項 波 周毅駿 金巧菲 劉惠敏

亞洲地區(qū)約有1000 萬人感染慢性丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV），中國及東南亞地區(qū)總體流行率在0.1%～1.1%[1]。中國最常見的基因分型（GT）為1b 型（約占57%），3b 型相對罕見（約占7%），4型、5 型未見報道[2]?；谏鲜隽餍胁W(xué)特征及GT 情況，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）在2018 年提出，新一代直接抗病毒藥物（direct acting antivirals，DAAs）要符合全員治療（treat all）、檢測簡單（test simple）、治療簡單（treat simple）的“3T”要求，從而最終達到消除丙肝的目的[3]。2018 年12 月，索磷布韋/維帕他韋在中國正式上市。索磷布韋是非結(jié)構(gòu)蛋白（non-structural，NS）5B 抑制劑，可直接抑制HCV 病毒復(fù)制。維帕他韋是NS5A 抑制劑，而NS5A 是HCV 復(fù)制過程中的必需蛋白。全球注冊的臨床研究顯示，12 周療程的索磷布韋/維帕他韋顯示出良好的耐受性及極高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）率，適用于所有GT-1、2、3、6 型的HCV 感染者，無論有無肝硬化、是否經(jīng)治[4]。因此，索磷布韋/維帕他韋是中國丙型肝炎防治指南（2019 年版）[5]推薦的一線首選治療藥物。本研究對索磷布韋/維帕他韋治療的23例慢性丙型肝炎患者臨床資料進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月1 日—2019 年12 月31 日在杭州市西溪醫(yī)院肝病中心門診及住院使用索磷布韋/維帕他韋治療的慢性丙型肝炎患者23例。本研究獲杭州市西溪醫(yī)院倫理委員會審核通過，倫理審批號：2020 年（科）倫審第29 號。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）年齡18～80歲；（2）參照丙型肝炎防治指南（2019 年版）[5]確診為慢性丙型肝炎，包括丙肝相關(guān)肝硬化患者；肝硬化的界定標準參照肝纖維化診斷及治療共識（2019 年）[6]，肝臟瞬時彈性測定≥14.6kPa 或客觀影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝硬化者均考慮存在肝硬化，再根據(jù)childturcotte-pugh（CTP）分級標準分為A 級（代償期肝硬化）、B～C 級（失代償期肝硬化）；（3）使用索磷布韋/維帕他韋（400mg/100mg）口服，1 片/天，治療12 周。排除標準：（1）有明顯心、腦、肺、腎、造血系統(tǒng)等嚴重疾病及功能障礙；（2）臨床資料不全影響療效判斷；（3）血肌酐清除率≤30mL/min、妊娠、吸毒或同性戀者；（4）依從性差者，包括自行中斷服藥、服藥不規(guī)范、服藥不連續(xù)等。

1.3 研究方案 所有慢性丙型肝炎及代償期肝硬化患者均服用索磷布韋/維帕他韋（400mg/100mg）治療12 周，索磷布韋/維帕他韋（400mg/100mg）片為美國Gilead Sciences Ireland UC 產(chǎn)品（批號JX20170309）。分別于治療第4、12 周及治療結(jié)束后12 周進行隨訪，檢測HCV RNA 水平。

1.4 HCV RNA 及其基因型檢測方法 HCV 基因分型檢測采用一代測序（試劑為中山大學(xué)達安基因股份有限公司產(chǎn)品）。高靈敏度HCV RNA 定量檢測采用熒光PCR 法（試劑為湖南圣湘公司產(chǎn)品），PCR 檢測儀器型號：ABI3500XL，均按說明書操作。

1.5 療效評價（1）病毒學(xué)應(yīng)答：評估快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virologic response，RVR）：抗病毒治療4 周時血清HCV RNA 低于檢測下限（＜1.18logIU/mL）；治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答（end treatment virologic response，ETVR）：抗病毒治療結(jié)束時HCV RNA 低于檢測下限（＜1.18logIU/mL）；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）：抗病毒療程結(jié)束后12 周時血清HCV RNA 低于檢測下限（＜1.18logIU/mL）。（2）血常規(guī)、血清生化學(xué)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)（APRI）、基于4 因子的纖維化指數(shù)（FIB-4）的變化：分別統(tǒng)計所有患者治療前及治療結(jié)束后12 周時的總膽紅素（TB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）、外周血白細胞計數(shù)（WBC）和血小板計數(shù)（PLT）。分別計算治療前后APRI和FIB-4 的變化，APRI=（AST/正常上限值）/PLT（109/L）×100，F(xiàn)IB-4=[年齡（歲）×AST（U/L）]/[PLT（109/L）×ALT1/2]。

1.6 安全性評價 觀察治療后血常規(guī)、生化的變化，上呼吸道感染、乏力、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。治療前后的血液學(xué)指標采用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗，其中年齡、HCV RNA、TB、WBC、PLT符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗。ALT、AST、ALB、APRI、FIB-4 不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)wilcoxon 檢驗；分類資料以率（百分數(shù)）表示，組間率的比較采用χ2檢驗。P<0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 治療結(jié)束隨訪至12 周時失訪1例，最終納入研究22例，其中4例肝硬化患者，男13例，女9例，年齡（44.7±1.0）歲，基線HCV RNA 平均值為6.89logIU/mL，GT-1、2、3、6 型的比例分別為9.1%（2/22）、36.4%（8/22）、31.8%（7/22）、22.7%（5/22），代償期肝硬化占18.2%（4/22），CTP 評級均為A 級，經(jīng)治患者占9.1%（2/22），曾治療方案均為干擾素+利巴韋林。各基因型慢性丙型肝炎患者的基線特征，見表1。

表1 22例慢性丙型肝炎患者各基因型的基線特征

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答情況（1）總體情況：22例使用索磷布韋/維帕他韋治療的慢性丙型肝炎及代償期肝硬化患者中，治療4 周后有95.5%（21/22）獲得RVR，12 周治療結(jié)束時有100%（22/22）的患者獲得ETVR，總體SVR12 率為95.5%（21/22）；（2）各基因型情況：GT-1、2、6 型RVR、ETVR 及SVR12 率均為100%，GT-3 型患者RVR 率85.7%（6/7），ETVR 率100%（7/7），但治療結(jié)束12 周后有1 人復(fù)陽，故該型SVR12 率為85.7%（6/7）。不同基因型間的RVR 及SVR12 率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 GT-3 型患者特征及應(yīng)答情況（1）GT-3a 型：共4例，均無肝硬化，其中2例聯(lián)合利巴韋林治療，總體SVR12 率為100%；（2）GT-3b 型：共3例，全部聯(lián)合15mg·kg-1·d-1的利巴韋林治療，治療失敗的1例為伴有代償期肝硬化且曾使用干擾素聯(lián)合利巴韋林經(jīng)治失敗的患者，該例患者在服藥4 周時并未獲得RVR，12 周治療結(jié)束后獲得ETVR，停藥后隨訪至12 周，再次復(fù)陽，并未獲得SVR。

2.4 治療前后血生化、血常規(guī)、APRI 指數(shù)、FIB-4 指數(shù)水平變化（1）生化指標：與治療前相比，治療結(jié)束后12 周時TB、ALT、AST 水平較前顯著好轉(zhuǎn)（P<0.05），ALB 水平治療前后無顯著差異（P＞0.05）；②血常規(guī)：與治療前比較，治療結(jié)束后12 周時WBC 水平較前顯著好轉(zhuǎn)（P<0.05），PLT 水平治療前后無顯著差異（P＞0.05）；（3）肝纖維化指標：與治療前比較，治療結(jié)束后12 周時APRI 指數(shù)較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P<0.01），F(xiàn)IB-4 指數(shù)與治療前無顯著變化（P＞0.05）。見表3。

表3 22例慢性丙型肝炎患者治療前后血生化、血常規(guī)、APRI 指數(shù)、FIB-4 指數(shù)水平變化

2.5 安全性分析 索磷布韋/維帕他韋總體安全性良好，未出現(xiàn)因嚴重不良反應(yīng)而停藥者，無3～4 級嚴重不良反應(yīng)事件。最常見的不良反應(yīng)事件有乏力（22.7%，5/22），上呼吸道感染（9.1%，2/22），頭痛（4.5%，1/22）。上述不良反應(yīng)持續(xù)時間大多較短，均在2 周內(nèi)自行消失或經(jīng)對癥處理后消失。

3 討論

索磷布韋/維帕他韋是治療HCV 感染優(yōu)選的泛基因型直接抗病毒藥物，亞洲38個地區(qū)（包括中國、泰國、越南、新加坡、馬來西亞）375例患者的Ⅲ期臨床試驗[7]和中國96例的臨床試驗[8]均證實，在GT1-6型、初治或經(jīng)治、合并代償期肝硬化或無肝硬化的慢性丙型肝炎患者中，其療效確切，可獲得極高的SVR12 率。本研究對我中心2019 年使用索磷布韋/維帕他韋治療的慢性丙型肝炎患者進行臨床療效及安全性觀察。

（1）索磷布韋/維帕他韋治療各型慢性丙型肝炎患者總體療效評價：盡管我國以GT-1b 型為主，但因前期索磷布韋/達拉他韋，達拉他韋/阿舒瑞韋等DAA 藥物的廣泛使用且療效確切，使得目前慢性丙型肝炎患者多為相對罕見或難治的基因型，我中心以GT-2、3、6 型為主。針對GT-1、2、6 型慢性丙型肝炎患者，無論初治或經(jīng)治、無肝硬化或代償期肝硬化，SVR12 率均為100%；針對GT-3 型：我中心的比例達31.8%（7/22），其中3a 型3例（3/7）、3b 型4例（4/7），代償期肝硬化1例（1/7）。2例（2/4）3a 型及3例（3/3）3b 型患者聯(lián)合利巴韋林治療，GT-3 型總體SVR12 率為85.7%（6/7），唯一治療失敗的患者為干擾素+利巴韋林經(jīng)治的GT-3b 型代償期肝硬化患者。索磷布韋/維帕他韋治療12 周后，可顯著改善患者APRI 指數(shù)，因本研究中大部分為無肝硬化患者，故ALB、FIB-4 指數(shù)在治療前后改善不顯著。

（2）索磷布韋/維帕他韋應(yīng)用于GT-3 型慢性丙型肝炎患者的個體化方案探討：關(guān)于GT-3 型慢性丙型肝炎患者在索磷布韋/維帕他韋基礎(chǔ)上聯(lián)合利巴韋林能否獲益更多，西班牙曾開展了一項Ⅲ期臨床試驗，共納入了204例GT-3 型慢性丙型肝炎患者，101例單用索磷布韋/維帕他韋，103例聯(lián)合利巴韋林，結(jié)果提示：不聯(lián)合組的SVR12 率為91%，失敗原因主要與NS5A 基線耐藥相關(guān)替代突變（resistance-associated substitutions，RASs）相關(guān)，存在NS5A 基線RASs 的患者SVR12 率達84%；而聯(lián)合利巴韋林組總體SVR12 率達96%，NS5A 基線RASs 并不影響總體SVR12 率[9]。國內(nèi)一項真實世界研究也印證了此觀點，GT-3 型易治療失敗的原因與基線RASs 相關(guān)，其中索磷布韋/維帕他韋療效不佳的GT-3 型患者中，A30K、Y93H 位點基線RASs 的比例分別為12%、74%[10]，其中約99%的GT-3b 型患者存在NS5A 相關(guān)位點A30K+L31M RASs[11]，此類患者對NS5A 抑制劑維帕他韋應(yīng)答不佳。因此，對GT-3 型患者開展NS5A 基線RASs 能顯著提高SVR12 率。

但德國一項多中心隊列研究提出，無論是否聯(lián)合利巴韋林，索磷布韋/維帕他韋針對GT-3 型HCV感染的療效和安全性是值得肯定。該研究共納入了293例GT-3 型患者，其中70%為男性，25.3%有肝硬化，9.2%存在HCV/HIV 共感染，21.8%為經(jīng)治患者，基線RASs（Y93H、A30K、L31M）率為11.2%。所有患者均使用索磷布韋/維帕他韋治療12 周，其中5%的非肝硬化患者，58.9%的肝硬化患者加用了利巴韋林。結(jié)果提示，總體SVR12 率為95.9%。

基于上述循證證據(jù)，針對我中心經(jīng)治失敗的患者，后續(xù)可考慮在嚴密監(jiān)測肝功能情況下加用蛋白酶抑制劑伏西瑞韋，有條件則先檢測NS5A 基線RASs。

（3）索磷布韋/維帕他韋治療各型慢性丙型肝炎患者安全性評價：其總體安全性良好，治療過程中無患者因嚴重的不良反應(yīng)而退出治療。在不良反應(yīng)的監(jiān)測中，乏力最為常見，但均能在適度休息后緩解，并不影響日常生活；部分患者存在反復(fù)呼吸道感染，但對癥治療后均能好轉(zhuǎn)；極少數(shù)病例出現(xiàn)頭痛。治療前后TB、ALT、AST 水平較前顯著好轉(zhuǎn)（P<0.05），ALB水平治療前后無顯著差異（P＞0.05）；WBC 水平較前顯著好轉(zhuǎn)（P<0.05），PLT 水平治療前后無顯著差異（P＞0.05）。

索磷布韋/維帕他韋可安全應(yīng)用于合并腎功能不全的慢性丙型肝炎患者。最近的一項開放標簽研究納入了59例終末期腎病需要透析的HCV 感染者，29%的患者合并肝硬化，22%為經(jīng)治患者，92%接受血液透析，9%接受腹膜透析，平均透析時間7 年，經(jīng)過標準的12 周索磷布韋/維帕他韋治療后，總體SVR12 率高達95%[12]。國內(nèi)的一項真實世界研究結(jié)果與該研究高度一致[13]。因此，拓寬的臨床適應(yīng)證可讓更多患者獲益。

綜上所述，索磷布韋/維帕他韋在我國治療各基因型經(jīng)治或初治、合并代償期肝硬化或無肝硬化的慢性丙型肝炎患者療效確切，我中心總體SVR12 率達95.5%，安全性良好，是值得臨床推薦的優(yōu)選抗病毒方案。但仍需重點關(guān)注GT-3 型患者，有條件可進行NS5A 基線RASs，聯(lián)合利巴韋林可提高SVR12率。索磷布韋/維帕他韋在終末期腎病中的應(yīng)用值得未來進一步深入探索。