宋圓英， 胡馨予， 李露露， 盧 云

(1.成都中醫(yī)藥大學，成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院， 成都 610075)

肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是一類以肺泡及終末呼吸性細支氣管內異常沉積肺泡表面活性物質(90%脂質及10%蛋白組成[1，2])為特征的間質性肺疾病，臨床表現缺乏特異性，進行性呼吸困難、咳嗽、咳痰是最常見的癥狀[3]，且該病起病隱匿，患病率低，故誤診、漏診率較高。PAP可發(fā)生于各年齡段，多發(fā)于30～50歲的男性吸煙者[4]。目前國內外西醫(yī)治療PAP的主要有效手段為全肺灌洗(WLL)、吸入/皮下GM-CSF，但多數患者只能改善癥狀不能治愈疾病。且無論是WLL 或GM-CSF治療，關于具體適應癥、具體操作、劑量等都還未形成標準的臨床指南或共識，故PAP治療亟待更多的研究。

陰疽是一類以虛寒證為主的陰性瘡瘍疾病總稱，以寒、虛、痰、瘀為主要臨床表現[5]，病因主要是陽虛或氣血不足，病機則為寒痰凝結，氣血瘀滯，痹阻于筋骨、肌肉、臟腑，其病程長，病情纏綿難愈?，F代醫(yī)家基于對陰疽理論的進一步認識以及“異病同治”的臨證準則，凡一切以寒、虛、痰、瘀為主要臨床表現，辨證屬寒痰凝結、氣血瘀滯的疾病皆可從陰疽論治，如呼吸、腫瘤、乳腺、骨科、皮膚、風濕免疫等各類疾病[5，6]。我們據此理論治療肺泡蛋白沉積癥1例，現報告如下。

1 病例資料

患者男性，46歲，2013年10月曾因反復咳嗽、咳痰3+月就診于四川大學華西醫(yī)院。患者主訴咳嗽、咳黃白色黏痰，活動后氣促，左下側胸部脹悶，全身乏力。既往體健，有乙肝(小三陽)病史，吸煙20+年，每日20支。查體示雙肺呼吸音粗，左下肺聞及少量濕羅音。2013年7月于華西醫(yī)院行胸部CT示，左肺上葉及下葉磨玻璃樣影，伴輕度支氣管擴張，與舊片對比部分病灶吸收，縱隔淋巴結增大，心包少量積液。入院檢查行纖維支氣管鏡檢查及肺泡灌洗，病理報告示<左上葉舌支開口>黏膜慢性炎，平滑肌增生，未見腫瘤及結核，PAS及AB染色均陽性蛋白樣物，符合肺泡蛋白沉積癥的病理學改變。診斷肺泡蛋白沉積癥(由于患者關于接觸粉塵等病史自訴不清，且血清GM-CSF抗體檢測尚未廣泛普及，故不能明確診斷PAP類型)，給予GM-CSF皮下注射、霧化吸入、抗感染治療，好轉后出院。診斷為PAP后1+年以來，患者咳嗽進行性加重，咳乳白色痰液，下午、夜間加重，伴口唇發(fā)紺、陣發(fā)性呼吸困難。2015年4月9日患者來我院就診：入院癥見嗆咳，咳乳白色痰，痰如橡皮韌性大，彈性好，呈海石花樣鑄形痰液。陣發(fā)性呼吸困難，下午、夜間加重，臥位明顯，伴口唇紫紺，畏寒肢冷，左側胸悶，乏力，舌淡紅，苔白厚滑，脈沉緩無力。2015年1月27日復診：胸部CT示左肺磨玻璃密度影，與舊片對比病灶明顯增加。西醫(yī)診斷PAP，中醫(yī)診斷肺陰疽，辨證屬陽氣內虛，痰瘀交阻，治宜溫陽內托，活血除痰。方劑以陽和湯合透膿散加味，送服控涎丹。處方：麻黃20 g，熟地黃30 g，制南星20 g，炮附片30 g(先煎1 h)，炮姜20 g，川芎30 g，紅花15 g，生黃芪30 g，皂角刺30 g，法半夏20 g，土鱉蟲20 g，炮甲珠10 g(沖服)，巴戟天20 g，鹿角30 g，炙甘草15 g，3劑水煎服，每2 d 1劑飯后服，每日3次，每次150 mL?？叵训ぃ焊仕臁⒋箨?、白芥子等分為末，煉蜜為丸，每丸1 g，每日晨起飯后姜湯送服1丸，此方峻猛有毒，對肝功損害較大，密切關注肝功能3劑后患者咳嗽、胸悶減輕，痰量減少，繼續(xù)予以原方治療。

2個月后患者咳嗽、咯痰明顯好轉，但全身乏力加重，立即檢查肝功，轉氨酶稍升高，且患者其余癥狀控制良好，故停服控涎丹，繼續(xù)給予湯藥治療。

2015 年 7 月 17日就診：患者咳嗽明顯減輕，痰液量明顯減少，1周咳乳白色痰液 2～3 次，呼吸困難減輕，無胸悶乏力，復查胸部 CT示左肺磨玻璃密度影，與舊片對比病灶明顯吸收。效不更方，繼續(xù)給予湯藥治療，每月門診隨訪，定期復查。

2016年1月29日就診：患者癥狀明顯減輕，偶有咳痰，無呼吸困難，復查胸部CT示左肺磨玻璃密度影，雙肺散在小結節(jié)，與2015年7月17日舊片對比病灶增加。繼續(xù)給予前方湯藥治療，定期復查，密切關注病情變化。

2017年1月16日就診：患者病情平穩(wěn)，偶有咳痰，復查CT示左肺磨玻璃密度影，雙肺散在小結節(jié)，與2016年1月29日舊片對比病灶范圍縮小，繼續(xù)給予湯藥治療。

2018年4月7日就診：患者臨床癥狀輕微，復查CT示左肺及右肺上葉磨玻璃密度影，以左肺下葉為著；雙肺散在小結節(jié)，與2017年1月16舊片對比雙肺磨玻璃影明顯增多，其余無明顯變化，繼續(xù)給予湯藥治療。

2020年3月25日就診：患者無咳嗽咳痰，無胸悶呼吸困難等不適，復查胸部CT示左肺上葉及雙肺下葉少許炎癥。與2018年4月7日CT片對比雙肺大片磨玻璃影已吸收，病灶已吸收說明患者已治愈。

圖1 2015年1月27日中醫(yī)治療前胸部CT檢查示：左肺磨玻璃密度影

圖2 2015年7月17日中醫(yī)治療后胸部CT檢查示：病灶明顯吸收

圖3 2017年1月16日胸部CT檢查示：病灶范圍縮小

圖4 2020年3月25日胸部CT檢查示：雙肺大片磨玻璃影已吸收

2 討論

筆者基于中國知網數據庫，檢索出數據庫中除去重復報道采用中醫(yī)、中西醫(yī)結合治療 PAP 文獻共11篇，其中10例患者中醫(yī)辨證皆與痰濁相關，治療均從痰論治，用藥上每例處方均有活血藥與除痰藥[7-16]，其余1例因患者咳痰少，以胸悶脹不適、活動后氣促為主，處于疾病早期，故治療從氣虛瘀毒論治[17]，說明基于對PAP的中醫(yī)普遍共識，此病與痰濁密切相關，結合現代醫(yī)學檢查從CT表現和纖維支氣管鏡鏡下所見，可見磷脂蛋白樣物質堆積、填充在肺泡腔及終末呼吸性細支氣管，即中醫(yī)內生“濁邪”，造成肺部氣血運行閉阻，而肺灌洗液為乳液或淡黃色黏稠液體，符合中醫(yī)“痰濁”范疇，且痰阻肺中經絡，則氣血運行不暢，血停為瘀，痰瘀互結，陰邪內生，病久陽氣虧虛，寒化凝結發(fā)為本病。痰濁必由陽虧，瘀血必兼氣滯，瘀血痰濁與陽虛氣滯互為因果，故PAP病機為陽氣虧虛，陰痰內生，氣血瘀滯，痹阻于肺，辨證為陽氣內虛，痰瘀交阻。

陰疽是一類以虛寒證為主的陰性瘡瘍疾病的總稱，病因主要是陽虛或氣血不足，病機則為寒痰凝結，氣血瘀滯，痹阻于筋骨、肌肉、臟腑，所以該病病機亦符合中醫(yī)“陰疽”范疇?！吨T病源候論》云:“夫疽者，五臟不調所生也。[18]”《扁鵲心書》云: “(陰疽) 疽瘡本于腎虛，為陰所著，寒邪滯經……其法必大補腎氣，壯陽消陰，土得陽氣，自生肌肉，則元氣周流不侵骨髓矣。[19]”對陰疽的認識，最具代表性的是清代醫(yī)家王維德，其言“癰有火毒之滯，疽有寒痰之凝”[20]，還創(chuàng)造了一系列治療陰疽的經典方劑，如陽和湯、小金丹、犀黃丸等?！鞍俨《嘤商底魉睢薄肮植《嗵怠保禑o處不在，故陰疽無處不生，流注于全身，且與血瘀寒凝、痰凝氣阻有關，治療中以祛痰化瘀通絡為主，兼用補托。

治療上，PAP患者病情不斷加重的原因在于肺泡內蛋白樣物質的持續(xù)積聚與清除障礙，因此治療PAP的關鍵在于促進痰液排出，保持呼吸道通暢，恢復肺通調水道功能。因其痰黏稠如橡膠不易咯出，故本病也符合中醫(yī)“頑痰”“老痰”“膠痰”范疇。痰為陰邪非溫不化，陰疽治療以消為貴，故治療宜溫陽內托，活血除痰，即中醫(yī)“扶正祛邪”理論，選方陽和湯合透膿散加味，送服控涎丹。陽和湯出自《外科證治全生集》，功效溫陽補血，散寒通滯，是治療陰疽的代表方劑。本方中麻黃、炮姜溫化寒痰，導邪外出；熟地黃滋補陰血，使陽氣生化有源，易鹿角膠為鹿角，取其補腎壯陽消陰之功效。透膿散出自《外科正宗》，功效托里透毒，主治癰疽諸毒，內膿已成，不穿破者，服之即破。痰飲之邪壅聚于肺，如肺之陰疽，透膿散促進痰液排出。方中黃芪益氣升陽，托毒外泄，川芎活血通絡，穿山甲、皂刺通絡化痰透膿。控涎丹出自《三因極一病證方論》，功效攻逐痰飲?！侗静菥V目》言：“控涎丹乃治痰之本……唯善用者能收奇功也。[21]”甘遂、大戟皆為攻逐痰飲之專藥，白芥子溫肺豁痰，利氣散結，通絡止痛，善祛皮里膜外之痰氣，三藥合用專治伏于胸膈上下之痰飲。土鱉蟲、紅花活血破血；制南星專治頑痰咳嗽；炮附片、巴戟天佐助陽和湯、透膿散溫陽化痰、托里通滯。

另外，在運用陽和湯合透膿散加味治療PAP過程中，方中含附片、半夏屬中藥十八反配伍禁忌范疇，且半夏、附片用量較大，但中藥十八反的臨床應用早在漢·張仲景的《傷寒論》和《金匱要略》中就有記載，歷代醫(yī)籍、醫(yī)案醫(yī)話、文獻報道以及臨床實踐中,十八反藥對的配伍應用也從未停止過。在古代醫(yī)案和現代名醫(yī)的手中,常用以治療危重病證和疑難雜病，亦有學者通過相關研究證實，個別十八反藥對配伍具有一定的合理性和科學性[22-25]。有調查表明,附子與半夏的配伍使用幾乎占反藥同方配伍的一半[26], 而二者臨床配伍的使用最早見于《金匱要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證治》：“腹中寒氣,雷鳴切痛,胸脅逆滿,嘔吐,附子粳米湯主之”[27]。1項關于含附子-半夏溫陽化痰湯對多囊卵巢綜合征(PCOS)大鼠的毒性研究中，分別對正常大鼠給予溫陽化痰湯干預，對PCOS模型大鼠給予溫陽化痰湯或附子-半夏合煎液干預,給藥4周后檢測各組大鼠肝腎功，觀察主要臟器心臟、肝臟和腎臟的形態(tài)學變化。結果發(fā)現，附子-半夏反藥組合可嚴重損傷PCOS大鼠的臟器組織,但在復方中經配伍后對臟器的損害程度明顯減弱；溫陽化痰湯對正常大鼠的臟器組織可造成明顯損傷,但可緩解PCOS大鼠各臟器組織的病理變化;組織病理學的結果與血液生化指標的檢測結果基本一致，說明中藥毒性在生理和病理狀態(tài)下的動物中表現出較大差異,且附子-半夏同用在復方中經配伍后其毒性會降低，經合理炮制煎煮也可減輕毒性[28]?？叵训るm有毒但用量小、時間短，本例治療期間時刻監(jiān)測患者臨床癥狀、肝功情況，且患者屬于中年人且體格壯實，故使用陽和湯合透膿散加味并送服控涎丹治療PAP，效果顯著且未對病人造成明顯毒副作用。正如明代著名醫(yī)家張景岳在注釋《素問·六元正紀大論篇》中提到“有病則病受之”[29]，無論是附子-半夏相反配伍，還是使用有毒之控涎丹，藥對其證不僅無毒性反應且反有奇效。歷代善醫(yī)者均有使用毒藥、反藥組方治療疑難雜癥、沉疴痼疾的先例，如果囿于“十八反”“毒藥”禁忌,必然顧此失彼,貽誤病情。

3 小結

PAP病情變化復雜，可自行緩解或因進行性呼吸衰竭或感染而死亡。雖然早期的隊列觀察顯示，25%～30%的患者會自發(fā)緩解，但最近的研究只觀察到7%～8%的患者會自行緩解[4,30，31]。目前尚無已知的可靠臨床特征可以預測哪些患者會有自發(fā)緩解，且西醫(yī)缺乏有效的治療方式。雖然使用陽和湯合透膿散送服控涎丹僅治愈1例PAP患者，且用藥含有毒、配伍禁忌之品，但在臨證思維膽大心細，藥對其證，傳承創(chuàng)新，西學中用，治療以從痰濁瘀血論治為基礎，再根據患者個人體質辨識陽虛、痰濁和瘀血的偏重，隨證加減，由此可見此方有進一步深入研究價值。