李端 馮志穎 譚仔龍 郭錦晨

【摘 要】 硬皮病目前國內(nèi)外尚無特效療法。近年來，中藥復方（包括經(jīng)方、中成藥、自擬方）在硬皮病治療上取得令人滿意的臨床療效，其作用機制主要有血管異常、膠原異常和自身免疫異常3種假說，在硬皮病的治療和研究中發(fā)揮越來越重要的作用。

【關(guān)鍵詞】 硬皮病;中藥復方;臨床療效;機制研究;綜述

硬皮?。╯cleroderma）的臨床特點是皮膚和（或）臟器發(fā)生進行性纖維化和明顯的血管改變[1]。本病在世界各地各種族均有發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)病例呈散發(fā)性，與季節(jié)、地域和社會經(jīng)濟狀況無關(guān)。相關(guān)文獻報道，我國患者多集中于30～50歲發(fā)病，低于國外45～64歲的發(fā)病高峰年齡，與我國大部分研究一致[2-5]。西醫(yī)學認為，其病因可能與環(huán)境、感染、遺傳等因素有關(guān)[6]，病變機制主要有血管異常、自身免疫異常以及膠原異常3種假說，治療上使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、D-青霉胺等[7]，但多見療效欠佳或不良反應大。硬皮病屬中醫(yī)學“皮痹”“臟腑痹”“皮痹疽”“肌痹”等范疇[8]。中藥復方治療硬皮病具備有效、安全性、雙向調(diào)節(jié)等特點，可減少因長期使用西藥導致的抗藥性等不良反應[9]，故探討中藥復方治療硬皮病的臨床療效和作用機制如下。

1 臨床療效

1.1 經(jīng) 方 經(jīng)方因其“簡便效廉”的特點在硬皮病治療中被廣泛應用，常見的有黃芪桂枝五物湯、陽和湯、當歸四逆湯等[10-11]。范永升[12]認為，硬皮病乃腎陽虧虛、肺脾氣虛、瘀阻脈絡，致使肌膚失于濡養(yǎng)而發(fā)生病變，故以黃芪桂枝五物湯為基礎(chǔ)方助陽補氣，和血通痹，再加白術(shù)、地龍、茯苓、川芎等，臨床多見患者服藥半個月后畏寒怕冷好轉(zhuǎn)，指端皮膚發(fā)硬、潰瘍等明顯趨愈，半年后雷諾癥狀好轉(zhuǎn)，諸癥穩(wěn)定[13]。劉俊[14]治療早期硬皮病方選《外科正宗》消風散加味，藥用知母15 g、地膚子12 g、荊芥15 g、蟬蛻9 g、當歸15 g、石膏25 g等，半個月后患者皮膚瘙癢、發(fā)亮、發(fā)紅等癥狀均減輕。周乃玉[15]認為，硬皮病以雷諾現(xiàn)象為特征，首發(fā)癥狀多與情緒、寒冷刺激有關(guān)，情志活動與氣血的正常運行密切相關(guān);因此，本病乃氣血運行失調(diào)、寒濕收引凝滯，治當調(diào)暢氣血、溫陽祛寒，選用柴胡桂枝湯為基礎(chǔ)方去黃芩，加熟地黃、仙茅、淫羊藿?；颊叨嘣谟盟?個月后癥狀明顯消失，且不易復發(fā)。

1.2 中成藥 硬皮病一般病程較長，中成藥因使用、貯存、攜帶方便的特點在硬皮病治療中具有獨特優(yōu)勢[16]。白芍總苷是從藥用植物白芍中提取的主要有效成分，具有調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞的功能，抑制炎癥因子的過度表達，維持免疫耐受[17];并可上調(diào)Smad7表達、抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的表達，從而發(fā)揮抗纖維化作用[18]。張揚等[19]發(fā)現(xiàn)，白芍總苷聯(lián)合西藥醋酸潑尼松片、青霉胺片治療硬皮病臨床總有效率可達92.0%，能夠降低Rodnan積分及關(guān)節(jié)功能積分，且均顯著優(yōu)于單純西藥對照組（P < 0.05）。曾洲平等[20]將60例硬皮病患者分為治療組和對照組，每組30例。治療組給予補肺清瘀顆粒治療，對照組給予甲潑尼龍聯(lián)合復方甘草酸注射液治療。結(jié)果治療組臨床癥狀改善優(yōu)于對照組（P < 0.05），總有效率為83.3%，表明補肺清瘀顆粒治療硬皮病具有較佳療效。廖金光[21]使用積雪草苷片配合藥敷治療局限性硬皮病效果明顯，患者關(guān)節(jié)疼痛減輕，皮膚硬度下降，關(guān)節(jié)活動有所恢復。高戈等[22]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，丹參凍干粉針治療硬皮病能明顯改善皮膚硬腫、肢端麻木、關(guān)節(jié)疼痛等雷諾現(xiàn)象，緩解呼吸困難、干咳、腎衰等內(nèi)臟受累癥狀，且未見不良反應。

1.3 自擬方 中醫(yī)藥治療硬皮病經(jīng)驗豐富，諸醫(yī)者的自擬方為臨床治療提供了更廣闊的思路和方向。吳軍[23]自擬和營消痹湯，藥用薏苡仁、當歸、黃芪、防風、熟地黃、川芎、菟絲子、牡丹皮、仙鶴草等治療硬皮病患者，諸藥合用，以調(diào)和營衛(wèi)氣血，攻邪補正兼施。隨訪半年后，患者皮損基本消失，僅少量色素脫失和色素沉著，且有效預防了內(nèi)臟受累。邊天羽[24]認為，硬皮病乃感受熱毒之邪耗傷血液，損傷脈絡，瘀血阻滯，肌膚失養(yǎng)而發(fā)病。予自擬硬皮病方，藥用玄參、雞血藤、蒲黃、延胡索、乳香、當歸、夏枯草等，全方共奏清熱活血解毒之功，隨癥加減約40劑，患者典型雷諾現(xiàn)象明顯減輕。朱松柏[25]采用桂枝附子合劑治療系統(tǒng)性硬化患者30例，方中桂枝、白附片溫陽散寒通絡，白芍柔肝止痛，麻黃散寒利水消腫，葛根生津通絡，獨活、防風、羌活通絡利關(guān)節(jié)，桃仁、丹參、紅花活血化瘀通經(jīng)，生姜、大棗、甘草調(diào)藥和中;對照組給予青霉胺片口服治療。結(jié)果治療組總有效率為93.34%，且在甲襞微循環(huán)檢測積分、中醫(yī)證候積分、皮膚硬度積分、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）方面明顯優(yōu)于對照組。

2 作用機制研究

目前，主要有血管異常、膠原異常和自身免疫異常3種有關(guān)硬皮病發(fā)病機制的假說被廣泛認可[26]。

2.1 血管異常 硬皮病早期可出現(xiàn)纖維增生性閉塞性血管損傷，是其主要發(fā)病機制之一，患者可出現(xiàn)指尖潰瘍、甲皺毛細血管擴張出血、雷諾現(xiàn)象等癥狀。邱路萍等[27]認為，針對早期血管“虛損”，應予以補腎益精以求補腎生脈之效。通過博萊霉素誘導的小鼠硬皮病模型與TGF-β1誘導的EndMT細胞模型模擬皮膚纖維化與血管病變，結(jié)果在補腎益精中藥復方軟皮湯2號方干預后，含藥血清組血小板-內(nèi)皮細胞黏附分子（CD31）較EndMT模型組升高，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、成纖維細胞特異性蛋白1（FSP1）及轉(zhuǎn)錄因子Snail-1表達水平則低于EndMT模型組。提示其血管保護作用可能與通過某些途徑拮抗Snail介導的EndMT所參與的纖維增生性閉塞性血管損傷有關(guān)。張垚[28]觀察麥門冬湯干預硬皮病后血管因子和其他病變的變化，發(fā)現(xiàn)麥門冬湯可改善和治療皮膚硬化、血管損傷、肺間質(zhì)纖維化等典型病變;進一步研究發(fā)現(xiàn)，可能與降低硬皮病模型小鼠血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）的含量以及血管緊張素Ⅱ（ANG-Ⅱ）、內(nèi)皮素1（ET-1）水平有關(guān)。何偉[29]研究發(fā)現(xiàn)，向陽自創(chuàng)經(jīng)驗方溫陽通絡方可通過抑制VEGF的過度表達，在抑制血管內(nèi)皮損傷及促使血管再生中發(fā)揮作用，其中淫羊藿、丹參、桂枝等被證實有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞、抑制血小板聚集、改善血管通透性等功效[30-32]。

2.2 自身免疫異常 硬皮病的發(fā)生與自身免疫機制失調(diào)有關(guān)，可見活化的T淋巴細胞浸潤在硬皮病患者皮損組織中[33]。樸勇洙等[34]選用當歸四逆湯化裁干預硬皮病，將患者隨機分為中藥組（當歸四逆湯組）、西藥組（D-青霉胺組）、中西醫(yī)結(jié)合組（當歸四逆湯聯(lián)合D-青霉胺組），藥物干預2個月后，各組抗核抗體（ANA）及抗Scl-70指標均明顯降低;各組間抗Scl-70比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;中藥組與中西醫(yī)結(jié)合組ANA比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。表明當歸四逆湯對硬皮病患者ANA及抗Scl-70抗體治療效果優(yōu)于D-青霉胺，兩者結(jié)合更為有效。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)，當歸四逆湯可通過調(diào)控小鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-10（IL-10）及白細胞介素-6（IL-16）等含量，調(diào)節(jié)TLR4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）蛋白的負反饋表達，從而發(fā)揮抗炎作用;介導免疫應答，對硬皮病模型小鼠皮膚起到保護作用[35]。盧海松等[36]針對肺虛絡瘀型硬皮病采用加味補肺湯聯(lián)合針灸療法，對照組予以口服D-青霉胺、維生素B6，治療組在此基礎(chǔ)上給予加味補肺湯聯(lián)合針灸治療，結(jié)果2組患者治療后的T淋巴細胞亞型CD8+指標水平較治療前降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+則較治療前均有提高，且治療組的變化幅度、總有效率也明顯高于對照組，提示加味補肺湯聯(lián)合針灸治療能有效調(diào)節(jié)患者失衡的免疫系統(tǒng)。

2.3 膠原異常 膠原異常參與硬皮病的發(fā)生、發(fā)展[37]。潘厚儒[38]通過皮下注射博來霉素建立硬皮病硬化期小鼠模型，觀察活血除痹湯對皮損的干預效果。結(jié)果提示，該方可以抑制血小板衍生生長因子A（PDGFA）和TGF-β的含量，恢復活性氧（ROS）的正常生成代謝，并通過下調(diào)TGF-β/PDGFA使細胞外基質(zhì)分解代謝正常，減少膠原的生成，表明該方可干預膠原合成增加，從而發(fā)揮治療作用。陶茂燦等[11]予脾腎陽虛型硬皮病患者陽和湯化裁，發(fā)現(xiàn)該方可降低患者血清中結(jié)締組織生長因子濃度，調(diào)控膠原過度表達合成纖維化，亦可通過提高基質(zhì)金屬蛋白酶1含量，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子2水平，促使膠原降解代謝和抑制膠原再生。TGF-β1、磷酸化Smad2/3（p-Smad2/3）的表達上調(diào)和Smad7的不足是硬皮病的常見表現(xiàn)[39-40]。有研究通過補肺清瘀顆粒組與西藥對照組相關(guān)數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)，該方可調(diào)控TGF-β1、p-Smad2/3、Smad7的表達，抑制TGF-β1/Smad信號通路傳導，減少Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白的合成[41]。齊慶等[42]構(gòu)建硬皮病小鼠疾病模型，發(fā)現(xiàn)軟皮湯可通過下調(diào)p-SMAD3、上調(diào)FLI1改善硬皮病皮膚組織的纖維化程度。軟皮湯以地黃為君藥，地黃可顯著減輕大鼠腎系膜細胞和胞外基質(zhì)增生，上調(diào)Smad7的表達，抑制TGF-β1及Smad2的表達，因此可在一定程度上抑制腎纖維化[43-44]。

3 結(jié) 語

目前，硬皮病作為臨床罕見病，相關(guān)理論仍有待探索和完善;同時，因為本病發(fā)病機制尚不明確，治療仍缺乏非常有效的方法。中醫(yī)藥復方治療硬皮病取得良好的臨床療效，尤其是在改善皮損和預防累及內(nèi)臟病變等方面[45]。中藥復方主要作用于血管、免疫、膠原3種途徑，修復血管損傷，調(diào)節(jié)免疫異常，抑制膠原過度生成，在硬皮病治療和研究上發(fā)揮著越來越重要的作用。但仍存在不足之處：①關(guān)于經(jīng)方的藥理研究相對較少，中成藥提取和制劑技術(shù)尚未完全成熟，自擬方臨床樣本量有限，存在難以避免的個體差異，故需加強復方的臨床科研設(shè)計，提高藥物制劑技術(shù)，以找到療效更佳、使用便捷且被廣泛認可的方藥;②本病在預防方面鮮有報道，因此加強宣傳教育力度，重視一級預防是今后仍需努力的方向。相信今后在不斷研究探索中，中藥復方將為臨床治療研究提供更廣闊的前景。

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收稿日期：2021-05-18;修回日期：2021-06-25