趙文陽(yáng)，何琳

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院 藥劑科，貴州 貴陽(yáng) 550014；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院 中醫(yī)科，貴州 貴陽(yáng) 550014)

0 引言

DILI 是常見(jiàn)的藥物副作用其中之一。然而藥物性肝損傷引起的藥物種類(lèi)是非常的繁多，目前已達(dá)一千種以上。隨著新藥種類(lèi)的不斷增多，DILI 的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，防控形勢(shì)也更加嚴(yán)峻。DILI 分為可預(yù)測(cè)性藥物性肝損與不可預(yù)測(cè)性藥物性肝損，可預(yù)測(cè)性主要可以考慮為藥物的直接毒性作用而導(dǎo)致，不可預(yù)測(cè)性則與機(jī)體對(duì)藥物的過(guò)敏反應(yīng)或者是代謝異常有相關(guān)性，因此 DILI 的發(fā)生是比較復(fù)雜的。對(duì)于DILI的發(fā)病原因，許多藥物都可以引起DILI的發(fā)生，如抗腫瘤藥、免疫抑制劑、降糖降脂藥、抗結(jié)核藥、免疫抑制劑、抗病毒藥及抗菌藥等等。相關(guān)的研究表明抗腫瘤藥物引起的DILI的病例報(bào)道較多，并且預(yù)防與治療也十分困難。

保肝藥其種類(lèi)繁多，是指具有促進(jìn)肝細(xì)胞的再生及保護(hù)肝臟、增強(qiáng)肝臟的解毒功能、并且提高免疫力等功效的藥物，但常用的保肝藥據(jù)黎規(guī)豐、張周英等[1-2]報(bào)道大致可以分為以下五類(lèi)。解毒類(lèi)保肝藥物、利膽類(lèi)保肝藥物、促肝細(xì)胞再生藥物、促進(jìn)能量代謝類(lèi)藥物、中草藥及其提取物。舒肝寧是具有清熱解毒、利濕退黃、益氣扶正和保肝護(hù)肝的功效的中成藥，可以有效的消除臨床體征和癥狀[3-6]，故通過(guò)舒肝寧注射液與其他保肝藥物對(duì)抗腫瘤DILI的療效對(duì)比，來(lái)確定出更適合治療抗腫瘤藥物DILI的藥物，可以為臨床合理使用保肝藥提供更好的臨床依據(jù)，減少不合理使用給患者帶來(lái)的危害及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，保證用藥的合理性、安全性、有效性。

舒肝寧能其含有的靈芝多糖和黃芩苷等生物活性成分，這些成分可能是有效的肝細(xì)胞膜保護(hù)劑，在肝細(xì)胞的血液循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體自身抵抗力，抑制或逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞的纖維化，改善和恢復(fù)肝細(xì)胞功能，會(huì)起到一定的作用。也可以提高機(jī)體體液與細(xì)胞的免疫，抵御機(jī)體的損害，但舒肝寧治療抗腫瘤藥物DILI處于初步階段，因此需要大量臨床資料來(lái)證明其可行性，故進(jìn)行了以下研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本院2020年4月1日至2020年9月30日期間的抗腫瘤藥物DILI住院患者，共92例。其中男性64例，女性28例。所有病例均符合藥物性肝損傷的治療指南推薦從而采用 RUCAM 量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估：

1.2 研究方法

采用進(jìn)行性研究方法，分析抗腫瘤藥物DILI患者的一般情況(年齡、性別)、服藥至發(fā)病時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查與臨床分型、臨床特征、治療情況、治療前、后主要肝功能指標(biāo)的變化以及臨床轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

表1 抗腫瘤藥物DILI的治療藥物分類(lèi)(n，%)

在本研究的抗腫瘤藥物 DILI 患者中，除一般對(duì)癥支持等治療外，主要治療為應(yīng)用護(hù)肝藥物，其中最常使用的藥物是舒肝寧注射液、還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂。

2.2 治療前、后主要肝功能指標(biāo)的變化

表2 舒肝寧注射液治療抗腫瘤DILI前、后主要肝功能指標(biāo)的變化

表3 其他保肝藥治療抗腫瘤DILI前、后主要肝功能指標(biāo)的變化

大多數(shù)抗腫瘤藥物DILI患者治療后，治療效果各有不同，舒肝寧注射液針對(duì)抗腫瘤藥物DILI患者治療后血清ALT、AST、TBIL、AKP水平均明顯下降。其他保肝藥物針對(duì)抗腫瘤藥物DILI患者治療前后血清ALT、AST、TBIL、AKP下降水平較舒肝寧注射液相對(duì)低。經(jīng)過(guò)保肝藥物治療后，各型抗腫瘤藥物DILI患者主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)復(fù)常及下降超過(guò)50%的例數(shù)由圖、表(4、5)可見(jiàn)，舒肝寧注射液相對(duì)較多。

2.3 臨床轉(zhuǎn)歸

表7 其他保肝藥治療抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉(zhuǎn)歸

由表6、7知，舒肝寧注射液治療抗抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉(zhuǎn)歸顯示顯效為24例(52.17%)，有效為19例(41.30%)，無(wú)效為3例(6.52%)；其他保肝藥物治療抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉(zhuǎn)歸顯示顯效為12例(26.09%)，有效為22例(47.83%)，無(wú)效為12例(26.09%)。由此可知，舒肝寧注射液治療抗抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉(zhuǎn)歸的療效是優(yōu)于其他保肝藥物的。

表6 舒肝寧注射液治療抗腫瘤藥物DILI患者的臨床轉(zhuǎn)歸

3 結(jié)果與討論

3.1 以抗腫瘤藥物DILI為研究對(duì)象的必要性

通過(guò)本研究的92例 DILI 患者中男女比例為 1:0.44，男性患者顯著多于女性，20歲以下的青少年發(fā)病相對(duì)較低、，20-39歲的青年患者及 60 歲以上的老年人發(fā)病也較多，而40-59 歲的年齡患者的發(fā)病率最高，首先可能與這類(lèi)人群常期處于一種亞健康狀態(tài)、自身免疫力降低、使用藥物相對(duì)較多等相關(guān)因素；其次一些中老年人生理功能開(kāi)始減退，肝血的流量相對(duì)減少，功能性也逐漸減弱，肝藥酶量、活性也有降低，等等包括血漿蛋白，機(jī)體對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄能力減弱，這些因素對(duì)藥物耐受性差有相關(guān)，因而血多藥物在這類(lèi)人群中更易引起不良反應(yīng)[7]。因此，中老年人產(chǎn)生抗腫瘤藥物DILI，受多種因素的影響，如年齡、性別、遺傳因素等。中老年腫瘤患者也會(huì)因抗腫瘤藥物的本身肝毒性和代謝物的肝毒性、加上腫瘤患者免疫力低下并且聯(lián)合使用其他藥物而更容易發(fā)生抗腫瘤藥物的 DILI。因此為了降低這類(lèi)患者的DILI發(fā)生率，就應(yīng)該在化療前詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史及既往病史，充分全面評(píng)估患者肝功能，嚴(yán)格掌握患者的化療指征，并制定出個(gè)體化的治療方案；不僅如此，化療期間還必須監(jiān)測(cè)肝功能，在及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能損傷的時(shí)候，以RUCAM DILI評(píng)分表[5]作為基礎(chǔ)、明確診斷，綜合判斷是否停藥或減量，并及時(shí)給予保肝治療，縮短DILI進(jìn)程，從而改善該類(lèi)患者的預(yù)后。

3.2 比較舒肝寧注射液與其他保肝藥物對(duì)抗腫瘤藥物DILI的療效

本組病例中，以膽汁淤積型和混合型DILI患者為主，達(dá) 53例(57.61%)，而肝細(xì)胞型 DILI患者占39例(42.39%)。肝細(xì)胞型 DILI 以乏力、納差和黃疸為主要癥狀，血清 ALT、AST 顯著升高，部分患者伴不同程度 TBIL和AKP升高。膽汁淤積型 DILI或混合型 DILI 兼有前者癥狀，血清 ALT、AST，TBIL、和AKP均明顯升高。在抗腫瘤藥物DILI治療前、后的一些主要肝功能指標(biāo)變化，并且通過(guò)表4與表5的對(duì)比，可知舒肝寧注射液治療抗腫瘤藥物DILI的肝功能指標(biāo)優(yōu)于其他保肝藥物。

表4 舒肝寧注射液治療后主要肝功能指標(biāo)復(fù)常及下降超過(guò)50%的比例

表5 其他保肝藥治療后主要肝功能指標(biāo)復(fù)常及下降超過(guò)50%的比例

且研究結(jié)果顯示，舒肝寧注射液治療抗腫瘤藥物DILI患者顯效24例(52.17%)，有效19例(41.30%)，無(wú)效3例(6.52%)；其他保肝藥物治療抗腫瘤藥物DILI患者顯效12例(26.09%)，有效19例(47.83%)，無(wú)效3例(26.09%)。在治療抗腫瘤藥物DILI患者時(shí)，舒肝寧注射液的顯效率明顯優(yōu)于其他保肝藥，通過(guò)本研究，能讓臨床在使用合適的保肝藥物時(shí)，具有更優(yōu)的選擇，使舒肝寧注射液擁有一定的臨床推廣價(jià)值。

4 未來(lái)展望

舒肝寧注射液屬于中成藥注射液，目前藥理研究也處于初級(jí)階段，動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)較少報(bào)道，僅有少數(shù)的學(xué)者對(duì)舒肝寧注射液進(jìn)行藥理研究，因此為了進(jìn)一步確認(rèn)其藥理活性應(yīng)該舒肝寧開(kāi)展更多相關(guān)方面的臨床藥理研究。雖然當(dāng)前研究表明，舒肝寧在治療特殊患者抗腫瘤藥物DILI比其他保肝藥物的療效顯著，安全性也相對(duì)較高，值得在在腫瘤患者DILI中的治療推廣使用。但舒肝寧注射液考慮去中藥注射劑的屬性，成分復(fù)雜，會(huì)增加導(dǎo)致發(fā)熱、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，甚至過(guò)敏性休克，因此在臨床使用時(shí)要時(shí)刻關(guān)注患者不良反應(yīng)的情況，一旦發(fā)生不良反應(yīng)需及時(shí)救治。故本研究?jī)H能為臨床提供一定的參考價(jià)值，且所選用的92例抗腫瘤藥物DILI患者病例是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還需要大量的臨床數(shù)據(jù)來(lái)加以證明。