黃旦 劉健 萬磊

【摘 要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)從脾論治對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者療效的影響。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Clinical Trials等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的從脾論治強(qiáng)直性脊柱炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建立至2020年10月，并采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入18篇文獻(xiàn)，共1154例患者，治療組593例，對(duì)照組561例。Meta分析結(jié)果顯示，治療組在ASAS20（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（SMD = -1.04，95%CI = [-1.44，-0.65]，P < 0.000 01）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01）、紅細(xì)胞沉降率（MD = -4.32，95%CI = [-4.92，-3.72]，P < 0.000 01）、C反應(yīng)蛋白（SMD = -0.93，95%CI = [-1.07，-0.80]，P < 0.000 01）方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（SMD = 0.34，95%CI = [0.21，0.56]，P < 0.000 1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：中醫(yī)藥從脾論治強(qiáng)直性脊柱炎療效確切，能夠降低免疫炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎;從脾論治;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the effect of spleen-based treatment on ankylosing spondylitis.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang，VIP，CBM，PubMed，Embase，and Clinical Trials were searched for randomized controlled trials on the treatment of ankylosing spondylitis from spleen.The retrieval time was from the establishment of the databases to October 2020，and Meta-analysis was carried out by using the software Review Manager 5.2.Results：A total of 18 articles were included，including 1154 patients，593 in the treatment group and 561 in the control group.Meta-analysis results showed that the treatment group was better than the control group on the aspects of ASAS20（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1），Bath ankylosing spondylitis activity index（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01），Bath ankylosing spondylitis function index（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01），erythrocyte sedimentation rate（MD = -4.32，95%CI =[-4.92，-3.72]，P < 0.000 01），and C-reactive protein（SMD = -0.93，95%CI =[-1.07，-0.80]，P < 0.000 01），and the difference was statistically significant;The incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group（SMD = 0.34，95%CI =[0.21，0.56]，P < 0.000 1），and the difference was statistically significant.Conclusion：TCM treatment of ankylosing spondylitis from the spleen has an exact curative effect，and can reduce the immune inflammatory reaction and improve patientst joint symptoms and life quality.

【Keywords】 ankylosing spondylitis;treatment from spleen;randomized controlled trial;systematic evaluation;Meta-analysis

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以破壞中軸脊柱關(guān)節(jié)且可影響關(guān)節(jié)外多系統(tǒng)的免疫炎性疾病，中后期會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)融合以致發(fā)生竹節(jié)樣改變，從而導(dǎo)致殘疾[1]。我國(guó)AS患病率約為0.3%，好發(fā)于25歲左右男性[2]。本病與免疫紊亂、炎癥反應(yīng)、遺傳因子有關(guān)，但具體病因不詳。臨床上首選藥物治療[3]。AS病情反復(fù)，對(duì)藥物的安全性及持久性要求較高。中醫(yī)藥治療AS歷史悠久，療效顯著[4]，新安醫(yī)家治療AS積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，著作宏豐[5]。AS從脾論治是新安醫(yī)家獨(dú)特的治療方法，以中醫(yī)“脾虛致痹”理論為指導(dǎo)，臨床療效確切[6]，但缺乏循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)中醫(yī)藥從脾論治AS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以評(píng)估中醫(yī)藥從脾論治對(duì)AS患者疾病活動(dòng)、免疫炎癥指標(biāo)的影響，為臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療AS提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Clinical Trials等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建立至2020年10月。中文檢索詞為“中藥”“健脾”“強(qiáng)直性脊柱炎”“療效”“隨機(jī)對(duì)照”“隨機(jī)分配”等，英文檢索詞為“Chinese medicine”“ankylosing spodylitis（AS）”“herb”“capsule”“granule”“decoction”“random clinical trail”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中文或英文RCT;②治療組以從脾論治為法;④結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)（ASAS20）[7]、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI評(píng)分）[8]、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI評(píng)分）[8]、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表，設(shè)計(jì)有問題及不能獲得全文的文獻(xiàn);②處方中君藥不包含健脾類中藥或治療方法非健脾的文獻(xiàn);③藥物干預(yù)時(shí)間少于

1個(gè)月的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員使用預(yù)先制定的表格對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并由專人對(duì)結(jié)果進(jìn)行核對(duì)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究員按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)方法對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估[9]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR），各效應(yīng)量均提供其95%置信區(qū)間（95%CI）。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，I2判斷異質(zhì)性大小。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P > 0.05，I2 < 50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P ≤ 0.05，I2 ≥ 50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α = 0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索共獲得文獻(xiàn)2785篇，經(jīng)篩選，最終納入18篇文獻(xiàn)[10-27]（包含1篇英文文獻(xiàn)），包括1154例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本特征 見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 12篇文獻(xiàn)[10，15-20，22-23，25-27]提及使用隨機(jī)數(shù)字表法;所有研究均未說明盲法、分配隱藏，均無選擇性結(jié)局報(bào)告，均沒有其他偏倚。見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 2組患者ASAS20達(dá)標(biāo)率比較 共有13篇文獻(xiàn)[10，12-15，17-19，21-23，25，27]報(bào)道了ASAS20達(dá)標(biāo)率，共845例患者，其中治療組429例，對(duì)照組416例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 1，I2 = 70%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。治療組ASAS20達(dá)標(biāo)率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1）。說明健脾法治療AS在ASAS20達(dá)標(biāo)率上優(yōu)于常規(guī)干預(yù)。見圖3。

2.4.2 2組患者BASDAI評(píng)分比較 共有15篇文獻(xiàn)[10-11，14-23，25-27]報(bào)道了BASDAI評(píng)分，共979例患者，其中治療組505例，對(duì)照組474例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。治療組BASDAI評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -1.04，95%CI = [-1.44，-0.65]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者BASDAI評(píng)分上優(yōu)于常規(guī)干預(yù)。見圖4。

2.4.3 2組患者BASFI評(píng)分比較 共有15篇文獻(xiàn)[10-11，14-23，25-27]報(bào)道了BASFI評(píng)分，共979例患者，其中治療組505例，對(duì)照組474例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。治療組BASFI評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者BASFI評(píng)分上優(yōu)于常規(guī)干預(yù)。見圖5。

2.4.4 2組患者ESR比較 共有16篇文獻(xiàn)[10-19，21-25，27]報(bào)道了ESR，共1025例患者，其中治療組519例，對(duì)照組506例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。治療組ESR優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -4.32，95%CI = [-4.92，-3.72]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者ESR上優(yōu)于常規(guī)干預(yù)。見圖6。

2.4.5 2組患者CRP比較 共有16篇文獻(xiàn)[10-19，21-25，27]報(bào)道了CRP，共1025例患者，其中治療組519例，對(duì)照組506例。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 79%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。治療組CRP優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -0.93，95%CI = [-1.07，-0.80]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者CRP上優(yōu)于常規(guī)干預(yù)。見圖7。

2.4.6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 共有9篇文獻(xiàn)[11-14，16，18-19，23，25]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，共497例患者，治療組249例，對(duì)照組248例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.44，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = 0.34，95%CI = [0.21，0.56]，P < 0.000 1）。說明健脾法治療AS不良反應(yīng)發(fā)生率較低。見圖8。

2.5 發(fā)表性偏倚 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，從繪制結(jié)果可以看出，圖形不完全對(duì)稱，說明存在一定的發(fā)表偏倚。見圖9。

3 討 論

AS發(fā)病與免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)[28]。炎癥累積性爆發(fā)，誘發(fā)“炎癥風(fēng)暴”，是導(dǎo)致AS脊柱關(guān)節(jié)痛的主要因素。白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）作為重要致炎因子，在AS關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為促炎因子和免疫調(diào)節(jié)因子，在免疫和炎癥反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵調(diào)控作用，研究提示，AS患者血清IL-1β、TNF-α水平明顯升高[29]。目前藥物治療旨在控制癥狀，延緩病情，然而某些AS患者用藥后會(huì)產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)。替代療法和補(bǔ)充療法在AS治療中的互補(bǔ)效應(yīng)也得到了證實(shí)，中醫(yī)藥被認(rèn)為是一個(gè)強(qiáng)有力的選擇。

結(jié)合辨證論治理論，中醫(yī)藥與西藥聯(lián)合使用，從而有效地規(guī)避了中藥及西藥自身的局限性，這樣既能夠增加藥物療效，降低致殘率，改善生活質(zhì)量，還能夠減少西藥的用量和不良反應(yīng)。脾在體合肉、主四肢，脾失健運(yùn)，氣血生化不足，營(yíng)衛(wèi)虧虛，正氣衛(wèi)外不固，風(fēng)、寒、濕、熱等邪易侵襲而發(fā)病。脾虛作為內(nèi)虛的重要環(huán)節(jié)，在AS的發(fā)病中起著關(guān)鍵性的作用，脾虛引起的運(yùn)化障礙，導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，流注肌肉關(guān)節(jié)，誘發(fā)脊背疼痛、強(qiáng)直[30]。從脾論治能夠顯著改善患者脾虛癥狀、中醫(yī)證候積分、關(guān)節(jié)癥狀及疾病活動(dòng)度，顯著升高血清骨鈣素，降低抗酒石酸酸性磷酸酶，維持骨代謝平衡[31];能提高AS患者外周血B、T淋巴細(xì)胞衰減因子表達(dá)，負(fù)性調(diào)節(jié)B細(xì)胞的激活與增殖，降低異常免疫反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，從而有效減輕關(guān)節(jié)僵痛癥狀[32];從脾論治通過調(diào)控miR-155，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路活化，糾正凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，改善患者的血瘀狀態(tài)[19];從脾論治通過抑制SDF-1/CXCR4-VEGFA通路，抑制血小板活化及炎癥反應(yīng)[33]。

根據(jù)文獻(xiàn)分析，從脾論治AS使用率較高的中藥有黃芪、薏苡仁、茯苓等。風(fēng)寒濕阻者，加用威靈仙、桂枝、淫羊藿等;濕熱瘀滯者，加用黃芩、梔子、桃仁等。諸藥配伍，可達(dá)健脾化濕、活血通絡(luò)之效。脾虛運(yùn)化失調(diào)，致氣血虧虛，機(jī)體免疫功能下降，抑炎細(xì)胞因子下調(diào)，脾虛致濕熱瘀互結(jié)，促炎細(xì)胞因子上調(diào)。基于本研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥從脾論治在改善AS患者關(guān)節(jié)癥狀、功能活動(dòng)的同時(shí)，能夠明顯降低致炎細(xì)胞因子，減輕免疫炎癥反應(yīng)，這與AS病程中脾虛正氣虧虛，內(nèi)外合邪，正虛邪實(shí)理論相符。本次納入研究中有單純使用健脾化濕通絡(luò)法治療，療效優(yōu)于SASP，且不良反應(yīng)較小。

本研究通過對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的18篇文獻(xiàn)研究結(jié)果進(jìn)行分析，部分研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低。主要表現(xiàn)在：①缺乏大樣本多中心的隨機(jī)雙盲雙模擬的臨床對(duì)照研究;②結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)類型繁多，未采用學(xué)界公認(rèn)的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn);③分析過程中存在一定的偏倚，諸如治療方法、時(shí)間、數(shù)據(jù)獲取方法等因素均可導(dǎo)致療效變化，但總體療效較為明顯。綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，中醫(yī)從脾論治對(duì)AS的療效和安全性均較高，能減輕免疫炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

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收稿日期：2021-04-15;修回日期：2021-05-19