潘小萍，王珊珊，趙建平

（1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017；2.內(nèi)蒙古扎蘭屯市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科）

肺炎克雷伯菌（KP）常存在于人體的呼吸道和消化道，為克雷伯菌屬細(xì)菌，經(jīng)常引起院內(nèi)感染。碳青霉烯類藥物抗菌活性較強(qiáng)，常被作為治療多重耐藥肺炎克雷伯菌引起的感染，但是隨著臨床對(duì)碳青霉烯類藥物的頻繁使用，近年來耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）的檢出在全球范圍內(nèi)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[1~3]。CRKP感染已經(jīng)成為臨床患者死亡的重要危險(xiǎn)因素[4]，文獻(xiàn)[5，6]報(bào)道CRKP的感染致死率高達(dá)40%~70%。不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同時(shí)間CRKP的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果不盡相同，做好自己醫(yī)院的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，對(duì)臨床選擇合理的抗菌藥物更有指導(dǎo)價(jià)值。為此我們對(duì)內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院2017~2019年耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的臨床分布及耐藥性監(jiān)測(cè)進(jìn)行分析，為臨床CRKP感染患者的治療和院內(nèi)感染的控制提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 菌株來源

收集2017-01~2019-12住院患者中分離出的CRKP 409株（同一種菌僅統(tǒng)計(jì)1次）。質(zhì)控菌株：肺炎克雷伯菌ATCC 700603。

1.2 方法

細(xì)菌的鑒定和藥敏試驗(yàn)參照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（第4版）[7]和CLSI 2016年M100S（第26版）標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[8]；細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)（MIC法）采用VITEK 2 Compact鑒定儀；肺炎克雷伯菌對(duì)美洛培南、亞胺培南中任何一種耐藥定為CRKP株。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)的分析采用Whonet 5.6軟件（重復(fù)數(shù)據(jù)只統(tǒng)計(jì)1次），差異統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 20軟件，計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，耐藥率比較使用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CRKP的標(biāo)本來源

2017~2019年3年間主要標(biāo)本CRKP的分離率變化結(jié)果（見表1）。2017~2019年共檢出CRKP 409株，標(biāo)本來源占比從高到低依次為，痰液54.0%（221/409）、尿液30.1%（123/409）、血液9.3%（38/409）和分泌物5.4%（22/409）。2017~2019年CRKP檢出率從高到低的標(biāo)本來源分別為分泌物30.1%（22/73）、尿液27.9%（123/441）、血液25.7%（38/148）和痰液20.2%（221/1095）。從痰液分離出的CRKP數(shù)量，從2017年的2.2%（7/316）上升到2019年的31.0%（79/255），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；從尿液分離出的CRKP數(shù)量，從2017年的5.2%（6/155）上升到2019年的33.7%（32/95）），差異有顯著性差異（P<0.05）。

2.2 CRKP的病區(qū)來源

2017~2019年3年間常見病區(qū)CRKP檢出率變化結(jié)果（見表2）。409株CRKP廣泛分布于各科室，構(gòu)成比從高到低的病區(qū)來源分別為干部保健病房（30.8%，126/409）、ICU（26.9%，110/409）、神經(jīng)內(nèi)科（12.2%，50/409）、呼吸內(nèi)科（9.8%，40/409）和神經(jīng)外科（4.9%，20/409）。2017~2019年CRKP檢出率從高到低的病區(qū)來源分別為ICU 47.8%（110/230）、神經(jīng)內(nèi)科43.1%（50/116）、干部保健病房32.6%（126/387）、呼吸內(nèi)科19.3%（40/207）和神經(jīng)外科10.0%（20/201）。2017年（18.4%，7/38）和2018年（58.6%，89/152）中，在ICU病房CRKP的檢出率均最高；2019年神經(jīng)內(nèi)科（69.4%，25/36）和干部保健病房（42.5%，54/127）CRKP檢出率較高。

表2 2017~2019年常見病區(qū)CRKP的檢出率變化Tab.2 Changes in CRKP detection rate in common wards from 2017 to 2019

主要病區(qū)2019年CRKP的分離率較2017年有明顯上升趨勢(shì)，其中ICU從18.4%（7/38）升到35.0%（14/40），干部保健病房從0%（0/77）升到42.5%（54/127），神經(jīng)內(nèi)科從8.3%（2/24）升到69.4%（25/36），呼吸內(nèi)科從0%（0/58）升到35.7%（20/56），神經(jīng)外科從5.1%（4/78）升到25.0%（8/32），且差異均具有顯著性（P<0.05）。

2.3 CRKP檢出率的變化趨勢(shì)

2017~2019年全院CRKP的檢出率分別為3.2%（18/565）、26.5%（263/991）和28.1%（128/455），平均為20.3%（409/2011）。2017~2019年CRKP的檢出率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.465，P=0.000）。

2.4 CRKP的耐藥性分析

2017~2019年CRKP對(duì)18種抗菌藥物的耐藥率變化結(jié)果（見表3）。3年間CRKP對(duì)18種藥物的的耐藥率均大于82.4%；2017~2019年CRKP對(duì)頭孢吡肟的耐藥率略有降低（100%至89.1%）；而CRKP對(duì)阿米卡星（74.2%至92.2%）、慶大霉素（77.8%至93.8%）、妥布霉素（77.8%至93.0%）、復(fù)方新諾明（72.2%至88.3%）及呋喃妥因（77.8%至96.1%）的耐藥率有上升趨勢(shì)；其余12種藥物耐藥率變化不明顯。

表3 2017~2019年CRKP對(duì)18種抗菌藥物的耐藥率變化Tab.3 Changes in drug resistance rate of CRKP to 18 antibiotics from 2017 to 2019

3 討論

2001年Yigit等[9]發(fā)現(xiàn)并首次報(bào)道了一株產(chǎn)KPC-1的肺炎克雷伯菌后，相繼在法國(guó)、意大利、英國(guó)、希臘、德國(guó)、中國(guó)等[10]多個(gè)國(guó)家和地區(qū)檢出，自2011年CRKP在我國(guó)首次報(bào)道[11]以來，呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，已成為我國(guó)院內(nèi)感染的重要細(xì)菌之一。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）在2014年[12，13]已將碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（CRE）列為迫切需要“采取行動(dòng)的公共衛(wèi)生威脅”；2017年世界衛(wèi)生組織已將臨床常見的CRO（耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌），包括耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）和CRE列為急需新型抗菌藥物重點(diǎn)病原體清單中的最高等級(jí)-危急等級(jí)[14，15]。其中，CRKP是CRE的主要多重耐藥菌，徐紅云報(bào)道86.5%的CRE為CRKP，CRKP的快速傳播已成為威脅全球安全的公共衛(wèi)生問題。

本文顯示，409株CRKP的標(biāo)本構(gòu)成比主要為痰液（54.0%）、尿液（30.1%）、血液（9.3%）和分泌物（5.4%），與既往報(bào)道的痰液（48.6%）、尿液（31.3%）和血液（9.9%）的結(jié)果一致；主要標(biāo)本來源為痰液、尿液和血液的結(jié)果與劉潔[2]、王娜[11]和李雪嬌報(bào)道的結(jié)果相似。與鄭少微報(bào)道2005~2017年中國(guó)CHINET監(jiān)測(cè)的呼吸道標(biāo)本（40.0%~50.1%）、尿液標(biāo)本（18.0%~22.6%）的結(jié)果相近。而CRKP檢出率從高到低的標(biāo)本為分泌物（30.1%）、尿液（27.9%）、血液（25.7%）和痰液（20.2%），與構(gòu)成比痰液為第一位，分泌物為第四位的結(jié)果相反（第2~3位未變），分析原因：痰液標(biāo)本送檢率高，分離CRKP數(shù)量多，構(gòu)成比就高；而痰液檢出的肺炎克雷伯菌中，污染菌和定值菌所占的比例較高，增加了分母值，所以CRKP的檢出率反而低。分泌物由于是無(wú)菌標(biāo)本，肺炎克雷伯菌污染的機(jī)會(huì)較少，所以檢出率較高；而分泌物標(biāo)本送檢率較少，分離CRKP數(shù)量少，所以構(gòu)成比較低。2017~2019年，從痰液和尿液分離出的CRKP呈明顯上升趨勢(shì)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

由表2知，CRKP的科室構(gòu)成比從高到低為干部保健病房（30.8%）、ICU（26.9%）、神經(jīng)內(nèi)科（12.2%）、呼吸內(nèi)科（9.8%）和神經(jīng)外科（4.9%）。CRKP檢出率從高到低為ICU（47.8%）、神經(jīng)內(nèi)科（43.1%）、干部保健病房（32.6%）、呼吸內(nèi)科（19.3%）和神經(jīng)外科（10.0%）。不同醫(yī)院，學(xué)科建設(shè)的重點(diǎn)不同，由于本院的干部保健病房下設(shè)10個(gè)病區(qū)，床位350張，為自治區(qū)重點(diǎn)干部保健中心，住院人數(shù)多，送檢標(biāo)本多，CRKP所占的構(gòu)成比最高。CRKP感染除了與抗菌藥物的不合理使用相關(guān)外，還與患者疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，由于呼吸內(nèi)科、干部保健病房、神經(jīng)內(nèi)科、ICU和神經(jīng)外科的患者，多數(shù)病情危重、住院時(shí)間長(zhǎng)、呼吸機(jī)使用和留置相關(guān)導(dǎo)管數(shù)量多，所以CRKP的檢出比例就高（5個(gè)科室占84.6%）。本文CRKP檢出率ICU（47.8%）最多，略高于王娜[11]和宋曉超報(bào)道的43.9%和37.7%。從ICU、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、呼吸內(nèi)科及干部保健病房分離出的CRKP，2017~2019年呈明顯升高趨勢(shì)，差異有顯著性（P<0.05）。

全院CRKP的檢出率為20.3%，與葉麗艷報(bào)道的19.5%相近，低于王娜[11]報(bào)道的31.7%，但高于代芳芳報(bào)道10.8%，由于不同地區(qū)，抗菌藥物的名稱和使用頻率不同，所以CRKP的檢出率不同。2017~2019年全院CRKP的檢出率分別為3.2%、26.5%和28.1%，檢出率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)（P<0.05），與文獻(xiàn)[2，11]報(bào)道的一致?！吨袊?guó)抗菌藥物管理和細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀報(bào)告》2019年版結(jié)果，碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的肺炎克雷伯菌檢出率呈現(xiàn)緩慢上升趨勢(shì)，不同的地域耐藥細(xì)菌的檢出率存在明顯差異。CHINET對(duì)三級(jí)醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)報(bào)道，2005~2019年分離肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥變遷結(jié)果顯示，該菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，其對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%迅速上升至2019年的25.3%和26.8%；以上報(bào)道結(jié)果與本文相近。CRKP檢出率的快速上升與其攜帶碳青霉烯酶耐藥基因的質(zhì)?？梢栽诓煌觊g水平傳播，甚至質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因傳播到其它菌種有關(guān)，也可能與臨床腸桿菌科感染主要為肺炎克雷伯菌及其復(fù)雜的耐藥機(jī)制有關(guān)，還有待進(jìn)一步的研究。

CRKP對(duì)18種抗菌藥物的耐藥率均超過了82.4%（見表3），與石磊報(bào)道的結(jié)果基本一致。2017～2019年CRKP對(duì)頭孢吡肟的耐藥率有所下降，對(duì)妥布霉素、呋喃妥因、復(fù)方新諾明、阿米卡星及慶大霉素的耐藥率有上升趨勢(shì)，其余12種藥物耐藥率變化不明顯。因?yàn)樘记嗝瓜╊愃幬锍霈F(xiàn)耐藥以后，臨床治療由腸桿菌科細(xì)菌引起的感染幾乎無(wú)藥可選，因此也有病例報(bào)道和專家共識(shí)推薦：（1）以多黏菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類等為核心藥物的聯(lián)合用藥；（2）參考藥物組織濃度和PK/PD特點(diǎn)，通過增加給藥劑量、給藥次數(shù)和延長(zhǎng)滴注時(shí)間等給藥方案優(yōu)化，提高藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率；（3）霧化吸入、鞘內(nèi)注射等局部用藥提高感染部位組織的藥物濃度。代芳芳報(bào)道，對(duì)CRKP復(fù)合產(chǎn)酶型別可用頭孢他啶一阿維巴坦+多黏菌素、頭孢他啶一阿維巴坦+磷霉素、頭孢他啶一阿維巴坦+氨曲南、多黏菌素+磷霉素、替加環(huán)素+磷霉素等治療。

總之，CRKP對(duì)多數(shù)常用抗生素已呈現(xiàn)高度耐藥，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CRKP的耐藥性監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)多重耐藥菌并及時(shí)報(bào)告，臨床結(jié)合實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏報(bào)告，合理規(guī)范使用抗菌藥物。由于碳青霉烯酶耐藥基因位于質(zhì)粒上，在不同菌種之間傳播速度快，易導(dǎo)致院內(nèi)感染的流行，病區(qū)應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)院感控管理，及時(shí)隔離由CRKP引起的感染患者，切斷交叉?zhèn)鞑ネ緩?，降低CRKP感染的發(fā)生率。