解一丹，鄭瑞芝，韓賓賓，袁慧娟，曼華，李旭晴，牛吉攀

(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000；2.河南省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000)

庫欣綜合征(cushing syndrome，CS)即皮質(zhì)醇過多綜合征，是由于腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌過多的糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)引起的高皮質(zhì)醇血癥(hypercortisolism)，該病特征性的臨床表現(xiàn)主要有向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)外貌、皮膚紫紋，伴有不易控制的低血鉀、高血壓、繼發(fā)性糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等代謝紊亂綜合征[1]。異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征(ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome，EAS)即異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征，是庫欣綜合征的一種，約占庫欣綜合征的15%，主要為大量外源性、有生物活性的促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)異常的增多，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，引起皮質(zhì)醇、鹽皮質(zhì)激素等增多所出現(xiàn)的一系列相應(yīng)癥狀[2]，因其臨床表現(xiàn)與庫欣病相似而不易鑒別，同時(shí)該病難以早期診治，預(yù)后較差。為提高診治水平，本研究總結(jié)并分析2016年2月至2020年6月于河南省人民醫(yī)院就診收治的2例異位ACTH綜合征患者的臨床資料，以提升臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，避免漏診誤治。

1 病例介紹

病例1患者男性，9歲，以“體質(zhì)量驟增3個(gè)月余，發(fā)現(xiàn)高血壓、低血鉀10 d”為主訴于2016年2月25日入河南省人民醫(yī)院。患者于就診前1個(gè)月出現(xiàn)腹部膨隆，就診于外院，提示血鉀較低、ACTH及皮質(zhì)醇明顯升高，腹部CT提示肝后葉不均質(zhì)低密度影。體格檢查：血壓維持在119～160/68～109 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呈庫欣面容、滿月臉、背部脂肪墊、向心性肥胖、體質(zhì)量3個(gè)月驟升約10 kg，伴有多飲多尿，未見皮膚紫紋、淤點(diǎn)淤斑，無雙下肢水腫，無外源性藥物皮質(zhì)醇激素的攝入，既往史及家族史無特殊。住院期間多次查血鉀水平見表1，8:00血漿皮質(zhì)醇(cortisol，Cor) >50 μg·dL-1(正常范圍6.7～22.6 μg·dL-1)，16:00 Cor>50 μg·dL-1(正常范圍3.35～11.3 μg·dL-1)，0:00 Cor>50 μg·dL-1；8:00血漿ACTH為375 ng·L-1(正常范圍12～46 ng·L-1)，16:00血漿ACTH為362 ng·L-1(正常范圍6～23 ng·L-1)，0:00血漿ACTH為437 ng·L-1；24 h尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol，UFC)44 800 μg·24 h-1(正常范圍58～403 μg·24 h-1)；17-羥皮質(zhì)類固醇(17-hydroxycorticosteroids，17-OHCS)>72 mg·24 h-1(正常范圍3～10 mg·24 h-1)；促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)0.019 nIU·L-1(正常范圍 0.27～4.2 nIU·L-1)；游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)2.64 pmol·L-1(正常范圍 3.1～6.8 pmol·L-1)；卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)0.40 IU·L-1(正常范圍 0～10 IU·L-1)；黃體生成素(luteinizing hormone，LH)0.28 IU·L-1(正常范圍 0～12 IU·L-1)；小地塞米松抑制試驗(yàn)(LDDST)、大地塞米松抑制試驗(yàn)(HDDST)均不能被抑制。彩超示：肝內(nèi)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，下腔靜脈近心段可見回聲團(tuán)塊。腹部CT提示：雙側(cè)腎上腺增粗增大，肝實(shí)質(zhì)多發(fā)片狀低密度影并點(diǎn)狀鈣化—肝膿腫？轉(zhuǎn)移瘤？下腔靜脈局部充盈缺損，膿栓？瘤栓？見圖1。MRI提示：肝內(nèi)考慮腫瘤病變可能，左側(cè)腎上腺增粗考慮增生，垂體未見明顯異常。PET-CT示：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，下腔靜脈考慮癌栓，雙側(cè)腎上腺增生。建議患者行手術(shù)治療，家屬拒絕，給予補(bǔ)鉀、降壓等對癥支持治療，1個(gè)月后隨訪患者因消化道出血去世。

病例2患者女性，69歲，因“發(fā)現(xiàn)高血壓、低血鉀1個(gè)月”于2020年6月入河南省人民醫(yī)院。體格檢查：血壓維持在113～151/67～103 mmHg，小胡須，顏面部、雙下肢水腫，無庫欣貌。無外源性藥物皮質(zhì)醇激素的攝入，既往史、家族史無特殊。血鉀水平見表1，糖化血紅蛋白為7.5%(正常范圍4%～6.5%)；8:00血漿皮質(zhì)醇>61.60 μg·dL-1，16:00血漿皮質(zhì)醇為47.52 μg·dL-1，0:00血漿皮質(zhì)醇為43.77 μg·dL-1；8:00血漿ACTH為188 ng·L-1，16:00血漿ACTH為184 ng·L-1，0:00血漿ACTH為142 ng·L-1；24 h UFC為6 200.32 μg·24 h-1；TSH為0.26 nIU·L-1；FT3為2.69 pmol·L-1；FSH為3.88 IU·L-1；LH為0.30 IU·L-1；大、小地塞米松抑制試驗(yàn)均不能被抑制。骨密度檢查提示骨質(zhì)疏松(T值<-2.5)。腹部CT：雙側(cè)腎上腺局部稍粗，肝實(shí)質(zhì)多發(fā)稍低密度影，轉(zhuǎn)移瘤可能(圖2)。MRI示：垂體左份異常改變，垂體微腺瘤可能。PET-CT示：肝內(nèi)多發(fā)腫塊，內(nèi)見壞死，代謝輕度增高，考慮肝膿腫，兩側(cè)腎上腺增粗。SPECT/CT示：兩側(cè)腎上腺增粗，肝內(nèi)多發(fā)低密度影，考慮肝膿腫。外院肝活檢病理切片蘇木精-伊紅染色光鏡下提示短梭形細(xì)胞腫瘤，傾向于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；免疫組化結(jié)果示：AE1/AE3(+)，EMA(+)，CK8/18(+)，CD56(+)，Syn(+)，CgA(+)，S-100(-)，ACTH(-)，Inhibi-a(±)，Hepatocyte(-)，TTF-1(+)，CT(-)，Ki-67(熱點(diǎn)區(qū)5%+)(圖3)。建議患者轉(zhuǎn)入肝膽外科評估手術(shù)機(jī)會(huì)，患者拒絕要求出院，給予補(bǔ)鉀、降糖、降壓等對癥支持治療，1個(gè)月后隨訪患者在外院保守治療中去世。

表1 2例異位ACTH患者血鉀、24 h尿鉀水平

圖1 病例1 腹部CT示肝右后葉不均質(zhì)團(tuán)塊低密度影

圖2 病例2 腹部CT示雙側(cè)腎上腺形態(tài)飽滿、增粗

圖3 病例2肝膿腫病理活檢示肝短梭形細(xì)胞腫瘤，蘇木素-伊紅染色10×10倍數(shù)

2 討論

庫欣綜合征通常以血壓升高、糖代謝異常、血鉀降低，伴或不伴有皮膚紫紋、滿月臉、水牛背、向心性肥胖等皮質(zhì)醇增多癥為臨床表現(xiàn)。按病因來說，該病又分為ACTH依賴性(80%)和ACTH非依賴性(20%)庫欣綜合征，前者可見于垂體微腺瘤(庫欣病)、異位ACTH綜合征、促皮質(zhì)素釋放激素綜合征。庫欣病與異位ACTH綜合征發(fā)生率之比為7∶1[3]，世界上首例異位ACTH綜合征是1928年Brown[4]報(bào)道的，后者常見于單側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤(10%～20%)、單側(cè)腎上腺皮質(zhì)癌(5%～7%)、雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生(<2%)等。

庫欣病和異位ACTH綜合征臨床表現(xiàn)多相似，均有皮質(zhì)醇、ACTH增高及節(jié)律改變、24 h尿游離皮質(zhì)醇增高、小劑量地塞米松均不能抑制，但異位ACTH綜合征通常ACTH升高較明顯，大劑量地塞米松不能抑制，與腎上腺皮質(zhì)醇癌類似，多伴明顯高血壓、低血鉀，但二者檢查結(jié)果方面部分重疊，因此鑒別診斷困難，可以進(jìn)一步行雙側(cè)巖下竇取血鑒別[5]。文獻(xiàn)報(bào)道異位ACTH綜合征多見于彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤，最常見的為小細(xì)胞肺癌和支氣管癌，占異位ACTH綜合征55%左右，其他胰腺胰島細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤[6]、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、黑色素瘤等，非神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤，如肺腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、肝癌也可引起[7-8]。一些罕見的腫瘤也能引起促腎上腺皮質(zhì)激素增多，例如頸動(dòng)脈血管球瘤[9]、轉(zhuǎn)移性卵巢子宮內(nèi)膜樣癌[10]。本文病例1是由于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移引起的異位ACTH綜合征，較為少見[11-12]。

通常隱性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所致的異位ACTH綜合征，其惡性程度較低，病情進(jìn)展較慢，可出現(xiàn)滿月臉、水牛背、紫紋等典型的庫欣綜合征表現(xiàn)[2,13-14]，見本文病例1。而顯性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所致的異位ACTH綜合征，病情發(fā)展較快，通常有血皮質(zhì)醇的明顯升高，可以出現(xiàn)相對應(yīng)的高血壓、低血鉀等癥狀，但是無典型的庫欣綜合征的外在表現(xiàn)，如本文病例2。該病除表現(xiàn)為高血壓、嚴(yán)重低血鉀之外，還可表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、血脂異常、月經(jīng)紊亂、生長發(fā)育障礙等[15]。

本研究中2例患者最初短期內(nèi)均出現(xiàn)了典型的高血壓、低血鉀，實(shí)驗(yàn)室檢查定性診斷為ACTH依賴性庫欣綜合征，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)均不能被抑制，提示異位ACTH來源可能性大，影像學(xué)檢查均可見肝轉(zhuǎn)移性病變，病例1通過PET-CT定位診斷為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，病例2 PET-CT和SPECT-CT顯像均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，進(jìn)一步行病理檢查結(jié)果提示短梭形細(xì)胞腫瘤，傾向于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，免疫組化結(jié)果CD56、Syn、CgA均示陽性，支持神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤，但ACTH陰性。文獻(xiàn)報(bào)道，約30%的促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤的免疫染色示ACTH陰性，可能是由于異位腫瘤分泌的ACTH與正常經(jīng)垂體分泌的ACTH存在結(jié)構(gòu)差異、腫瘤的去分化、不參與反應(yīng)的促腎上腺激素前體等因素，不能單一用ACTH的陽性檢出率作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[16-18]。

對于EAS的治療，至關(guān)重要的是去除病因、降低死亡率和緩解患者的相關(guān)合并癥[19]。兒童庫欣綜合征的治療與成人類似[20]，一線治療即手術(shù)切除神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組織病變。對于手術(shù)失敗的患者，立體定向放射治療的新形式——計(jì)算機(jī)輔助線性加速器(光子刀125或鈷-60伽瑪?shù)?26)可能更有效[21]。EAS患者藥物治療常用的有抑制皮質(zhì)醇合成藥物，例如酮康唑和甲吡酮等；糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如米非司酮[22]；生長抑素類似物，例如帕瑞肽；多巴胺激動(dòng)劑，例如卡麥角林[23]。本研究對象因診治過晚失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，僅采用對癥處理，預(yù)后差，均在短期內(nèi)死亡。對于病情較輕、早期診治的患者，應(yīng)終生隨訪，部分預(yù)后可[1]。

綜上，異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征比較少見，該病由于臨床表現(xiàn)的不典型性，個(gè)別無明顯庫欣綜合征的體征，對于臨床醫(yī)生來說是一個(gè)診斷和治療挑戰(zhàn)。因此，對于伴有高血壓、嚴(yán)重低血鉀、糖代謝異常的患者要考慮到此病的可能，以期早期診治，提高生存率，改善患者生活質(zhì)量。