摘要：目的：了解藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用除菌過濾技術(shù)中存在的問題，參照《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》的相關(guān)要求，促進(jìn)藥企規(guī)范應(yīng)用除菌過濾技術(shù)，提高藥品的無菌水平。方法：統(tǒng)計(jì)分析我省2018-2020年藥企生產(chǎn)檢查中除菌過濾技術(shù)應(yīng)用中存在的問題，對(duì)問題分類總結(jié)，并提出解決問題的對(duì)策。結(jié)果：藥企生產(chǎn)過程中除菌過濾技術(shù)應(yīng)用的問題主要包括文件和記錄、過濾工藝設(shè)計(jì)、重復(fù)使用以及驗(yàn)證等四個(gè)方面。 結(jié)論： 建議藥企生產(chǎn)過程中重視除菌過濾的使用記錄，合理設(shè)計(jì)除菌過濾工藝，規(guī)范重復(fù)使用，定期進(jìn)行除菌過濾驗(yàn)證，確保除菌過濾效果。

關(guān)鍵詞：除菌過濾技術(shù)，藥品生產(chǎn)企業(yè)，問題，對(duì)策

除菌過濾主要是指通過物理截留去除微生物的方法，以達(dá)到無菌藥品相關(guān)質(zhì)量要求的過程。在藥品生產(chǎn)的過程中，尤其是那些終端沒有滅菌工藝的產(chǎn)品，主要依靠除菌過濾技術(shù)以及無菌生產(chǎn)環(huán)境來實(shí)現(xiàn)無菌要求，對(duì)于這些藥品重視除菌過濾技術(shù)的應(yīng)用至關(guān)重要。隨著對(duì)于除菌過濾技術(shù)有相應(yīng)的應(yīng)用指南，但不同企業(yè)在貫徹執(zhí)行的過程中存在差異，因此仍然不可避免地會(huì)存在一些問題。本文旨在分析除菌過濾技術(shù)在藥品企業(yè)生產(chǎn)實(shí)踐中存在的問題，并提出改善對(duì)策。

1 除菌過濾技術(shù)在藥品生產(chǎn)實(shí)踐中存在的問題統(tǒng)計(jì)

參照指南中的相關(guān)內(nèi)容，對(duì)藥企除菌過濾技術(shù)應(yīng)用中存在的問題進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分類，發(fā)現(xiàn)主要有四類問題：①文件和記錄問題：這個(gè)問題占比為60%，主要包含除菌過濾技術(shù)的應(yīng)用、完整性測(cè)試以及相關(guān)的記錄，這類問題通常是由于員工操作不規(guī)范，記錄不完整導(dǎo)致的;②除菌過濾工藝設(shè)計(jì)問題：占比12%，主要是由于除菌過濾工藝參數(shù)不合理，缺乏數(shù)據(jù)支撐;③除菌過濾的驗(yàn)證問題：占比10%，包含除菌過濾器性能的驗(yàn)證以及過濾工藝驗(yàn)證2個(gè)部分;④除菌過濾重復(fù)使用問題：占比8%，除菌過濾器在設(shè)計(jì)時(shí)通常是僅考慮一次性使用的，但實(shí)際應(yīng)用中常會(huì)出現(xiàn)重復(fù)使用等情況。

2 解決對(duì)策分析

2.1 重視除菌過濾的使用記錄

除菌過濾系統(tǒng)的正確使用應(yīng)包含組裝設(shè)備、確定設(shè)備密閉性、選擇合適的參數(shù)以及進(jìn)行完整性測(cè)試等。首先設(shè)備在組裝時(shí)應(yīng)嚴(yán)格參照安裝說明書，并盡量避免安裝過程中造成的污染，同時(shí)安裝過程中要注意設(shè)備各個(gè)接口處的氣密性，組裝結(jié)束后要及時(shí)進(jìn)行沖洗，并確定密閉性。實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)該要對(duì)除菌過濾效果有影響的如壓差、流速、時(shí)間和溫度等參數(shù)進(jìn)行控制與記錄。完整性測(cè)試則需要嚴(yán)格參照廠家的操作說明執(zhí)行，測(cè)試過程中也需要關(guān)注相關(guān)的參數(shù)與指標(biāo)。制藥企業(yè)應(yīng)該建立非常完善的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并嚴(yán)格按照操作規(guī)程執(zhí)行，做好相關(guān)的文件記錄工作。若應(yīng)用中出現(xiàn)異?；蚱顣r(shí)間，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行偏差分析，并啟動(dòng)糾偏措施。

2.2 合理設(shè)計(jì)除菌過濾工藝

藥企業(yè)在選擇除菌過濾器時(shí)，通常只考慮其材質(zhì)、規(guī)格、型號(hào)，而其壓差、溫度范圍、以及流量和滅菌條件等參數(shù)是完全參照廠家提供的說明書。而在應(yīng)用中，藥企應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的工藝參數(shù)，并確定其參數(shù)范圍。部分藥企在進(jìn)行供應(yīng)商管理時(shí)通常只對(duì)原輔料供應(yīng)商進(jìn)行管理，除菌過濾器則多當(dāng)成是耗材管理，未對(duì)其進(jìn)行必要的質(zhì)量控制。因此，我們認(rèn)為，作為藥企應(yīng)該將除菌過濾器的供應(yīng)商也應(yīng)該納入到合格供應(yīng)商目錄進(jìn)行管理，其除菌過濾效果直接對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此必須引起足夠的重視。

2.3 評(píng)估過濾工藝風(fēng)險(xiǎn)，開展工藝驗(yàn)證

除菌過濾器的自身性能通常是由供應(yīng)商完成，過具體的過濾工藝驗(yàn)證則需要 藥企自行完成。過濾工藝的驗(yàn)證通常包含化學(xué)兼容性試驗(yàn)、細(xì)菌截留試驗(yàn)、可浸出物或提取物試驗(yàn)、吸附評(píng)估以及安全性評(píng)估和等。若除菌過濾后，以終端藥品作為潤(rùn)濕介質(zhì)開展完整性測(cè)試，還需開展完整性測(cè)試的驗(yàn)證。從當(dāng)前是情況來看，相當(dāng)部分藥企的除菌過濾驗(yàn)證都是委托給廠家或第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的，但第三方并不是所有驗(yàn)證都能接，比如吸附實(shí)驗(yàn)和浸出物試驗(yàn)這些就無法通過第三方進(jìn)行驗(yàn)證。

因此我們認(rèn)為藥企應(yīng)在充分掌握除菌過濾工藝的驗(yàn)證要求，評(píng)估現(xiàn)有工藝存在的風(fēng)險(xiǎn)，確定哪些項(xiàng)目需要進(jìn)行驗(yàn)證，即使需要委托第三方進(jìn)行驗(yàn)證，也需要在委托協(xié)議中明確驗(yàn)證的項(xiàng)目、驗(yàn)證的方法等，確保驗(yàn)證工作的完整性。在第三方驗(yàn)證結(jié)束，開驗(yàn)證報(bào)告后，藥企首先要對(duì)其作符合性以及實(shí)用性確認(rèn)，并將報(bào)告納入到文件體系進(jìn)行管理。對(duì)于第三方無法開展的吸附實(shí)驗(yàn)和浸出物試驗(yàn)，必須企業(yè)自行組織完整驗(yàn)證。

2.4 充分進(jìn)行評(píng)估驗(yàn)證，規(guī)范重復(fù)使用次數(shù)

通常情況下除菌過濾器都是一次性使用的，但事實(shí)上處于成本等因素考慮，除菌過濾器存在大量重復(fù)應(yīng)用的情況。我們并不是反對(duì)重復(fù)應(yīng)用，而是認(rèn)為藥企要對(duì)除菌過濾器能否進(jìn)行重復(fù)使用，以及重復(fù)使用對(duì)除菌過濾的影響進(jìn)行評(píng)估。在數(shù)據(jù)支撐下，最終確定除菌過濾器是否可以重復(fù)應(yīng)用，可重復(fù)應(yīng)用的次數(shù)為多少等問題。

3 討論

除菌過濾技術(shù)對(duì)藥品，特別是終端不滅菌藥品，具有至關(guān)重要的作用。除菌過濾器的選擇，參數(shù)工藝的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證等都對(duì)藥品的安全與質(zhì)量產(chǎn)生著直接的影響。因此，除菌過濾系統(tǒng)是大部分藥企的CCP點(diǎn)，需要重點(diǎn)關(guān)注。藥企生產(chǎn)過程中除菌過濾技術(shù)應(yīng)用的問題主要包括文件和記錄、過濾工藝設(shè)計(jì)、重復(fù)使用以及驗(yàn)證等四個(gè)方面。我們建議藥企生產(chǎn)過程中重視除菌過濾的使用記錄，合理設(shè)計(jì)除菌過濾工藝，規(guī)范重復(fù)使用，定期進(jìn)行除菌過濾驗(yàn)證，確保除菌過濾效果。

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作者簡(jiǎn)介：吳士佳（1994/2），女，江蘇南京人，本科，中級(jí)職稱，研究方向：除菌過濾技術(shù)、藥品微生物檢驗(yàn)等

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