吳越超，李磊，王健，韓楓，馬曉松，汪步海

(1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州 225000；2.蘇北人民醫(yī)院腫瘤研究所，江蘇 揚州 225000)

0 引言

越來越多的非小細(xì)胞肺癌患者接受了免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors， ICIs)的 治 療。ICIs引 起的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events， irAEs)也越來越受到重視。而ICIs誘導(dǎo)的腦炎非常罕見，發(fā)生率為0.51%，病死率為13%，中位死亡時間為61天[1]。我們在此報道一例肺腺癌接受Pembrolizumab治療后發(fā)生免疫相關(guān)性腦炎的患者，以提高大家對此類疾病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者男性，63歲，ECOG評分1分，于2016年9月確診右肺腺癌，TNM分期T1N1M1，既往未接受過抗腫瘤治療，PD-L1檢測陽性，無表皮生長因子受體(EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變，患者符合入組條件納入keynote-042 III期臨床試驗。

患者2016年10月29日起接受單藥Permbroblizumab治療(200mg 每21天1次)，在第10次使用Permbroblizumab治療時，給藥后當(dāng)天突發(fā)意識障礙，嗜睡進(jìn)而發(fā)展至淺昏迷。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：Glasgow Coma Scale評分3+2+4=9，右側(cè)巴賓斯級征陽性、克尼格征陽性、頸項強(qiáng)直。腦脊液生化：腦脊液葡萄糖6.68mmol/L，腦脊液抗酸桿菌陰性；腦脊液病理示：(腦脊液)未見惡性腫瘤細(xì)胞。頭顱MRI：可見陳舊性梗死灶。腦電圖提示廣泛伴局灶異常腦電地形圖。查副腫瘤抗體包括抗Amphiphysin、CV2、PNMA2、Ri、Yo和Hu抗體均為陰性，自身免疫性腦炎譜抗NMDA、APMA、GABAB、LGI1、CASPR2、DPPX、GAD65均為陰性。排除急性腦卒中以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病后，臨床考慮ICIs自身免疫性腦炎，給予地塞米松5mg IV 3天，患者神志狀態(tài)迅速好轉(zhuǎn)，地塞米松減量至3mg IV 3天。第6天時患者神志基本恢復(fù)正常，激素減量為地塞米松片0.75mg/tid口服。鑒于患者癥狀恢復(fù)較迅速，肺癌病灶持續(xù)緩解，我們?nèi)园丛桨咐^續(xù)給于Permbroblizumab單藥治療?；颊哂诘?2次使用Permbroblizumab 200mg后第15天再次出現(xiàn)嗜睡，CTCAE(Common Toxicity Criteria Adverse Events)分級2級，同樣給于之前相同的處理，地塞米松5mg/d靜脈推注，使用3天治療后嗜睡癥狀改善，繼續(xù)給予地塞米松3mg IV 3天，地塞米松片0.75mg/tid口服3天，患者神志完全恢復(fù)正常。之后繼續(xù)原方案給于Permbroblizumab治療至27周期。患者療效評價(2018年5月13日)為部分緩解PR，根據(jù)RESICT1.1標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤大小與基線相比減少42.25%?；颊叻伟┎≡羁刂屏己玫诮邮苤委煹牡?1個月并發(fā)急性大面積腦梗死合并出血死亡。

圖1 第一次用藥前右肺病灶

圖2 第9次用藥前右肺病灶

圖3 第27次用藥前右肺病灶

圖4 患者用藥發(fā)生淺昏迷后頭顱MRI

2 討論

本例患者為非小細(xì)胞肺癌IV期患者，接受Permbroblizumab單藥免疫治療，獲得部分緩解；在接受免疫治療期間，出現(xiàn)兩次神經(jīng)性irAEs，其中一次考慮為ICIs自身免疫性腦炎，及時給予激素治療積極后迅速好轉(zhuǎn)，說明早期激素治療有效。

ICIs自身免疫性腦炎是一種罕見疾病，且臨床癥狀多數(shù)情況下是非特異性的，沒有特異性標(biāo)志物或抗體來確認(rèn)診斷，目前仍是一種排他性的診斷。癥狀通常是行為改變、頭痛、神志不清、癲癇發(fā)作、短期記憶喪失、意識水平低落、肢體無力和言語異常[2]。我們的病例中，進(jìn)行了檢查包括血液檢查、磁共振、腦電圖和腦脊液分析，排除了所有其他鑒別診斷，包括病毒、結(jié)核、真菌或細(xì)菌病原體、副腫瘤綜合征、自身免疫性疾病等引起的腦炎，以及腫瘤性的腦轉(zhuǎn)移。因此，最近使用Permbroblizumab是唯一引起自身免疫性腦炎的因素?；颊邔ζべ|(zhì)類固醇治療反應(yīng)良好，證實為自身免疫性病因。

在一篇報告中提示，ICIs治療后腦炎發(fā)作的中位時間為8周(范圍：1～84周)[3]。我們的患者首次出現(xiàn)腦炎為第一次使用Permbroblizumab后的第30周，與文獻(xiàn)報道一致。值得注意的是與抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4單藥治療相比，兩種ICIs聯(lián)合治療時腦炎/脊髓炎發(fā)生率更高，且并且更嚴(yán)重[1]。

ICI誘導(dǎo)irAEs的機(jī)制目前尚不明確，免疫動態(tài)平衡可以預(yù)防自身免疫性疾病，CTLA-4和PD-1通路對這種平衡至關(guān)重要，而ICI的使用可能打破這一平衡，并可能導(dǎo)致各種irAEs，幾乎可以影響到每一個器官[4]。而ICI引起神經(jīng)性irAEs的機(jī)制，可能是ICI是一種治療性抗體，該抗體通過識別分布于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及神經(jīng)元等的CTLA-4、PD-1或PD-L1，進(jìn)而通過細(xì)胞依賴性或補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞毒機(jī)制引起神經(jīng)系統(tǒng)的局部損傷[5]。

在既往的一些病例報告中[6-9]，由ICIs引起的腦炎的治療患者往往需要大劑量激素，如果改善有限或沒有改善，則需要聯(lián)合其他藥物，如免疫球蛋白、利妥昔單抗等，有的甚至需要血漿置換后病情才得到緩解，而且死亡率較高，約為13%[1]。本例患者僅使用小劑量激素治療后病情得到治愈，這在臨床上是非常罕見的。考慮到該患者在出現(xiàn)嚴(yán)重的irAE后對激素治療敏感，且AE快速恢復(fù)，肺癌病灶持續(xù)緩解，于是決定繼續(xù)予以Permbroblizumab治療。

越來越多的文獻(xiàn)表明，irAEs的發(fā)病可以預(yù)測各種實體腫瘤中抗PD-1和抗PD-L1抗體的反應(yīng)。與那些沒有經(jīng)歷過irAEs的患者相比，經(jīng)歷過irAEs的患者在無進(jìn)展生存期、總存活率和總應(yīng)答率方面都有顯著提升[10,11]。事實上，我們的患者在出現(xiàn)嚴(yán)重的irAEs之后，在之后的治療中也出現(xiàn)了部分緩解，并且對Permbroblizumab持續(xù)應(yīng)答。因此，ICIs自身免疫性腦炎的發(fā)展可能反映機(jī)體了對Permbroblizumab單抗的強(qiáng)烈反應(yīng)。

綜上，我們報道了1例使用Pembrolizumab治療非小細(xì)胞肺癌后出現(xiàn)ICIs自身免疫性腦炎，預(yù)測irAEs是相當(dāng)困難的，因為它們表現(xiàn)出不同的癥狀，而且還沒有確定與之相關(guān)的發(fā)病因素。因此發(fā)生irAEs特別是神經(jīng)性irAEs后及時給予治療是相當(dāng)重要的，而患者發(fā)生嚴(yán)重的irAEs后是否繼續(xù)用藥也需要醫(yī)師根據(jù)指南和臨床經(jīng)驗給予更專業(yè)的判斷。