趙鑫 張茂森 郭慧芳

【摘要】體軸發(fā)育抑制因子（Axin）相互作用和背側(cè)發(fā)育相關(guān)蛋白（AIDA）具有多種生物學(xué)活性，廣泛表達(dá)于各組織的不同生長發(fā)育時(shí)段。AIDA可通過破環(huán)Axin的同二聚體化減少胚胎背側(cè)化程度，最終影響胚胎發(fā)育過程中體軸的確定；AIDA還可以促進(jìn)TAG合成相關(guān)的酶類降解以減少腸粘膜上皮細(xì)胞對(duì)脂類的吸收。

【關(guān)鍵詞】AIDA；體軸確定；三酰甘油

[中圖分類號(hào)]Q74 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2021）07-0197-02

Research Progress on AIDA

ZHAO Xin1， ZHANG Mao-Sen1， GUO Hui-Fang2*（1. School of public health， Xian Medical University， Xian Shaanxi 710021， China； 2. Shaanxi Key Laboratory of Brain Disorders & School of Basic Medical Science， Xian Medical University， Xian Shaanxi 710021， China）

[Abstract] AIDA is expressed in various tissues and at different growth stages， which has many biological activities. Firstly， AIDA reduces the degree of embryo dorsalization by breaking the homodimerization of Axin， and finally affects the determination of body axis during embryo development. In addition， AIDA can promote the degradation of enzymes related to TAG synthesis to reduce lipid absorption.

[Key words] AIDA， determination of body axis， triacylglycerol

體軸發(fā)育抑制因子（axis formation inhibitor， Axin）相互作用和背側(cè)發(fā)育相關(guān)蛋白（Axin interactor， dorsalizationassociated protein， AIDA）由Yanning Rui等在2007年首先鑒定和命名，它可以與Axin相互作用，通過JNK信號(hào)通路促進(jìn)胚胎腹部的形成，但具體分子生物學(xué)機(jī)制尚不完全明確。新的研究發(fā)現(xiàn)AIDA還是一種“浪費(fèi)基因”蛋白，該蛋白促使哺乳動(dòng)物在面對(duì)充足營養(yǎng)時(shí)主動(dòng)限制營養(yǎng)的攝取以防止機(jī)體過度肥胖。

1 AIDA的生物學(xué)特征

1.1 AIDA的分子結(jié)構(gòu) 人類AIDA編碼基因位于染色體1q41，包含10個(gè)外顯子，其編碼的蛋白質(zhì)由306個(gè)氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量為34.8KD，呈弱酸性。AIDA蛋白具有兩個(gè)活性結(jié)構(gòu)域。AIDA-C端由第153位亮氨酸殘基到第306位的纈氨酸殘基構(gòu)成，該結(jié)構(gòu)域?qū)儆贑2家族[1]。C2家族結(jié)構(gòu)域的生物學(xué)活性與磷脂相關(guān)，可分為依賴Ca2+和不依賴Ca2+兩種，參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及囊泡運(yùn)輸?shù)冗^程[2]。AIDA-C端不依賴Ca2+，且為II型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，主要包含與Axin蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)。AIDA-N端由第1位絲氨酸殘基到第153位組氨酸殘基構(gòu)成，該結(jié)構(gòu)域包含四個(gè)α螺旋束，經(jīng)推測(cè)該部分可能是細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白，不與磷脂類產(chǎn)生相互作用。

1.2 AIDA的組織分布 在人胚胎發(fā)育過程中，AIDA在心臟、小腸、胃等組織中表達(dá)量隨成長周期增加而逐漸增加。AIDA在成年人多種組織中廣泛表達(dá)。不僅如此，AIDA在黑猩猩、小鼠、牛、狗、斑馬魚等物種中的表達(dá)也是相對(duì)保守的。

2 AIDA的生物學(xué)功能

2.1影響生物體體軸確立 脊椎動(dòng)物發(fā)育中確定生物體體軸方位這一過程至關(guān)重要，其中Wnt（wingless and integration-1）β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）信號(hào)通路發(fā)揮了重要的作用。Axin和β-catenin是Wnt信號(hào)通路中的重要分子，普遍存在于生物體內(nèi)，參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞能量代謝等眾多生理過程，尤其在體軸確立中起到重要作用[3]。Axin可通過與β-catenin形成復(fù)合體以促進(jìn)β-catenin的降解，最終促進(jìn)腹部化，也即Axin通過抑制Wnt信號(hào)通路發(fā)揮其在背-腹確立方面的作用[4， 5]。

AIDA最重要的生理功能是通過JNK信號(hào)通路參與生物體胚胎發(fā)育中體軸的確立，具有促進(jìn)腹部形成的作用。有趣的是，Axin在此過程中依然作為關(guān)鍵分子發(fā)揮了巨大的作用，Yanning Rui等人在斑馬魚實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Axin結(jié)構(gòu)正常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胚胎正常背部化；而當(dāng)Axin結(jié)構(gòu)中缺失促分裂原激活的蛋白激酶的激酶（MAPK/ ERK Kinase Kinase 1， MEKK1）結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，Axin無法激活JNK信號(hào)，進(jìn)一步引起胚胎腹部化[6]。這些結(jié)果說明Axin可以通過JNK信號(hào)通路促進(jìn)背軸的形成，該功能依賴于MEKK1。進(jìn)一步研究表明，在Axin誘導(dǎo)的胚胎背側(cè)化中，Axin與MEKK1或MEKK4形成復(fù)合物，MKK4/7進(jìn)一步激活JNK，也即Axin通過JNK信號(hào)通路對(duì)控制胚胎發(fā)育的背側(cè)化基因進(jìn)行調(diào)控[7-8]。AIDA可強(qiáng)烈抑制Axin誘導(dǎo)的JNK激活過程，反之，若Axin結(jié)構(gòu)中缺少與AIDA結(jié)合的位點(diǎn)時(shí)，AIDA則不會(huì)抑制JNK激活。Zheng等人研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能是AIDA蛋白氨基酸殘基282-285與Axin蛋白氨基酸殘基730-753組成的表位介導(dǎo)的靜電相互作用導(dǎo)致AIDA與Axin結(jié)合，并且其結(jié)合優(yōu)先度高于MEKK1，在此過程中同時(shí)還需要AIDA蛋白氨基酸殘基276-277與磷脂結(jié)合，這兩種結(jié)合共同破環(huán)了Axin的同二聚體化，進(jìn)而抑制Axin介導(dǎo)的JNK信號(hào)通路活化[9]。后續(xù)研究也證明了這一點(diǎn)，給胚胎細(xì)胞注射300 pg AIDA mRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)背部標(biāo)記表達(dá)減少，但腹部標(biāo)記表達(dá)增加。

總之，以上研究表明AIDA可通過結(jié)合Axin破環(huán)其二聚體結(jié)構(gòu)，最終減少胚胎背側(cè)化程度，以至影響生命體的生長發(fā)育。

2.2選擇性下調(diào)脂肪合成酶含量 脂肪儲(chǔ)存效率的一個(gè)決定性因素是腸道對(duì)于脂肪的吸收效率，小腸中三酰甘油合成酶的濃度又會(huì)影響到脂肪吸收效率[10]。Luo H等人研究發(fā)現(xiàn)AIDA基因敲除的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的肥胖癥，且這些基因敲除小鼠血清中甘油三酯含量以及脂肪組織的質(zhì)量均高于對(duì)照組，這些小鼠體重增加的原因是腸道內(nèi)脂肪酸再酯化程度和甘油三酯含量大幅增加，而不是由于能量消耗不同而引起的。所以AIDA基因敲除的小鼠脂肪吸收率更高以至能量供應(yīng)過剩，最終導(dǎo)致脂肪堆積[11]。Luo H等人進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)AIDA可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解系統(tǒng)（ER-associated protein degradation， ERAD）減少三酰甘油（triacylglycerol， TAG）合成酶的含量，包含甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶（Glycerol-3-Phosphate Acyltransferase 3， GPAT3）、單?；视娃D(zhuǎn)移酶（Monoacylglycerol-O-acyltransferase 2， MOGAT2）和二酯酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（Diacylglycerol Acyltransferase 2， DGAT2）。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)AIDA與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum ， ER）具有共定位現(xiàn)象，而E3-連接酶HMG-CoA還原酶（The HMG-CoA reductase degradation protein 1，HRD1）可靶向GPAT3、MOGAT2和DGAT2并促進(jìn)其降解，AIDA可促進(jìn)這一過程的發(fā)生并最終導(dǎo)致TAG合成相關(guān)的酶類降解。也就是說AIDA通過ERAD選擇性下調(diào)脂肪合成酶含量，以下調(diào)機(jī)體對(duì)于脂肪的吸收效率。AIDA在能量代謝或者其他的方面的重要作用尚需進(jìn)一步研究。

3 展望

隨著研究不斷深入，AIDA越來越多的生物學(xué)功能被發(fā)現(xiàn)。目前，研究較多的是AIDA在胚胎發(fā)育過程中與JNK信號(hào)通路的深層次聯(lián)系，已知AIDA可以調(diào)節(jié)Axin的濃度的分子，但其確切的調(diào)節(jié)作用機(jī)制尚不完全明確。其次，AIDA蛋白可介導(dǎo)ERAD系統(tǒng)活化，這可能是防治肥胖這一社會(huì)問題的潛在作用機(jī)制，因?yàn)殡S著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，肥胖已經(jīng)成為威脅健康的主要疾病之一[12]，且近年來肥胖群體不斷增長而且發(fā)病時(shí)間逐漸有年輕化的趨勢(shì)[13]?？傊珹IDA功能復(fù)雜且重要但機(jī)制尚不明確，這些問題有待進(jìn)一步闡明，為生命科學(xué)的發(fā)展提出新的方向！

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基金項(xiàng)目：陜西省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：201825048）；西安醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2018DC-48）.

*通信作者：郭慧芳（1979-），女，博士，副教授，研究方向?yàn)槊庖呓閷?dǎo)的疾病機(jī)理研究。E-mail：huifangguo99@hotmail.com