劉明昭 史靈芝 楊航 衛(wèi)棟 范立 吳波 陳靜瑜

自首例獲得遠(yuǎn)期成功的肺移植由加拿大多倫多總醫(yī)院于1983年完成以來[1]，氣道并發(fā)癥一直是影響肺移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和受者病死率的主要因素[2-3]，特別是在20世紀(jì)90年代初，氣道并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)60%～80%。受者選擇、器官保存、外科技術(shù)、術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)、免疫抑制、抗真菌治療及內(nèi)鏡治療等方面的改進(jìn)，一定程度上降低了氣道并發(fā)癥的發(fā)生率，改善了肺移植的療效，但氣道并發(fā)癥的發(fā)生仍然需要肺移植科醫(yī)師的重視[4-6]。氣道吻合口狹窄是最常見的氣道并發(fā)癥，而肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄部位均為支氣管，支氣管狹窄通常在肺移植術(shù)后2～9個月出現(xiàn)，但也可能發(fā)生在數(shù)年后[7]。支氣管狹窄不僅會導(dǎo)致移植后醫(yī)療費(fèi)用明顯增加，還會明顯降低受者的生活質(zhì)量，增加受者病死率。本文就肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄病因及危險因素、診斷與治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 氣道吻合口狹窄的病因及危險因素

1.1 支氣管吻合口局部缺血

肺移植術(shù)后氣道吻合口局部缺血是造成支氣管狹窄的一個重要原因。支氣管血液供應(yīng)通常來源于肺動脈和支氣管動脈，肺移植術(shù)中支氣管動脈切斷后一般不予重建，因此支氣管血供只能依賴于低壓、低氧肺動脈系統(tǒng)的逆行血流。而供肺支氣管經(jīng)受者支氣管動脈血運(yùn)重建需長達(dá)4周的時間[8]。Dhillon等[9]報道了15例單肺移植受者術(shù)后1年后支氣管血供情況，發(fā)現(xiàn)雖然術(shù)后肺動脈血液被分流到移植肺，但與自體肺支氣管相比，供肺支氣管仍表現(xiàn)出明顯的缺氧。Kraft等[10]評估肺移植受者的氣道缺氧反應(yīng)時，檢測到從手術(shù)時起一直持續(xù)到術(shù)后至少30 d供者支氣管黏膜都存在氧飽和度的降低，且低氧反應(yīng)基因如血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）及其受體KDR，在供者氣道中顯著上調(diào)，并與支氣管狹窄相關(guān)。在新生血管形成之前，肺血流量減少或肺血管阻力增加都會加重供肺支氣管缺血，導(dǎo)致支氣管狹窄。

1.2 支氣管吻合技術(shù)

支氣管吻合技術(shù)對術(shù)后氣管的愈合有顯著影響。吻合技術(shù)的改進(jìn)，如吻合口縫合技術(shù)，應(yīng)用可吸收縫合線和縮短供者支氣管等，降低了支氣管吻合口狹窄的發(fā)生率[11-13]。主要的吻合技術(shù)包括膜部連續(xù)縫合和軟骨部間斷八字形縫合、可伸縮縫合、單純連續(xù)縫合[14-15]。Schweiger等[16]對肺移植術(shù)后1 555例采用單純連續(xù)縫合與其他吻合技術(shù)的結(jié)果進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，單純連續(xù)縫合更容易調(diào)整支氣管之間的大小匹配，吻合更簡單、快速和方便，吻合口狹窄發(fā)生率較低。同時，通過使用普迪思（polydioxanone，PDS）等可吸收縫線代替不可吸收縫線，可以顯著降低吻合口狹窄的發(fā)生率。Samano等[17]在對手術(shù)吻合方式的回顧性研究（包括14例套疊吻合方式和57例端端吻合方式）中發(fā)現(xiàn)，與套疊吻合比較，端端吻合顯著降低了氣道并發(fā)癥的發(fā)生率。van Berkel等[15]通過實(shí)施支氣管葉間小嵴水平吻合來縮短供者支氣管長度，48例受者中僅1例出現(xiàn)支氣管狹窄，吻合口并發(fā)癥發(fā)生率從8.2%降至2.1%。Choong等[18]在一項(xiàng)針對65例兒童肺移植受者的研究中，也采用供者支氣管葉間小嵴水平吻合來縮短供者支氣管長度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)移植技術(shù)相比，縮短供者支氣管術(shù)后1年受者氣道并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低（11.1%比2.6%）。目前，支氣管端端吻合，吻合口盡可能靠近支氣管葉間小嵴，是大多數(shù)中心的首選方式。

1.3 肺部感染

與其他實(shí)體器官移植不同，肺部不斷暴露于外部環(huán)境中，能夠直接接觸病原體，而微生物污染極大地影響氣道吻合口的愈合，最終導(dǎo)致支氣管狹窄[19]。N?cki等[20]對116例肺移植受者微生物學(xué)資料進(jìn)行多因素分析，排名前4位的病原菌分別為白假絲酵母菌、曲霉菌、銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。多因素logistic回歸分析顯示曲霉菌顯著增加了氣道并發(fā)癥的風(fēng)險，同時使需要支氣管鏡介入治療的氣道并發(fā)癥風(fēng)險增加了3.35倍。高達(dá)8.6%的受者在術(shù)后1年內(nèi)會發(fā)生真菌感染[21]，其中曲霉菌定植被證明是支氣管狹窄發(fā)生的危險因素[22]。即使肺移植術(shù)前使用無菌技術(shù)構(gòu)建吻合口，氣道微生物定植的發(fā)生仍可能導(dǎo)致支氣管狹窄。術(shù)前氣道微生物定植的管理和術(shù)后早期支氣管感染的預(yù)防性治療有助于降低支氣管狹窄的發(fā)生率[11]。

1.4 急性排斥反應(yīng)

支氣管狹窄形成的病理生理過程涉及肉芽組織增生和管腔內(nèi)組織纖維化，包括炎癥介質(zhì)的過度刺激和巨噬細(xì)胞對支氣管內(nèi)皮的募集[23]。肺移植受體支氣管組織學(xué)變化的早期動物模型顯示，在中度或重度排斥反應(yīng)的情況下，供體支氣管膜部和軟骨部的黏膜都有單核細(xì)胞浸潤，提示早期排斥反應(yīng)和支氣管狹窄之間的聯(lián)系[24]。Ruttmann等[25]對10例肺移植術(shù)后吻合口狹窄受者進(jìn)行危險因素分析時發(fā)現(xiàn)，早期排斥反應(yīng)與支氣管狹窄的風(fēng)險增加有關(guān)。Castleberry等[24]對器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）數(shù)據(jù)庫中9 335例肺移植受者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)早期急性排斥反應(yīng)與支氣管狹窄發(fā)生率增加有關(guān)，且支氣管狹窄的受者術(shù)后肺功能和生存率較差。目前認(rèn)為急性排斥反應(yīng)和氣道并發(fā)癥之間存在一定的相關(guān)性，但還需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。

1.5 其他危險因素

此外，還存在多個與支氣管狹窄有關(guān)的危險因素，支氣管血流受損可能是眾多危險因素的最終共同途徑[6]。（1）供、受者因素：供者在移植前的機(jī)械通氣時間較長（＞50～70 h）以及供、受者身高不匹配都是支氣管狹窄的危險因素。心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）和腦死亡器官捐獻(xiàn)（donation after brain death，DBD）肺移植受者氣道缺血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）低灌注：由于病理生理因素（低血壓或低心輸出量）或醫(yī)源性因素導(dǎo)致的長時間低灌注可能會增加肺移植受者支氣管狹窄的發(fā)生風(fēng)險。（3）右側(cè)支氣管吻合口：右側(cè)支氣管吻合口在肺移植術(shù)后發(fā)生支氣管狹窄的可能性是左側(cè)支氣管吻合口的2倍以上。（4）器官保存：器官保存與獲取不當(dāng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮水腫和再灌注損傷，減少了逆行支氣管灌注，從而增加了缺血的風(fēng)險，導(dǎo)致支氣管狹窄。（5）機(jī)械通氣：呼吸機(jī)支持的模式和時間都可能導(dǎo)致氣道缺血，呼氣末正壓（positive expiratory end pressure，PEEP）對支氣管黏膜血流量存在不利影響。（6）原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）：有些供肺出現(xiàn)肺泡損傷和血管通透性增加，導(dǎo)致間質(zhì)水腫和肺血流量減少。重度PGD受者需要更長時間的機(jī)械通氣以及更高的PEEP，進(jìn)一步增加了支氣管缺血風(fēng)險。（7）供肺冷缺血時間：冷缺血時間延長不可避免地導(dǎo)致支氣管缺血風(fēng)險增加。Mendogni等[26]在對147例肺移植受者多因素生存分析中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)供肺冷缺血時間＞600 min時，吻合口狹窄的風(fēng)險顯著增加。冷缺血損傷后，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成酶（復(fù)合體Ⅴ）也出現(xiàn)損傷，并通過線粒體誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而過度的細(xì)胞丟失導(dǎo)致支氣管管腔組織細(xì)胞纖維化重排和晚期支氣管狹窄。

2 氣道吻合口狹窄的診斷

國際心肺移植學(xué)會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）共識定義了氣道吻合口狹窄的類型：（1）位于支氣管吻合口或在吻合口2 cm范圍內(nèi)，稱為中央氣道狹窄（central airway stenosis，CAS）；（2）位于吻合口遠(yuǎn)端或肺葉支氣管的氣道，稱為遠(yuǎn)端氣道狹窄（distal airway stenosis，DAS），可伴或不伴CAS[6]。DAS最常發(fā)生在支氣管中間段，導(dǎo)致完全狹窄或中間段支氣管消失綜合征（vanishing bronchus intermedius syndrome，VBIS），發(fā)生率約為2%。氣道吻合口狹窄分級及相應(yīng)支氣管鏡下表現(xiàn)見圖1[6]。無癥狀受者經(jīng)常在氣管鏡隨訪檢查中被診斷，有癥狀受者可能會出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、喘息、阻塞性肺炎或肺活量測定中的流速下降[7]。

圖1 氣道吻合口狹窄的支氣管鏡下表現(xiàn)Figure 1 The bronchoscopy manifestation of airway anastomotic stenosis

氣道吻合口狹窄的影像學(xué)表現(xiàn)為：（1）吸氣和呼氣圖像上的支氣管管腔狹窄；（2）吻合口狹窄或節(jié)段性非吻合口支氣管狹窄；（3）節(jié)段性非吻合口支氣管狹窄（包括VBIS），通常會影響支氣管鏡的介入治療；（4）支氣管內(nèi)徑縮?。?0%（無癥狀的支氣管狹窄）或＞50%（有癥狀的支氣管狹窄）；（5）中、重度支氣管狹窄阻塞后的改變包括肺不張和肺炎[27]。CT掃描成像可能是診斷支氣管狹窄的敏感方法，但支氣管鏡檢查仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。CT多平面重建可以獲得有關(guān)遠(yuǎn)端氣道的確切位置、結(jié)構(gòu)長度和通暢性的更多信息，這有利于支氣管鏡介入治療的實(shí)施[28]。Mendogni等[29]觀察到支氣管吻合口狹窄與常規(guī)自體熒光支氣管鏡檢查檢測到的紅綠（red/green，R/G）比值延遲降低相關(guān)，建議在自體熒光成像R/G比值延遲降低的情況下引入嚴(yán)密的內(nèi)鏡監(jiān)測，為支氣管狹窄的早期診斷和及時干預(yù)提供參考。

3 氣道吻合口狹窄的治療

目前對肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄的治療通常根據(jù)支氣管狹窄的程度和位置以及各中心的技術(shù)，選擇不同的治療方法。治療策略包括球囊擴(kuò)張、支氣管內(nèi)支架置入、激光、電灼、氬等離子體凝固和冷凍治療。這些治療方法可以單獨(dú)進(jìn)行，也可以聯(lián)合進(jìn)行。極少數(shù)情況下采用手術(shù)切除，部分受者可通過接受再次移植治療難治性支氣管狹窄。

支氣管內(nèi)擴(kuò)張是治療支氣管狹窄的首選治療方式，可以通過內(nèi)鏡球囊擴(kuò)張、硬鏡或探條來完成。球囊擴(kuò)張是常規(guī)手術(shù)，尤其在出現(xiàn)炎癥組織到形成纖維化結(jié)構(gòu)期間，是治療的首要選項(xiàng)[7]。清醒鎮(zhèn)靜下行支氣管鏡治療是一種快速、安全的方法[30-31]。在輕度狹窄的情況下，大多數(shù)受者的癥狀都能立即改善。26%患有支氣管狹窄的肺移植受者在球囊擴(kuò)張后不需要支架置入[12]。多數(shù)情況下需要不止1次擴(kuò)張手術(shù)，在考慮支架置入之前至少嘗試2次。其他支氣管內(nèi)治療方式，如冷凍、電灼或激光，可以單獨(dú)實(shí)施或應(yīng)用到球囊擴(kuò)張中，特別是在有瘢痕組織的情況下。因支架置入存在高達(dá)50%的并發(fā)癥發(fā)生率，因此主要用于嚴(yán)重和頑固性狹窄。45%的受者支架置入后能夠長期維持較佳的氣道管腔。支架的種類一般根據(jù)各中心的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇，以減少嚴(yán)重的并發(fā)癥，支架的類型見表1[7]。

表1 治療支氣管狹窄的支架類型Table 1 Stent option for bronchial stenosis

對于頑固性狹窄，當(dāng)內(nèi)鏡干預(yù)失敗時，則需要手術(shù)治療，但應(yīng)盡可能保留肺實(shí)質(zhì)。不同的手術(shù)方式都具有良好的預(yù)后，包括支氣管吻合口重建、狹窄區(qū)域袖狀切除、袖狀肺葉切除、全肺切除和再次移植等[11]。但這些手術(shù)仍存在挑戰(zhàn)性，因?yàn)槭苷呓邮苊庖咭种浦委?，一般功能狀態(tài)也相對較差。也有一些中心將支氣管黏膜下注射絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）應(yīng)用于肺移植術(shù)后支氣管狹窄，并取得了良好的效果。Davidson等[32]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，將11例接受MMC治療的肺移植術(shù)后支氣管狹窄受者納入分析，發(fā)現(xiàn)支氣管黏膜下應(yīng)用MMC可減少支氣管鏡球囊擴(kuò)張的需求。但還沒有相關(guān)前瞻性研究或臨床試驗(yàn)支持將其作為支氣管狹窄的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

4 小 結(jié)

氣道吻合口狹窄是導(dǎo)致肺移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和受者病死率升高的重要原因。雖然氣道吻合口狹窄的發(fā)生率低于其他常見的移植相關(guān)疾病，但其管理是臨床醫(yī)師面臨的難題。反復(fù)住院和重復(fù)的支氣管鏡介入治療，嚴(yán)重影響受者的生活質(zhì)量。盡管在外科技術(shù)、免疫抑制策略和術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)等方面已取得了重大進(jìn)展，但肺移植術(shù)后氣道吻合口狹窄的病因及危險因素仍未完全明確。關(guān)于治療氣道吻合口狹窄的最佳方法，仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對照研究繼續(xù)探索。