加了IκB表達(dá)，并抑制了NF-κB的核易位[23]。表明NTZ降低炎癥反應(yīng)是通過PI3K/AKT/IκB/NF-κB途徑實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，NTZ治療APP/PS1小鼠后，小鼠腦中促炎因子IL-1β、TNF-α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）表達(dá)顯著降低，提示NTZ可能通過PI3K/AKT信號通路降低小鼠腦中的促炎因子。

研究表明，游泳運(yùn)動激活了D-半乳糖誘導(dǎo)AD大鼠海馬組織中IGFI-R/PI3K/AKT信號通路，且降低了炎癥因子TNF-α、p-NF-κB、環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX-2）和iNOS的蛋白水平，提示運(yùn)動可能通過激活PI3K/AKT信號通路，降低海馬組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)[24]。另有Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動激活了糖尿病大鼠前額葉中PI3K/AKT信號通路，增加了下游因子FOXO1的磷酸化，降低FOXO1乙?；郊盎钚?，抑制其下游NF-κB表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)。

1.4 運(yùn)動激活PI3K/AKT增加自噬水平

PI3K/AKT信號通路下游的靶蛋白mTOR是調(diào)節(jié)自噬的主要因子，其主要復(fù)合物mTOR復(fù)合物1（mTOR complex1，mTORC1）參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、凋亡、能量代謝和細(xì)胞自噬，活化的mTORC1可以抑制自噬并促進(jìn)神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)合成。不同刺激物（例如胰島素、IGF、生長因子和氨基酸等）可以激活PI3K-AKT信號通路，通過結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白復(fù)合體（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）抑制mTORC1上游信號蛋白Rheb，從而抑制mTORC1生成，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬過程。有研究表明mTOR誘導(dǎo)的自噬活動與AD 2種病理過程（Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化）密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ沉積加劇mTOR信號傳導(dǎo)，而抑制mTOR信號可降低Aβ水平[26]。此外，Shen等[27]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用mTOR抑制劑抑制mTOR活性可改善Tau蛋白過度磷酸化。因此，激活PI3K/AKT信號通路可以抑制下游分子mTOR表達(dá)，調(diào)控AD腦內(nèi)自噬，減少Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，改善AD認(rèn)知。

先前研究指出，12周跑臺運(yùn)動激活了自噬水平，減少了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬組織中Aβ沉積[28]。同時(shí)，運(yùn)動可以通過激活PI3K/AKT信號通路，緩解AD病理[29]。推測運(yùn)動可通過激活PI3K/AKT通路激活自噬，促進(jìn)Aβ清除。Kang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，NSE/htau23轉(zhuǎn)基因AD小鼠大腦皮層中mTOR磷酸化異常，自噬標(biāo)志性蛋白Beclin-1和LC3B減少，自噬受損，而12周跑臺運(yùn)動激活了PI3K/AKT信號通路，抑制其下游分子mTOR活性，增加自噬蛋白Beclin-1表達(dá)，增強(qiáng)自噬活性，延緩AD小鼠認(rèn)知功能下降。因此，運(yùn)動可激活PI3K/AKT通路，抑制mTOR活性，增加AD腦內(nèi)自噬水平，緩解AD癥狀。

綜上，運(yùn)動可以激活PI3K/AKT信號通路調(diào)控下游分子GSK-3β、GSK-3α、NF-κB和mTOR等，從而降低Tau蛋白過度磷酸化、減少Aβ沉積、緩解炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)自噬水平，改善AD認(rèn)知能力。

2 MAPK信號通路與AD

MAPK信號通路是哺乳動物細(xì)胞中的重要胰島素信號通路。MAPK信號通路可以被生長因子、細(xì)胞因子、激素和細(xì)胞應(yīng)激等細(xì)胞外刺激激活，繼而觸發(fā)三級酶促級聯(lián)反應(yīng)（MAPKKK-MAPKK-MAPK），參與細(xì)胞生長、分化和凋亡等生理過程[31]。目前在哺乳動物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)3條MAPK信號通路：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK）、c-Jun N末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen Activated Protein Kinases，p38MAPK），這3條通路與AD特征性病理改變有密切關(guān)系。

2.1 運(yùn)動調(diào)控MAPK減少Aβ沉積

p38MAPK是MAPK家族中介導(dǎo)細(xì)胞存活和凋亡的重要通路。研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠腦內(nèi)p38MAPK活化水平顯著升高[32]。敲除AD模型小鼠p38αMAPK的編碼基因mapk14，降低p38αMAPK表達(dá)，發(fā)現(xiàn)β-分泌酶1（β-site APP cleaving enzyme1，BACE1）溶酶體降解，BACE1表達(dá)降低，AD小鼠腦內(nèi)Aβ生成減少。提示抑制p38MAPK表達(dá)，可降低BACE1表達(dá)和活性，抑制Aβ生成。除了p38MAPK信號通路，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 （Extracellular Regulated Protein Kinase，ERK）信號通路也是MAPK經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。AD鼠海馬組織內(nèi)，ERK磷酸化水平降低，Aβ沉積增加[33]。而增加APP/PS1小鼠海馬組織中ERK磷酸化水平，可以抑制APP和BACE1基因表達(dá)，減少Aβ沉積[34]。提示提高ERK信號通路活性可通過抑制APP和BACE1基因表達(dá)，減少Aβ生成。JNK是MAPK的一種亞類，又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK），近期有研究發(fā)現(xiàn)，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun Nterminal Kinase，JNK）信號通路與AD發(fā)病密切相關(guān)，參與早期老年斑形成[35]。Savage等[36]用特異性活化抗體檢測不同基因鼠中的MAPK信號通路，證實(shí)激活JNK信號通路可導(dǎo)致Aβ沉積增加。喂養(yǎng)雄性TgCRND8轉(zhuǎn)基因小鼠4個(gè)月異丁香膽堿（IRN）抑制JNK信號通路后發(fā)現(xiàn)，Aβ沉積減少，小鼠認(rèn)知功能得到改善[37]。 綜上，在AD中，抑制p38MAPK和JNK信號通路，激活ERK信號通路可減少Aβ沉積。

研究發(fā)現(xiàn)，跑臺運(yùn)動抑制了AD模型鼠腦內(nèi)MAPK通路（p38和JNK），提高了認(rèn)知功能[38]。此外，急性跑臺運(yùn)動上調(diào)了高脂膳食誘導(dǎo)肥胖小鼠腦內(nèi)ERK的表達(dá)，降低了BACE1活性，減少了Aβ沉積，而JNK和p38MAPK表達(dá)未有顯著改變[39]。提示，急性跑臺運(yùn)動可以通過激活ERK通路，減少Aβ沉積，但急性運(yùn)動對JNK和p38MAPK通路無顯著作用，可能受長期運(yùn)動影響才能實(shí)現(xiàn)對Aβ清除。而Pena等[40]發(fā)現(xiàn)，9周抗阻訓(xùn)練降低了3xTg-AD小鼠海馬組織中APP水平，但未改變ERK蛋白含量及磷酸化水平。提示，運(yùn)動激活ERK信號通路減少Aβ沉積，可能與運(yùn)動類型有關(guān)。綜上，未來仍需進(jìn)一步探究不同運(yùn)動類型及運(yùn)動周期干預(yù)MAPK（JNK、p38MAPK、ERK）信號通路從而減少Aβ沉積的作用機(jī)制。

2.2 運(yùn)動調(diào)控MAPK改善Tau蛋白過度磷酸化

Tau蛋白Thr231位點(diǎn)過度磷酸化可激活MAPK信號通路，促進(jìn)神經(jīng)元中細(xì)胞周期激活機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[41]。同時(shí)，JNK、p38和ERK等幾種激酶也可使Tau蛋白過度磷酸化。APP二聚化可激活A(yù)SK1-MKK6-p38級聯(lián)反應(yīng)，使Tau過度磷酸化，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[42]。GSK-3是Tau蛋白磷酸化的重要激酶，有研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)B103-695細(xì)胞中APP表達(dá)可激活Ras-ERK信號通路，抑制GSK-3活性，降低Tau蛋白過度磷酸化[43]。提示激活ERK信號通路，可降低Tau蛋白過度磷酸化。另有研究發(fā)現(xiàn)，藥物利拉魯肽治療AD轉(zhuǎn)基因小鼠后，激活了ERK信號，抑制了JNK表達(dá)，改善了Tau蛋白高磷酸化水平[44]。以上研究說明，抑制p38MAPK、JNK通路和激活ERK通路，可改善Tau過度磷酸化，進(jìn)而調(diào)控AD認(rèn)知障礙。

運(yùn)動可以改善AD腦內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化，其機(jī)制可能與海馬組織中的MAPK信號通路有關(guān)。Wang等[45]發(fā)現(xiàn)，12周跑臺運(yùn)動降低了JNK和p38MAPK磷酸化水平，提高了ERK1/2磷酸化水平，減少了Tau蛋白過度磷酸化，改善了AD轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能障礙。另外，12周跑臺運(yùn)動增加了24月齡Tg-NSE/PS2m AD小鼠海馬組織內(nèi)ERK磷酸化水平，降低了JNK和p38MAPK磷酸化水平，降低了Tau蛋白在Ser404、Ser202和Thr231位點(diǎn)的磷酸化水平[46]。提示運(yùn)動通過抑制JNK、p38MAPK信號通路和激活ERK信號通路，降低Tau蛋白磷酸化，從而改善AD認(rèn)知功能。

2.3 運(yùn)動調(diào)控MAPK改善神經(jīng)炎癥

AD中存在神經(jīng)炎癥，且與MAPK信號通路有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Vitegnoside抑制了p38MAPK和JNK信號通路，減少了下游NF-κB炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，緩解了AD細(xì)胞模型中的炎癥反應(yīng)[47]。另有研究發(fā)現(xiàn)，中藥苓桂術(shù)甘湯治療AD大鼠顯著抑制了AD大腦中p38表達(dá)，上調(diào)了ERK信號，降低了NF-κB和IκBα表達(dá)，減少了促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[48]。以上研究說明，抑制p38MAPK和JNK信號通路，激活ERK信號通路，可降低下游炎癥信號NF-κB轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少炎癥因子表達(dá)，緩解AD神經(jīng)炎癥。

研究發(fā)現(xiàn)，跑臺運(yùn)動下調(diào)了早老素2突變小鼠海馬組織中的ATF6α和sXBP1的表達(dá)，抑制了小鼠海馬組織中JNK和p38MAPK信號通路，降低了海馬組織中炎癥因子TNFα和IL-1α表達(dá)，改善了小鼠認(rèn)知障礙[49]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動抑制了AD模型鼠海馬組織中JNK和p38MAPK信號通路，激活了ERK信號通路，降低了海馬中TNF-α和IL-1β水平[38]。因此，運(yùn)動可通過抑制海馬組織中的JNK和p38MAPK信號通路，激活ERK信號通路來降低炎癥反應(yīng)。

2.4 運(yùn)動調(diào)控MAPK改善自噬水平

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）降低了小膠質(zhì)細(xì)胞BV2中自噬標(biāo)記物L(fēng)C3-II的表達(dá)，并且LPS誘導(dǎo)了p38αMAPK激活，而SB203580（p38αMAPK抑制劑）處理后，發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的p38αMAPK活化被抑制，LC3-II表達(dá)顯著上升[50]。提示抑制p38MAPK信號通路會提高自噬水平。在AD小鼠腦內(nèi)皮層和海馬神經(jīng)元中特異缺失p38αMAPK，LC3-II和Beclin-1表達(dá)顯著升高，提高了AD小鼠腦內(nèi)自噬水平[51]。綜上，可通過抑制p38MAPK通路，增加下游相關(guān)自噬因子LC3-II和Beclin-1表達(dá)，增加AD內(nèi)自噬水平。

研究發(fā)現(xiàn)，遞增負(fù)荷訓(xùn)練下調(diào)了衰老小鼠中轉(zhuǎn)化 生 長 因 子-β1（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）及其下游信號分子TGF-β活化激酶1（TAK1）、MAPK、MKK3和p38MAPK的 表 達(dá)，且E-cadherin，Beclin-1和LC3的蛋白表達(dá)水平顯著增加[52]，提示遞增負(fù)荷訓(xùn)練可通過抑制TGF-β1/TAK1/MMK3/p38MAPK信號通路，激活自噬水平，從而改善老年小鼠的腎纖維化。因此，猜測運(yùn)動可能會通過抑制p38MAPK信號通路提高AD自噬水平，改善AD認(rèn)知障礙。目前尚無運(yùn)動干預(yù)AD模型調(diào)控MAPK信號通路改善自噬的相關(guān)研究，未來該方向有待進(jìn)一步研究。

3 Wnt信號通路與AD

Wnt信號通路在神經(jīng)元分化、遷移、突觸發(fā)生等過程中起關(guān)鍵作用。其中，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路（canonical Wnt/β-catenin）作 用 最 為 廣 泛，該 通 路中，Wnt蛋白是重要的啟動因子，當(dāng)Wnt蛋白不存在時(shí)，Wnt/β-catenin信號通路被抑制，胞內(nèi)的支架蛋白Axin、APC與GSK-3β和Ⅰ型酪蛋白激酶（Caseinkinase1，CK1）形成破壞復(fù)合物，介導(dǎo)β-catenin磷酸化，泛素介導(dǎo)的蛋白酶體識別并降解β-catenin，導(dǎo)致Wnt/β-catenin途徑中斷。 當(dāng)Wnt蛋白存在時(shí)，Wnt/β-catenin信號通路被激活，Wnt與細(xì)胞表面受體（Frizzled）和膜輔助受體-低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP5/6）結(jié)合，使散亂蛋白與Axin結(jié)合，破壞Axin/APC/GSK-3β/CK1形成的復(fù)合物，抑制β-catenin的磷酸化[53]。β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核并與轉(zhuǎn)錄因子（Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1，LEF1）/T細(xì)胞因子（T Cell Factor，TCF）結(jié)合，引起Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與生物體的生長、發(fā)育以及分化等活動。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號通路與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，尤其是與AD的發(fā)病密切相關(guān)。Wnt/β-catenin信號通路可調(diào)控Aβ的生成與清除、Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)炎癥以及自噬等影響認(rèn)知功能。

3.1 Wnt與Aβ

在AD患者及動物模型中，Aβ的生成和清除與Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)。CHO 7PA2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制Wnt/β-catenin信號通路，Aβ42濃度增加，Aβ42/Aβ40比率和低分子量Aβ低聚物（如三聚體和四聚體）增加，提示阻斷Wnt信號可導(dǎo)致APP發(fā)生淀粉樣蛋白水解，增加C99和Aβ42表達(dá)[54]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制J20TgAD小鼠Wnt/β-catenin信號通路，增加了小鼠海馬組織Aβ42產(chǎn)生，小鼠記憶力受損[55]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在Wnt/β-catenin信號通路中，Aβ可與GSK-3β結(jié)合，降解β-catenin引起神經(jīng)細(xì)胞毒性，加重認(rèn)知障礙[56]。同時(shí)，腦內(nèi)沉積的Aβ又可通過上調(diào)Dickkopf1（DKK1）表達(dá)抑制Wnt/β-catenin信號通路，導(dǎo)致Aβ清除速率進(jìn)一步降低，加重AD病情[57]。在APP/Tau/PS1小鼠中，通過氟西汀增加β-catenin含量、抑制GSK-3β活性，可以減少APP裂解及Aβ生成，起到神經(jīng)保護(hù)作用[58]。由此可知，激活Wnt信號通路可抑制Aβ產(chǎn)生，改善AD認(rèn)知功能障礙。

3.2 Wnt與Tau蛋白

在J20TgAD小鼠中，Wnt信號功能障礙會加速Tau蛋白位點(diǎn)Thr231，Ser235和AT8的磷酸化，且發(fā)現(xiàn)阻斷Wnt途徑的野生型小鼠中也存在Tau蛋白過度磷酸化[55]。有研究指出，Wnt/β-catenin信號通路可以通過調(diào)控GSK-3β活性，調(diào)節(jié)Tau蛋白過度磷酸化[59]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，成年轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中GSK-3β過度磷酸化導(dǎo)致β-catenin的核含量降低，增加了Tau蛋白磷酸化[60]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ANDRO激活Wnt信號可改善年輕和APP-PS1小鼠的Tau蛋白過度磷酸化[61]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ANDRO激活Wnt信號，降低了Tau蛋白位點(diǎn)Thr231、Ser235以及Ser202和Thr205（AT8表位）的磷酸化水平[62]。WASP-1可激活A(yù)PP-PS1小鼠Wnt信號通路，抑制Tau蛋白PHF-1（Ser396和Ser404）位點(diǎn)磷酸化[63]。提示激活Wnt信號通路可通過抑制GSK-3β過度磷酸化，降低其活性，改善Tau蛋白過度磷酸化。

3.3 Wnt與神經(jīng)炎癥

正常情況下，Wnt/β-catenin信號通路在炎癥誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，其改善神經(jīng)炎癥的機(jī)制是通過與其他通路的交叉作用來實(shí)現(xiàn)的。β-catenin是控制抗炎基因表達(dá)的激活物，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma，PPARγ）作為β-catenin的靶基因可以通過降低GSK-3β活性，激活Wnt信號通路，發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)作用[64]。GSK-3β同時(shí)參與調(diào)節(jié)NF-κB信號通路，參與神經(jīng)炎癥發(fā)生。霍江濤等[65]發(fā)現(xiàn)川芎嗪激活A(yù)D大鼠腦內(nèi)Wnt信號通路改善了大鼠腦內(nèi)神經(jīng)炎癥。此外，大麻二酚也是通過抑制GSK-3β活性，激活Wnt信號通路，緩解神經(jīng)炎癥[66]。以上研究提示，抑制GSK-3β，可以激活Wnt信號通路，抑制NF-κB信號通路，從而改善神經(jīng)炎癥。

3.4 Wnt與自噬

大量研究表明，激活Wnt可使機(jī)體內(nèi)細(xì)胞自噬水平發(fā)生變化。Wnt3a配體促進(jìn)了大鼠海馬組織CA1區(qū)自噬小泡的形成[67]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦外傷小鼠鼻內(nèi)注射Wnt3a后，提高了小鼠大腦內(nèi)Wnt3a和β-catenin表達(dá)水平，下調(diào)了自噬蛋白Beclin-1和LC3-II表達(dá)，并改善了顱腦損傷小鼠運(yùn)動能力[68]。腦外傷（TBI）損害機(jī)體的認(rèn)知和記憶能力，藥物桑色素治療TBI大鼠模型后，增強(qiáng)了Wnt-1和自噬相關(guān)標(biāo)記物（LC3B II/I和Beclin-1）蛋白表達(dá)，改善了小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[69]。目前尚未有文獻(xiàn)直接說明AD中Wnt信號通路與自噬之間的關(guān)系，但根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)推測，在AD模型中，激活Wnt信號通路可能參與調(diào)節(jié)AD中自噬活動，使得機(jī)體自噬水平正常化。

綜上，激活Wnt信號通路，可以抑制Aβ產(chǎn)生、改善Tau蛋白過度磷酸化、減輕神經(jīng)炎癥，并且可使機(jī)體自噬水平正?；?，改善AD認(rèn)知功能障礙。

3.5 運(yùn)動激活Wnt通路改善AD癥狀

12周跑臺運(yùn)動增加了STZ誘導(dǎo)認(rèn)知障礙小鼠海馬組織中Wnt-3表達(dá)，降低了GSK-3β表達(dá)，改善了小鼠認(rèn)知功能障礙[70]。8周跑臺運(yùn)動提高了大鼠大腦皮質(zhì)和海馬組織中Wnt蛋白含量，增加了β-catenin穩(wěn)定性，提高了Wnt受體蛋白LRP5/6含量，降低了Axin1和CK1的mRNA和蛋白水平，抑制了GSK-3β活性，說明運(yùn)動激活Wnt信號通路，減少了β-catenin降解，有利于β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核完成轉(zhuǎn)錄，從而提高大腦學(xué)習(xí)和記憶能力[71]。另有研究亦發(fā)現(xiàn)，自主跑輪運(yùn)動同樣可以激活Wnt信號通路，增加海馬組織DG區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）以及胰島素樣生長因子-1（Insulin-Like Growth Factor-1，IGF-1）表達(dá)，促進(jìn)了海馬組織DG區(qū)神經(jīng)發(fā)生[72]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，8周的認(rèn)知訓(xùn)練增加了Tg2576大鼠海馬組織中β-catenin水平，降低了Tau蛋白的過度磷酸化。以上研究表明，運(yùn)動可通過激活Wnt信號通路，增加β-catenin水平，抑制GSK-3β，降低Tau蛋白過磷酸化，改善AD認(rèn)知功能障礙。

4 小結(jié)與展望

綜上研究，3條胰島素信號通路與AD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。運(yùn)動可通過胰島素信號通路改善AD病理：運(yùn)動可激活PI3K/AKT信號通路，抑制下游GSK-3β、GSK-3α、NF-κB、mTOR等分子，減少Aβ沉積，改善Tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)炎癥以及增加自噬水平，緩解AD病癥；運(yùn)動通過抑制p38MAPK和JNK信號通路，激活ERK信號通路，可降低Aβ沉積等癥狀；運(yùn)動還可激活Wnt信號通路，增加β-catenin水平，從而改善AD認(rèn)知功能障礙（圖1）。

圖1 胰島素信號通路在運(yùn)動改善阿爾茨海默病可能機(jī)制圖Figure1 Possible mechanism of insulin signaling pathway in the improvement of Alzheimer's disease by exercise

胰島素信號通路可能是運(yùn)動改善AD的關(guān)鍵通路，但目前運(yùn)動對AD中胰島素信號通路調(diào)節(jié)的研究還不夠全面，尤其是AD中MAPK及Wnt信號通路上下游分子的研究較少。此外，運(yùn)動時(shí)間、運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動方式等因素對胰島素信號通路的影響都需進(jìn)一步深入研究。未來可進(jìn)一步明晰運(yùn)動對AD中胰島素信號通路的調(diào)控作用和變化機(jī)制，深入探討改善AD的最佳運(yùn)動模式，以期為運(yùn)動防治AD提供更多理論數(shù)據(jù)。