陳 倩，胡熙曦

（1.宜昌市第三人民醫(yī)院皮膚科，湖北 宜昌 443003；2.宜昌市第二人民醫(yī)院藥劑科，湖北 宜昌 443000）

1 前言

重癥藥疹所致的皮損廣泛且伴有全身中毒癥狀及臟器功能受累，發(fā)病率為2%～10%[1]，主要包括4種類型[2-3]：剝脫性皮炎/紅皮病型藥疹（exfoliative dermatitis,ED）、重癥多形紅斑型藥疹（Steven-Johnson syndrome,SJS）、大皰性表皮松解壞死型藥疹（toxic epidermal necrolysis,TEN）以及藥物超敏反應綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome,DIHS）/藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及系統(tǒng)癥狀綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS）。重癥藥疹患者易繼發(fā)細菌感染，常引起全身性炎癥反應綜合征（SIRS）、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征（MODS）等并發(fā)癥，導致病死率較高[3-4]。本研究通過回顧性分析，探討重癥藥疹患者治療前體液免疫相關指標水平及其與C反應蛋白（C-reactive protein,CRP）和降鈣素原（Procalcitonin,PCT）的相關性。

2 材料與方法

2.1 對象選擇 2015年1月至2019年12月間45例重癥藥疹患者。納入標準[2]：通過臨床表現(xiàn)及組織病理診斷為TEN、SJS、ED及藥物超敏反應綜合征（DIHS）的患者。排除標準：既往有包括哮喘、濕疹、特應性皮炎在內的過敏性疾病病史；患有包括心臟、肝臟及腎臟在內的系統(tǒng)性疾??；入院前30d內局部或系統(tǒng)使用過免疫調節(jié)劑或糖皮質激素。通過上述納入及排除標準，共收集重癥藥疹患者45例，年齡（18～87）歲，平均年齡（49.91±15.77）歲，其中男23例，女22例；選擇同期住院治療的固定型藥疹（fixed drug eruption,FDE）患者45例，年齡（20～78）歲，平均年齡（43.16±14.83）歲，其中男22例，女23例；選擇同期在本院體檢的健康人群45例，年齡（18～60）歲，平均年齡（41.54±10.15）歲，其中男23例，女22例。重癥藥疹組、固定型藥疹組及健康組間的年齡（F=3.021，P=0.052）、性別構成比（X2=0.242，P=0.988）差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 各組年齡和性別構成比較（±s）

表1 各組年齡和性別構成比較（±s）

組別 重癥藥疹組 固定型藥疹組 健康對照組 F/X2 P總病例數(shù) 45 45 45 — —平均年齡 49.91±15.77 43.16±14.8341.54±10.153.021 0.052男/女病例數(shù) 23/22 22/23 23/22 0.242 0.988

2.2 方法 所有入院患者或健康體檢者來院首次空腹靜脈血約4ml，采用免疫散射比濁法檢測血清免疫球蛋白G、IgA、IgM、補體C3、C4、CRP含量，采用酶聯(lián)熒光分析法檢測血清PCT水平。并詳細登記入組人群相關臨床資料。

2.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均值±標準差（±s）表示，采用方差分析比較組間差異，兩兩比較采用SNKq檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）表示，采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較采用Bonferroni法校正；組間數(shù)據(jù)相關性分析分別采用Pearson相關分析和Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 體液免疫指標比較 CRP及PCT在重癥藥疹組中較固定型藥疹組升高，IgG在重癥藥疹組中較固定型藥疹組降低，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。IgA、IgM、C3及C4水平在重癥藥疹組與固定型藥疹組間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。詳見表2。

表2 重癥藥疹組、固定型藥疹組及健康組血清免疫指標比較（±s）

表2 重癥藥疹組、固定型藥疹組及健康組血清免疫指標比較（±s）

注：#表示與重癥藥疹組比較，P<0.05；*表示與重癥藥疹組比較，P<0.05。

指標 重癥藥疹組(n=45)固定型藥疹組(n=45)健康對照組(n=45)IgG(g/L) 8.78±4.08 10.37±3.36# 11.96±3.63*IgA(g/L) 2.01±1.01 2.08±0.94 2.75±0.95*IgM(g/L) 0.79±0.53 0.81±0.5 1.12±0.58*C3(g/L) 1.01±0.37 1.00±0.35 1.19±0.238*C4(g/L) 0.21±0.12 0.29±0.14 0.36±0.15*CRP(mg/L) 31.1(12.2,58.2) 3.87(3.03,10.9)# 3(0.3,4)*PCT(μg/L) 0.68(0.34,0.96) 0.27(0.16,0.41)# 0.06(0.03,0.09)*

3.2 重癥藥疹組患者體液免疫功能與炎癥因子的相關性分析 重癥藥疹組患者IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP水平與PCT均無相關性（r=0.028,0.113,-0.185,-0.051,0.047,-0.220；P=0.852,0.446,0.209,0.732,0.752,0.133）。重癥藥疹組患者IgG、IgA、IgM、C4水平與CRP均無相關性（r=-0.138,0.111,-0.074,0.169；P=0.35,0.452,0.618,0.252）。C3水平與CRP呈正相關（r=0.599，P<0.001）。詳見圖1。

圖1 重癥藥疹患者血清C3及CRP水平相關性分析

4 討論

藥物引起的不良反應相當復雜，大致可以分藥物過量、不耐受性、特發(fā)性、副作用、繼發(fā)作用及過敏反應等[4]。重癥藥疹患者的病情重、進展快，其中SJS和TEN患者皮膚大面積水皰、表皮剝脫、糜爛以及黏膜損傷常繼發(fā)感染、多臟器功能衰竭等并發(fā)癥而危及生命。正常情況下，機體補體的激活受到嚴格的調控，不會發(fā)生過強的自發(fā)性補體激活反應，以有效維持機體免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)狀態(tài)；補體在活化過程中可產生具有炎癥介質作用的活性片段C3a及C5a，不僅具有強大的趨化作用，還可使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放活性介質，介導局部炎癥反應[5]。本組數(shù)據(jù)表明重癥藥疹患者補體C3、C4較健康組均顯著降低，可能是在藥疹發(fā)病過程中激活補體系統(tǒng)，而各種因素導致的補體缺乏致使免疫復合物清除障礙，進而進一步加重炎癥反應。補體經(jīng)典途徑的激活需要免疫球蛋白的參與，組織病理發(fā)現(xiàn)TEN患者病灶周圍表皮下有炎癥細胞浸潤，通過免疫熒光法檢查顯示在真皮表皮結合處存在大量線性的IgA及補體C3的沉積[6]。本組數(shù)據(jù)表明，與健康對照組相比，藥疹患者血清中免疫球蛋白及補體C3均顯著降低，且重癥藥疹IgG水平顯著低于固定型藥疹。重癥藥疹患者血清中IgG水平與藥疹嚴重程度的相關性有待于進一步研究。CRP和PCT是臨床常用的評價機體感染的非特異性指標，CRP是補體激活通路中補體調節(jié)蛋白家族的重要組成部分，CRP的上升以及相應的持續(xù)時間同病情發(fā)展的嚴重程度密切相關，且不受糖皮質激素等治療的影響[7]。PCT是一種正常情況下主要由甲狀腺C細胞分泌的116個氨基酸組成的無激素活性多肽，是系統(tǒng)性細菌感染的診斷指標之一，在某些自身免疫性疾病中也可出現(xiàn)非特異性升高[8]。本組數(shù)據(jù)證實，重癥藥疹患者血清CRP和PCT水平均顯著升高，PCT水平與C3、C4無顯著相關性，而CRP與C3水平密切相關?？赡苁怯捎谥匕Y藥疹患者體內由于炎癥刺激，導致相應組織增加合成CRP及PCT，而潛在的系統(tǒng)感染也可能是較固定型藥疹或健康人群血清CRP及PCT顯著升高的因素，但其具體機制有待于進一步的研究。通過本組數(shù)據(jù)，可將PCT、CRP及C3聯(lián)合作為判斷藥疹炎癥嚴重程度的重要參數(shù)，輔助監(jiān)測重癥藥疹患者的治療及預后，但或還需臨床大樣本進一步證實其敏感性和特異性。

綜上，重癥藥疹死亡率較高且臨床表現(xiàn)多樣，其中涉及不同的發(fā)病機制，早期識別危險信號及分子標志有助于早期診斷和應對治療。以補體過度活化及炎癥因子高水平表達為表現(xiàn)的體液免疫功能改變對臨床治療此類疾病提供了新的思路，我們期待補體因子作為治療干預的潛在新靶標將來應用于重癥藥疹的臨床治療。