孫華潔 丁越越 陳智淵 葉晴晴 范軍芬 馬紅珍

IgA 腎病是臨床最常見的腎小球疾病，是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因之一[1]。該病臨床表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)作的肉眼或鏡下血尿為主，伴或不伴蛋白尿，歸屬中醫(yī)“尿血”“溺血”“水腫”“虛勞”等范疇。馬紅珍教授是浙江省級名中醫(yī)、葉氏內(nèi)科流派傳人，師從第二批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師李學(xué)銘，從事腎臟疾病臨床及科研工作30 余年，擅長運用中醫(yī)理法方藥辨證治療IgA 腎病，臨證以明確診斷為前提，貫徹“以平為期”治療理念，扶正為本，適時祛邪，標本兼顧。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方藥物頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則，并分析不同辨證分型的組方規(guī)律，探討馬紅珍教授治療IgA 腎病的用藥規(guī)律，為總結(jié)其學(xué)術(shù)經(jīng)驗提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2020 年1 月—2020 年8 月馬紅珍教授在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診治療的IgA 腎病患者54例，共171 診次，收集完整的病案資料（包括四診摘要、診斷、藥物組成及用量等）。

1.2 診斷標準 IgA 腎病診斷標準參照王海燕《腎臟病學(xué)》第3 版[2]。免疫病理：主要表現(xiàn)為以IgA 為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)呈團塊狀或顆粒狀彌漫沉積，可伴有IgG和IgM 的沉積。

1.3 納入標準（1）符合IgA 腎病診斷標準者；（2）年齡18～75 周歲；（3）中藥處方中有完整的藥物組成和劑量；（4）依從性較好者。

1.4 排除標準（1）有嚴重的心腦血管疾??；（2）有嚴重的肝功能不全；（3）患有精神疾病不能配合；（4）同時伴有尚未控制的其他慢性疾??；（5）對方劑中任何一味中藥過敏；（6）四診摘要、診斷、用藥及用量等記錄缺失者。

1.5 數(shù)據(jù)庫建立 根據(jù)診斷、納入及排除標準，最終收錄患者54例，共計171 診次，將病案資料錄入至中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 對藥物的頻次頻率進行統(tǒng)計分析，并基于關(guān)聯(lián)規(guī)則進行組方規(guī)律分析，基于“熵聚類”和“改進的互信息法”進行新方分析，以及對主要證型進行組方特點分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次頻率分析 在171 診次病案資料中，共出現(xiàn)藥物139種。用藥頻次>68，藥物頻率在40%以上的分別為黃芪、茯苓、防風(fēng)、牛膝、炒白術(shù)、山藥、僵蠶、大黃、黨參、車前草、桃仁、山茱萸、玉米須、青風(fēng)藤、地龍、丹參、芡實。見表1。

表1 171 診次IgA 腎病患者處方藥物頻次頻率表（用藥頻次>68，頻率>40%）

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 依據(jù)藥物組合出現(xiàn)的頻次從高到低排列，前5 位分別是黃芪-茯苓，黃芪-防風(fēng)，牛膝-黃芪，黃芪-炒白術(shù)，黃芪-山藥。根據(jù)實際情況，設(shè)置為支持度40%，置信度為0.9，分析此條件下的組方規(guī)律（見表2）。分析方劑中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（見表3），組方規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖1。

圖1 171 診次IgA 腎病患者處方組方規(guī)律的網(wǎng)絡(luò)展示圖

表2 171 診次IgA 腎病患者處方藥物組合頻次（支持度>40%，置信度＞0.9）

表3 171 診次IgA 腎病患者處方藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度=1）

2.3 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，根據(jù)方劑的數(shù)量，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合（見表4-6），基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類產(chǎn)生6個候選新處方，見表7。

表4 171 診次IgA 腎病患者處方3 味藥物核心組合

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常見證型組方規(guī)律分析 四診合參，171 診次辨證分型如下：濁瘀互結(jié)證50例，氣陰兩虛證49例，氣虛夾瘀36例，肺脾氣虛證21例，濕熱蘊脾8例，脾腎陽虛7例（見圖2）。將支持度設(shè)置為40%，置信度為0.9，在此條件下探究IgA 腎病臨床常見證型的組方規(guī)則網(wǎng)絡(luò)組方圖（見圖3）。

圖3 171 診次IgA 腎病臨床常見證型組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)組方圖

表5 171 診次IgA 腎病患者4 味藥物核心組合

表6 171 診次IgA 腎病患者處方5 味藥物核心組合

表7 171 診次IgA 腎病患者處方基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新處方

圖2 171 診次IgA 腎病患者處方臨床辯證分型比例

3 討論

本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法，對馬紅珍教授治療IgA 腎病的用藥經(jīng)驗進行分析，較好地驗證了其用藥特點。馬老師認為，IgA 腎病多屬本虛標實，常以肺脾腎虧虛為本，以濕熱、血瘀、濁毒、風(fēng)邪等為標，故治療上以平為期，“不斷扶正”的思想貫穿始終，尤為注重脾腎兩臟的調(diào)護，病程中“適時祛邪”，平調(diào)陰陽。

藥物頻次分析結(jié)果顯示，馬老師高頻用藥有黃芪、茯苓、防風(fēng)、牛膝、炒白術(shù)等。藥物分類以補虛藥為主，其次為利水滲濕藥、收澀藥、活血化瘀藥等。進一步細分，補虛藥常用黃芪、黨參、太子參、白術(shù)、山藥等，利水滲濕藥用茯苓、玉米須、薏苡仁、車前草等，收澀藥用山茱萸、芡實、金櫻子等，活血化瘀藥用丹參、丹皮、牛膝、桃仁等。上述用藥特點反映了馬老師用藥多輕靈平和，不追求竣補竣攻，始終以補虛扶正為重點，對于病程中出現(xiàn)的濕熱、瘀血、濁毒，隨證加減藥物，適時祛邪。

藥物組方規(guī)律結(jié)果顯示，馬老師治療IgA 腎病的核心藥物為黃芪、黨參、茯苓、山藥、防風(fēng)、炒白術(shù)、大黃、牛膝、僵蠶等。其中出現(xiàn)頻率最高的藥對依次為“黃芪-茯苓”“黃芪-防風(fēng)”“牛膝-黃芪”“黃芪-炒白術(shù)”“黃芪-山藥”，多歸為肺、脾、腎經(jīng)。肺為水之上源，位上焦，金水相生，治水當先治氣，脾屬中焦，乃先天之本，輸布和運化水谷精微，腎位下焦，為后天之本，代謝全身水液，腎氣又可分清降濁形成尿液。三焦暢通則機體水液代謝正常。以上反映了馬老師在治療IgA 腎病時，注重調(diào)節(jié)“肺-脾-腎”軸，通調(diào)三焦，扶正固本。

通過對171 診次患者病案進行辨證分析，前三位分別為濁瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證、氣虛夾瘀證。對上述證型進行組方規(guī)律探究，結(jié)果顯示，濁瘀互結(jié)證常使用黃芪、大黃、桃仁、地龍、牛膝、車前草，此方為國家級名中醫(yī)李學(xué)銘所創(chuàng)之“消瘀泄?jié)犸嫛保米浴夺t(yī)林改錯》“補陽還五湯”，制大黃為君藥，發(fā)揮通利逐瘀、蕩滌胃腸、清除邪濁作用，桃仁、牛膝活血祛瘀，配伍蟲類藥地龍，加強化瘀通絡(luò)功效，此三味藥物為臣藥，佐藥選取生黃芪，補氣行血，使藥力布達全身，車前草為使藥，利水通淋，引濁毒下行[3]。若瘀血重者常配伍川芎、丹參，痰濕重者配伍姜半夏、陳皮，濁毒甚者配伍石見穿、六月雪。氣陰兩虛證，常用藥物組成為黃芪、生地黃、山藥、山茱萸、茯苓，腎精不固者配伍芡實、金櫻子，肺氣虛者配伍炒白術(shù)、防風(fēng)，血虛者配伍當歸、丹參。氣虛夾瘀證常用藥物亦選用消瘀泄?jié)犸?，補氣泄?jié)?，泄中寓補，若氣陰兩虛加用黨參、生地黃，脾腎虧虛則配伍山藥、山茱萸，肺氣不固配伍炒白術(shù)、防風(fēng)，風(fēng)濕阻絡(luò)配伍僵蠶、青風(fēng)藤等。上述辨證加減反映了馬紅珍教授博極經(jīng)典，善用經(jīng)方、小方，藥小力專。如黃芪與黨參伍用，取自《脾胃論》補中益氣湯，可補脾益肺，益氣養(yǎng)血。由金櫻子、芡實組成的“水陸二仙丹”出自《洪氏經(jīng)驗集》，有益腎滋陰、收斂固攝之功效，可治療腎虛所致的小便頻數(shù)、遺尿等。女貞子、墨旱蓮組成的“二至丸”，長于補益肝腎，滋陰止血，對于腎性血尿療效佳。肺脾氣虛患者，可因外感而致病情反復(fù)，由“黃芪、白術(shù)、防風(fēng)”組成的“玉屏風(fēng)散”功效為益氣固表止汗，可提高患者御邪能力，實現(xiàn)“未病先防”。

在臨床診療IgA 腎病過程中，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和病理類型，常需聯(lián)合激素、免疫抑制劑共同使用，在激素使用過程中常伴隨較多副作用。馬老師認為，在激素足量使用階段，患者?？杀憩F(xiàn)為面赤、易興奮、食欲旺盛、盜汗、寐欠安等，常見肝腎陰虛證，當滋陰降火，常用六味地黃丸化裁，可兼夾濕熱，常配伍黃連溫膽湯、三仁湯清熱化濕。激素逐漸減至較小劑量時，患者常表現(xiàn)為疲倦乏力，怕冷，易感冒，辨證屬脾腎陽虛證，法當溫補脾腎，益火之源，常用金匱腎氣丸；若辨為肺脾氣虛證，常用加味四君子湯合玉屏風(fēng)散。此外，若患者濕熱、瘀血明顯者，常提示病情易反復(fù)，宜及時祛邪。激素治療過程配伍中藥，既可改善不適證候，又為平穩(wěn)撤激素提供支持。

綜上所述，基于中醫(yī)傳承輔助平臺，馬紅珍教授治療IgA 腎病時注重調(diào)節(jié)“肺-脾-腎”軸，不斷扶正，適時祛邪，寓泄于補，補而不滯，善用經(jīng)方、小方，用藥注重整體陰陽平衡，并兼顧藥物副作用的調(diào)理。本研究獲取的核心藥物組成及新處方，為研究和傳承其學(xué)術(shù)思想提供了數(shù)據(jù)支持和新思路。但數(shù)據(jù)挖掘方法仍需結(jié)合中醫(yī)藥理論知識和臨床實踐綜合考量，以更好地貢獻于臨床診療。