褚玲麗，榮 晗，陳慶翀

（1. 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2. 深圳市精神衛(wèi)生中心，廣東 深圳 518020；3. 安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽 合肥 230032*通信作者：榮 晗，E-mail：ronghansz＠126.com）

雙相障礙是一種嚴(yán)重的精神疾病，以情緒在重性抑郁和躁狂發(fā)作的兩極波動(dòng)為特點(diǎn)，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率、高共病率和低齡化的特點(diǎn)。雙相障礙不僅影響了世界上超過1%的人口，同時(shí)也是導(dǎo)致年輕人殘疾的主要原因之一［1］。2016 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究［2］結(jié)果顯示，在全球328 種疾病和傷害中，雙相障礙的疾病負(fù)擔(dān)位列第23。事實(shí)上，雙相障礙作為一種終身的復(fù)發(fā)性疾病，通常會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低，并造成極大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前雙相障礙病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。研究較多的病理學(xué)假說包括神經(jīng)認(rèn)知學(xué)假說、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)假說、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說等。而基于以上研究機(jī)制，目前心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥物等在多項(xiàng)指南中被推薦用于雙相障礙的治療。但也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病的反復(fù)發(fā)作和進(jìn)展，雙相障礙患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)會(huì)變差［3］。長期隨訪也發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者存在多次復(fù)發(fā)的情況，因此，關(guān)于雙相障礙維持期治療的持續(xù)時(shí)間長短目前還沒有定論。

當(dāng)前研究認(rèn)為，遺傳環(huán)境相互作用的多因素模型在雙相障礙中作用最大，而微生物是重要的環(huán)境因素，人類體內(nèi)最豐富的微生物群是腸道微生物群，據(jù)此推測腸道微生物有極大可能在雙相障礙中發(fā)揮著重要作用。同時(shí)，許多存在胃腸道不適的患者更容易合并精神障礙，如腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者共病雙相障礙、焦慮和睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高［4］。現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究和臨床研究也提示，作為腸道調(diào)節(jié)物的益生菌可有效改善宿主的抑郁、焦慮情緒和認(rèn)知功能［5］。這提示腸道微生物與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。本文即總結(jié)了腸道微生物在雙相障礙發(fā)病機(jī)制及治療中的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2021 年2 月-4 月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及PubMed、Web of Science、PsycInfo 數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為建庫至2021年4月。

1.1.2 檢索策略

使用檢索詞“雙相障礙/bipolar disorder（BD）”或“雙相情感障礙/bipolar affective disorder”“腸道微生物/gut microbiome”或“腸道菌群/gut microbiota”“益生菌/probiotics”“飲食/diet”進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。中文檢索式：（腸道菌群）OR（腸道微生物）AND（雙相障礙）OR（雙相情感障礙）、（雙相障礙）OR（雙相情感障礙）AND（益生菌）、（雙相障礙）OR（雙相情感障礙）AND（飲食）；英文檢索式：（（gut microbiome）OR（gut microbiota））AND（（bipolar disorder）OR（bipolar affective disorder））、（（bipolar disorder）OR（bipolar affective disorder））AND（probiotics）、（（bipolar disorder）OR（bipolar affective disorder））AND（diet）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

由3位作者共同討論并制定文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)中患者符合雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②與腸道微生物或雙相障礙有關(guān)的中文或英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)或期刊質(zhì)量較低的文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩，然后根據(jù)文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后進(jìn)行復(fù)篩，納入符合要求的文獻(xiàn)，若研究內(nèi)容相似，則取證據(jù)等級(jí)較高的文獻(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)1 557 篇。其中最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1964 年，最新的文獻(xiàn)發(fā)表于2021 年4 月。通過對(duì)標(biāo)題、摘要以及全文進(jìn)行閱讀，最終選出符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共45 篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 腸道微生物與雙相障礙

2.2.1 腸道微生物

研究估計(jì)人類腸道微生物的數(shù)量已超過1014，這一數(shù)字相當(dāng)于人類體內(nèi)細(xì)胞總數(shù)的10倍、人類基因數(shù)量的100 倍以上［6］。然而也有研究估計(jì)腸道微生物數(shù)量與人體細(xì)胞總數(shù)大致近似，它們的總重量約為200 g［7］。腸道微生物包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲和病毒，其中細(xì)菌占主要地位。人類腸道微生物菌群主要由厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）組成，其中梭菌綱占厚壁菌門的大部分（95%）［8］。腸道微生物參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)育［9］并調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能［10］。

腸道微生物通過微生物-腸-腦（microbiotagut-brain，MGB）軸來調(diào)控大腦、行為和應(yīng)激反應(yīng)［11］。MGB 軸是包括內(nèi)分泌系統(tǒng)（下丘腦-垂體-腎上腺軸）、免疫系統(tǒng)（細(xì)胞因子、趨化因子）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（包括傳入和輸出神經(jīng)元）和腸神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的綜合生理網(wǎng)絡(luò)的一部分。腸道微生物通過多種直接和間接的途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要部分保持雙向作用。

2.2.2 雙相障礙患者腸道微生物的菌群結(jié)構(gòu)多樣性

雙相障礙患者體內(nèi)存在腸道菌群失調(diào)。Evans等［12］開展了對(duì)雙相障礙患者與健康對(duì)照組的腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)差異性研究，結(jié)果顯示雙相障礙患者組糞桿菌屬和瘤胃球菌科的菌群豐度更低，且糞桿菌屬的菌群豐度與患者的抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Painold 等［13］研究表明，與正常對(duì)照組相比，雙相障礙患者組的放線菌門豐度更高，瘤胃球菌科和糞桿菌屬豐度更低，且雙相障礙患者的腸道菌群多樣性與病程呈負(fù)相關(guān)。以上兩個(gè)研究結(jié)果部分吻合，均提示雙相障礙患者中糞桿菌屬豐度更低。另一項(xiàng)對(duì)關(guān)于雙相障礙患者腸道微生物的研究結(jié)果顯示［14］，雙相障礙患者中梭狀芽孢桿菌屬的豐度高于健康對(duì)照組，梭狀芽孢桿菌屬的豐度在雙相障礙II 型和雙相障礙I 型患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此推測梭狀芽孢桿菌屬可能與反復(fù)的抑郁發(fā)作密切相關(guān)。與未接受過抗精神病藥物治療的患者相比，女性雙相障礙患者在接受非典型抗精神病藥物治療后，其腸道菌群多樣性降低，同時(shí)其放線菌門的豐度增加［15］。以上研究大多基于16S rRNA 測序技術(shù)開展腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)及分類研究，而宏基因組測序技術(shù)具有分類更精準(zhǔn)及檢測范圍更廣的優(yōu)點(diǎn)，近年來對(duì)腸道微生物的宏基因組測序研究逐漸增多。Rong 等［16］利用宏基因組測序技術(shù)對(duì)雙相障礙患者及健康對(duì)照組腸道微生物的菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，結(jié)果表明雙相障礙患者腸道中厚壁菌門和放線菌門的豐度增加，擬桿菌門豐度下降，其中在屬水平上，雙相障礙患者組普氏菌屬更低。雖然目前關(guān)于雙相障礙患者腸道微生物研究結(jié)果存在差異，這可能與方法學(xué)、受試者差異等因素相關(guān)，但此類研究均證實(shí)雙相障礙患者存在腸道菌群失調(diào)。

2.2.3 雙相障礙中腸道微生物相關(guān)的發(fā)病機(jī)制

微生物相關(guān)的一些衍生物，如脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）可以誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)。LPS 是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外壁的主要成分。正常情況下，在胃腸道屏障的作用下，革蘭氏陰性細(xì)菌和LPS 無法順利進(jìn)入體循環(huán)。然而，當(dāng)胃腸道上皮屏障被破壞時(shí)，革蘭氏陰性細(xì)菌和LPS 則可以經(jīng)由破壞的胃腸屏障轉(zhuǎn)移至固有腔和腸系膜淋巴結(jié)內(nèi)［17］。特別是當(dāng)機(jī)體免疫功能受損時(shí)，革蘭氏陰性細(xì)菌和/或LPS 將由此途徑被釋放到體循環(huán)中，并導(dǎo)致包括白介素6（IL-6）、白介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNK-α）等促炎細(xì)胞因子釋放［18］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一些細(xì)胞（如單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞）和神經(jīng)元都能表達(dá)Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs），而TLRs 可進(jìn)一步被LPS 激活，從而產(chǎn)生中央的促炎細(xì)胞因子，并經(jīng)一系列途徑引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變。既往研究表明，免疫炎癥系統(tǒng)激活與雙相障礙有關(guān)，包括低級(jí)別慢性炎癥（血漿細(xì)胞因子、可溶性細(xì)胞因子受體、趨化因子、急性期反應(yīng)物增加）和T 細(xì)胞激活等［19］。Severance等［20］研究顯示，與對(duì)照組相比，在雙相障礙和精神分裂癥患者中，細(xì)菌易位的替代血清標(biāo)志物、可溶性CD14（sCD14）和脂多糖結(jié)合蛋白增加。細(xì)菌易位標(biāo)記產(chǎn)生了不協(xié)調(diào)的活動(dòng)模式，這可能反映了一種不平衡的、激活的先天免疫狀態(tài)。最近的研究也顯示，雙相障礙患者外周炎癥細(xì)胞活性增加，包括高水平的IL-6、IL-1 和TNF-α［21］。一項(xiàng)薈萃分析表明，雙相障礙患者存在C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平異常，且高水平CRP 與認(rèn)知功能障礙相關(guān)［22］。同時(shí)，Severance 等［23］研究顯示，炎癥性腸病的一個(gè)標(biāo)記物——抗釀酒酵母抗體（ASCA）水平在雙相障礙中上調(diào)。以上研究均提示腸道微生物經(jīng)由免疫炎癥通路在雙相障礙中發(fā)揮作用。

腸道微生物群通過微生物的神經(jīng)代謝物（包括神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑）來影響大腦和行為。精神疾病中的神經(jīng)遞質(zhì)與誘發(fā)其產(chǎn)生的腸道微生物如下：γ-氨基丁酸（GABA）可由乳酸菌、雙歧桿菌產(chǎn)生；去甲腎上腺素（NE）可由大腸桿菌、芽孢桿菌、酵母菌產(chǎn)生；5-羥色胺（5-HT）可由念珠菌、鏈球菌、大腸桿菌、腸球菌產(chǎn)生；多巴胺（DA）可由芽孢桿菌、沙雷氏菌產(chǎn)生；乙酰膽堿（ACh）可由乳酸菌產(chǎn)生［24］。因此，腸道微生物可能通過調(diào)節(jié)全身和中樞神經(jīng)遞質(zhì)的濃度在雙相障礙中發(fā)揮作用。研究顯示，抑郁癥患者腦脊液中5-HT 水平降低［25］，而5-HT 系統(tǒng)異常與雙相障礙患者躁狂發(fā)作相關(guān)［26］。還有研究表明，單胺代謝酶及可將左旋多巴轉(zhuǎn)化為DA 和NE 的酶受到腸道微生物調(diào)節(jié)，并且這些酶功能下調(diào)與抑郁發(fā)生有一定的相關(guān)性［27］。迷走神經(jīng)在上行神經(jīng)通路中同時(shí)具有傳出和傳入功能，上行神經(jīng)通路包含80%左右的感覺神經(jīng)纖維，這些神經(jīng)纖維將信號(hào)從軀體器官傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。益生菌和腸道微生物對(duì)大腦活動(dòng)的影響涉及迷走神經(jīng)的激活。在Bravo 等［28］的研究中，乳酸菌等益生菌在小鼠模型中可調(diào)節(jié)情緒行為和中樞GABA受體的表達(dá)。然而，這種作用在迷走神經(jīng)切斷的小鼠中是不存在的，表明迷走神經(jīng)通路參與情緒調(diào)節(jié)。

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，可分泌多種激素，調(diào)節(jié)多項(xiàng)機(jī)體活動(dòng)。同時(shí)，HPA 軸也是MGB 軸的重要組成部分之一，參與控制應(yīng)激的反應(yīng)［29］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，雙相障礙患者會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平升高，但促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）沒有升高，且較高的皮質(zhì)醇水平與躁狂期呈正相關(guān)，與抗精神病藥物的使用呈負(fù)相關(guān)［30］。同時(shí)，與重度抑郁癥類似，這些改變也與異常的免疫炎癥過程共存［31］。另有相應(yīng)的動(dòng)物研究顯示，在應(yīng)激反應(yīng)中，無菌小鼠的海馬體中參與HPA 軸反應(yīng)的基因被上調(diào)［32］。而給予大鼠口服益生菌后，應(yīng)激時(shí)其腸道通透性增加的水平下降，同時(shí)HPA 軸過度活化減少［33］。迄今為止，人們提出了多種機(jī)制來解釋腸道微生物與HPA軸之間的聯(lián)系，van de Wouw等［34］研究表明，腸道微生物的產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs）可以降低HPA 軸相關(guān)蛋白編碼基因的表達(dá)。提示腸道微生物通過影響HPA 軸在雙相障礙中發(fā)揮作用。

色氨酸及其代謝產(chǎn)物具有廣泛的生理功能，參與情緒、應(yīng)激反應(yīng)和社會(huì)行為的調(diào)節(jié)［35］。Gao 等［36］研究表明了腸道微生物在大腦功能調(diào)節(jié)中的作用，特別是通過對(duì)色氨酸和5-HT 通路的影響來調(diào)節(jié)大腦功能。而關(guān)于微生物的臨床前研究已經(jīng)明確了調(diào)節(jié)腸道微生物定植會(huì)影響色氨酸的可用性［37］。臨床研究亦證實(shí)腸道微生物可影響色氨酸的利用率［38］。Myint等［39］研究顯示，雙相障礙躁狂患者的色氨酸水平低于對(duì)照組。而Painold 等［13］研究表明，具有高色氨酸水平的雙相障礙患者在乳酸桿菌屬、紅蝽菌科、梭菌科豐度上存在差異。提示腸道微生物可以通過影響色氨酸及其代謝產(chǎn)物在雙相障礙中起到關(guān)鍵作用。

2.3 腸道微生物在雙相障礙治療中的應(yīng)用

調(diào)整飲食可以直接或間接影響體內(nèi)腸道微生物。目前關(guān)于飲食在精神障礙中的研究也越來越多。有證據(jù)表明，次優(yōu)飲食可以影響情緒，并可能誘發(fā)情緒障礙［40］。飲食營養(yǎng)在精神疾?。ㄈ珉p相障礙）的作用引起了越來越多的關(guān)注。一項(xiàng)關(guān)于生酮飲食的系統(tǒng)綜述報(bào)告了生酮飲食可改善雙相障礙患者的情緒穩(wěn)定性［41］。在膳食成分方面，有研究報(bào)告長鏈Omega-3 脂肪酸可以減輕雙相障礙患者的抑郁癥狀，而紅細(xì)胞二十二碳六烯酸（DHA）與雙相障礙的首發(fā)躁狂癥狀有關(guān)［42］。以上研究提示飲食調(diào)整可能對(duì)雙相障礙的治療有一定的作用。

益生菌作為腸道微生物的微生態(tài)制劑，近年來關(guān)于益生菌輔助治療雙相障礙的研究越來越多。在Reininghaus 等［43］的研究中，20 例雙相障礙患者接受了為期3 個(gè)月的益生菌補(bǔ)充治療，治療1 個(gè)月和3 個(gè)月后，患者的注意力和精神運(yùn)動(dòng)處理速度均有改善（僅在3個(gè)月時(shí)執(zhí)行功能有所改善）。提示補(bǔ)充益生菌可能有助于改善雙相障礙患者的認(rèn)知功能。Dickerson 等［44］對(duì)66 例躁狂癥住院患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，患者出院后分別服用24周的益生菌和安慰劑，結(jié)果顯示益生菌組再住院率更低。當(dāng)然，也有與此相反的研究結(jié)果，例如，Romijn 等［45］研究顯示，情緒低落的受試者服用益生菌后，無相應(yīng)心理結(jié)果指標(biāo)或任何炎癥的血液指標(biāo)出現(xiàn)顯著改善?，F(xiàn)有的研究大多認(rèn)為，單一腸道微生物的微生態(tài)治療效果難以保證，但其作為一種輔助治療手段具有一定的可行性。

3 小結(jié)和展望

綜上所述，腸道微生物可以通過MGB 軸經(jīng)由多種方式參與大腦功能調(diào)節(jié)，并在雙相障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。因此，MGB 軸可能成為雙相障礙的潛在治療靶點(diǎn)。但近年來關(guān)于腸道微生物與雙相障礙的基礎(chǔ)研究及臨床研究有限，且結(jié)果存在部分差異，未能揭示腸道微生物與雙相障礙的具體因果關(guān)系及發(fā)病機(jī)制?，F(xiàn)有的研究證實(shí)雙相障礙的微生態(tài)治療目前可作為一種輔助治療手段，療效尚可，但缺乏大樣本的臨床研究證據(jù)，并且關(guān)于菌種選擇、具體干預(yù)方式和安全性等方面有待進(jìn)一步探索。

當(dāng)前宏基因組測序技術(shù)檢測范圍擴(kuò)大至菌種水平，并且可進(jìn)行基因及功能通路分析，后續(xù)基于宏基因組及代謝組學(xué)技術(shù)，有望進(jìn)一步揭示腸道微生物和雙相障礙的因果關(guān)系，并為雙相障礙的微生態(tài)防治研究提供可選擇的細(xì)菌，為深入探究腸道微生物與雙相障礙的發(fā)病機(jī)制及治療方面的關(guān)系提供了新思路。