韋 臻，余嘉盛，阮中強(qiáng)，陽 瓊

（1. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院，廣東 深圳 518028；2. 華南師范大學(xué)心理學(xué)院/心理應(yīng)用研究中心，廣東 廣州 510631；3. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510370*通信作者：陽 瓊，E-mail：15851780＠qq.com）

臨床治療強(qiáng)迫癥普遍采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs），其作用機(jī)制是調(diào)節(jié)患者5-HT 系統(tǒng)、抑制5-HT 的再攝?。?］，目前SSRIs 治療強(qiáng)迫癥的有效性已得到反復(fù)的臨床驗(yàn)證。而“搖頭丸”（3，4-methylenedioxymethamphetamine，MDMA）是一種選擇性5-羥色胺神經(jīng)毒素，過去對MDMA 服用者前瞻記憶的研究顯示，其前瞻記憶存在異常，且服用的次數(shù)及頻率與前瞻記憶表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)［2-3］。此外，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MDMA 可引起5-HT 大量釋放，而頻繁給藥可能引起5-HT 系統(tǒng)的神經(jīng)毒性作用［4］。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，長期服用MDMA 會造成頂葉、顳葉、枕葉、前扣帶、后扣帶、丘腦、海馬等區(qū)域的5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體水平降低［5］。在此基礎(chǔ)上，一些研究者認(rèn)為5-HT 在海馬和額葉加工區(qū)域的損傷是前瞻記憶缺損的潛在機(jī)制［6-8］。前瞻記憶是對未來將要執(zhí)行的行為和意圖的記憶，即對實(shí)現(xiàn)延遲意圖的記憶［9］。多項(xiàng)臨床研究均顯示，強(qiáng)迫癥患者的前瞻記憶功能受損［10-12］。因此，5-HT 可能是強(qiáng)迫癥患者前瞻記憶受損在神經(jīng)生化層面的潛在基礎(chǔ)，患者前瞻記憶功能水平或許可反映其基線5-HT 系統(tǒng)紊亂程度，前瞻記憶功能對5-HT 系統(tǒng)后續(xù)改善程度有潛在的預(yù)測作用，即強(qiáng)迫癥患者基線前瞻記憶水平對SSRIs 療效具有潛在的預(yù)測作用。本研究通過對強(qiáng)迫癥患者給予持續(xù)4 周SSRIs 治療，探究前瞻記憶缺損的神經(jīng)生化基礎(chǔ)以及基線前瞻記憶水平對接受SSRIs 治療的強(qiáng)迫癥患者癥狀改善程度的預(yù)測作用。

1 對象與方法

1.1 對象

于2019 年1 月-2020 年1 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院情感障礙科門診就診的患者中招募強(qiáng)迫癥患者作為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第4 版）》修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，text revision，DSM-IV-TR）強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩位精神科醫(yī)生共同診斷；②耶魯布朗強(qiáng)迫癥狀量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）總評分≥16 分；③漢族；④年齡16～60 歲；⑤受教育年限≥6 年；⑥了解本研究的內(nèi)容，愿意參與并完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)；⑦近三個(gè)月內(nèi)無電休克治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有重大軀體疾病史或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；②合并其他精神障礙；③主觀報(bào)告可能正在服用影響認(rèn)知功能的藥物或接受相關(guān)治療；④懷孕或備孕者、哺乳期女性；⑤有酒精或藥物濫用史。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共30 例?；颊咴趨⑴c實(shí)驗(yàn)前簽署知情同意書。本研究通過廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)材料

采用自編問卷收集患者的一般人口學(xué)信息，包括性別、年齡和受教育年限。

采用韋氏成人智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS-RC）中的數(shù)字廣度、常識、相似性和算術(shù)4 個(gè)分測驗(yàn)評定患者的智商（intelligence quotient，IQ）水平。

采用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷（State-Trait Anxiety Inventory，STAI）評定患者的焦慮程度，STAI包括狀態(tài)焦慮（T-AI）和特質(zhì)焦慮（T-AI）兩個(gè)分量表。采用貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）評定患者的抑郁程度。采用Y-BOCS評定患者主觀報(bào)告的強(qiáng)迫癥癥狀嚴(yán)重程度，以Y-BOCS 總評分減分率作為判定SSRIs 療效的指標(biāo)，Y-BOCS 總評分減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。

前瞻記憶任務(wù)實(shí)驗(yàn)材料：采用Wang 等［13］所使用材料，包括93 個(gè)詞語和20 張數(shù)字圖片。語義條件：從高頻詞匯表中挑選出88 個(gè)不含動物名的詞語，均為四字詞語（如直接選舉、田徑運(yùn)動）或成語（如大材小用、安居樂業(yè)），判斷某詞語是否為成語的標(biāo)準(zhǔn)是其是否記錄在成語詞典中，此外，還挑選出5 個(gè)帶動物名的詞語，分別包含虎、馬、魚、鼠、雞。詞匯顯示字體采用標(biāo)準(zhǔn)的50號大小，顏色為白色字體顯示在黑色的背景上。感知條件：制作模糊數(shù)字圖片，數(shù)字包括0、2、4、6、8，圖片中數(shù)字均處于兩個(gè)白杠之間，有的圖片中的數(shù)字形狀是規(guī)則的（如圖1），有的數(shù)字形狀是不規(guī)則的（如圖2），還有的圖片中數(shù)字下方會另外呈現(xiàn)一個(gè)白色向下箭頭（如圖3）。

圖1 感知條件形狀規(guī)則的模糊數(shù)字

圖2 感知條件形狀不規(guī)則的模糊數(shù)字

圖3 感知條件包含向下箭頭的模糊數(shù)字

1.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用2（觀測時(shí)間點(diǎn)：治療前、治療后）×3（前瞻記憶任務(wù)類型：基于時(shí)間、基于事件、基于活動）的被試內(nèi)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)程序

對被試進(jìn)行為期4周的SSRIs治療，由臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情選擇帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明中的一種藥物進(jìn)行治療。于治療前后進(jìn)行Y-BOCS 評定，采用前瞻記憶范式測量被試的前瞻記憶水平。

在完成“進(jìn)行中任務(wù)”（on-going task）的過程中，被試需在特定情境或時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行延遲意圖，即前瞻記憶任務(wù)，記錄并計(jì)算被試前瞻記憶任務(wù)正確率。進(jìn)行中任務(wù)包含感知和語義兩種條件：語義條件下要求被試判斷所呈現(xiàn)的四字詞語是否為成語，如果是成語，就按“J”鍵，如果不是成語，就按“F”鍵；感知條件下要求被試判斷所呈現(xiàn)的模糊數(shù)字圖片是否為“0”，并按鍵反應(yīng)。

前瞻記憶任務(wù)分為基于事件的前瞻記憶（event-based prospective memory，EPM）、基于時(shí)間的前瞻記憶（time-based prospective memory，TPM）和基于活動的前瞻記憶（activity-based prospective memory，APM）。EPM 任務(wù)要求當(dāng)呈現(xiàn)的四字詞語包含動物的名稱或者數(shù)字下方出現(xiàn)白色箭頭時(shí)，按空格鍵反應(yīng)；TPM 任務(wù)要求被試根據(jù)屏幕左下角呈現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)鐘在每整分鐘按空格鍵反應(yīng)；APM 任務(wù)要求被試結(jié)束每節(jié)任務(wù)后都要按回車鍵退出，共4個(gè)試次。組合各條件進(jìn)行中任務(wù)和各類型前瞻記憶任務(wù)，進(jìn)行感知條件下EPM 任務(wù)（PE_EV）、語義條件下EPM 任務(wù)（SE_EV）、感知條件下TPM 任務(wù)（PE_TI）、語義條件下TPM 任務(wù)（SE_TI）和APM 任務(wù)。計(jì)算前瞻記憶任務(wù)的平均正確率。見圖4。

圖4 SE_EV、PE_EV及APM任務(wù)流程圖

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用重復(fù)測量方差分析比較治療前后患者前瞻記憶任務(wù)正確率和Y-BOCS總評分；控制患者基線Y-BOCS總評分以及其他臨床變量（包括BDI 評分、S-AI 和T-AI 評分），采用皮爾遜相關(guān)分析考察患者基線前瞻記憶任務(wù)正確率與Y-BOCS 總評分減分率的相關(guān)性；在相關(guān)分析的基礎(chǔ)上，采用分層回歸進(jìn)一步檢驗(yàn)基線前瞻記憶任務(wù)正確率與Y-BOCS總評分減分率之間的關(guān)系，即在控制了可能對SSRIs 治療有影響的其他臨床變量后，再考察前瞻記憶是否對SSRIs 療效具有預(yù)測作用。第一步：將患者基線期Y-BOCS總評分、BDI評分、S-AI和T-AI分量表評分作為第一層變量納入回歸方程；第二步：將患者三類前瞻記憶任務(wù)的基線正確率作為第二層變量納入回歸方程，第二層的納入采取向前回歸方法，根據(jù)兩層之間△R2，判斷前瞻記憶預(yù)測效應(yīng)有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料和臨床資料

30例強(qiáng)迫癥患者中，男性20例，女性10例；年齡（25.93±7.47）歲；受教育年限（12.74±3.47）年；IQ（104.44±16.98）分；BDI 評分（14.22±10.29）分；S-AI評分（44.35±12.95）分；T-AI評分（51.95±11.78）分。

2.2 患者前瞻記憶任務(wù)表現(xiàn)及Y-BOCS總評分

觀測時(shí)間點(diǎn)對前瞻記憶任務(wù)正確率的主效應(yīng)顯著［F（1，29）=10.648，P=0.003，η2=0.269］；同時(shí)，前瞻記憶任務(wù)類型與觀測時(shí)間點(diǎn)交互作用顯著［F（2，58）=5.054，P=0.009，η2=0.148］。簡單效應(yīng)分析顯示，觀測時(shí)間點(diǎn)簡單主效應(yīng)在EPM 和TPM任務(wù)中顯著：在EPM 任務(wù)中，治療后的正確率高于治療前［F（1，29）=9.022，P=0.005］；在TPM 任務(wù)中，治療后的正確率高于治療前［F（1，29）=9.063，P=0.005］；而在APM 任務(wù)中，治療前后正確率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［F（1，29）=0.139，P=0.712］。觀測時(shí)間點(diǎn)對Y-BOCS 總評分的主效應(yīng)顯著［F（1，29）=4.984，P=0.033，η2=0.147］，接受SSRIs治療4周后，強(qiáng)迫癥患者Y-BOCS 總評分低于治療前，減分率為（7.31±19.89）%。治療前后患者前瞻記憶任務(wù)正確率和Y-BOCS總評分見表1。

表1 患者前瞻記憶任務(wù)正確率及Y-BOCS總評分比較（±s）

表1 患者前瞻記憶任務(wù)正確率及Y-BOCS總評分比較（±s）

注：EPM，基于事件的前瞻記憶；TPM，基于時(shí)間的前瞻記憶；APM，基于活動的前瞻記憶；Y-BOCS，耶魯布朗強(qiáng)迫癥狀量表

時(shí) 間正確率EPM 0.78±0.21 0.88±0.11治療前治療后TPM 0.81±0.17 0.91±0.11 APM 0.98±0.08 0.97±0.09 Y-BOCS總評分（分）27.07±4.63 24.87±5.93

2.3 基線前瞻記憶與癥狀變化的相關(guān)性

基線TPM 任務(wù)正確率（r=0.252，P=0.214）和APM任務(wù)正確率（r=0.060，P=0.772）與Y-BOCS總評分減分率的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線EMP 任務(wù)正確率與Y-BOCS總評分減分率呈正相關(guān)（r=0.478，P=0.014）。

2.4 基線前瞻記憶對癥狀變化的預(yù)測

第一層模型效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［F（4，25）=1.748，P=0.171］，鑒于相關(guān)分析結(jié)果中，僅基線EMP 任務(wù)正確率與Y-BOCS 總評分減分率呈正相關(guān)，第二層模型僅納入EMP，而排除TPM（P=0.677）和APM（P=0.730），模型效應(yīng)顯著［F（5，24）=3.161，P=0.025］。納入EMP 后，模型對療效預(yù)測的效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（△R2=0.179，P=0.014）?；€EMP任務(wù)正確率可正向預(yù)測SSRIs療效（β=0.441，P=0.014）。見表2。

表2 SSRIs治療效果分層回歸模型

3 討 論

本研究表明，強(qiáng)迫癥患者EMP 表現(xiàn)是對SSRIs治療反應(yīng)的一個(gè)有效預(yù)測指標(biāo)，患者EPM 表現(xiàn)越好，提示藥物療效越好，其缺損程度能預(yù)測SSRIs 對強(qiáng)迫癥的療效。本研究中，經(jīng)過4 周的SSRIs 治療后，強(qiáng)迫癥患者EPM和TPM任務(wù)正確率高于治療前，而Y-BOCS 總評分低于治療前，說明采取的SSRIs治療是有效的，且有助于改善患者的前瞻記憶功能，與既往研究結(jié)果一致，即前瞻記憶缺損是由部分腦區(qū)5-HT 損壞所致［6-8］。此外，控制患者基線Y-BOCS 總評分、BDI、S-AI 和T-AI 評分后，基線EPM 任務(wù)正確率與Y-BOCS 總評分減分率呈正相關(guān)（r=0.478，P=0.014），說明基線前瞻記憶水平與SSRIs 療效有關(guān)，尤其是EMP功能；進(jìn)一步通過分層回歸分析建立預(yù)測SSRIs 療效的模型，顯示EPM 水平可正向預(yù)測SSRIs療效（β=0.441，P=0.014），說明患者的前瞻記憶能反映SSRIs治療效果，對療效具有預(yù)測作用，這與研究預(yù)期一致。

已有研究表明，前瞻記憶缺損的精神疾病患者存在兩個(gè)共同點(diǎn)：一是患者前額區(qū)大都有損傷；二是缺損多由前瞻性因素造成，即前瞻記憶缺損大多源于延遲意圖保持、檢索和執(zhí)行過程所涉及的因素，如轉(zhuǎn)換功能、監(jiān)控和反應(yīng)抑制［14］。研究顯示，使用神經(jīng)影像學(xué)工具記錄患者治療前后各腦區(qū)激活模式，并考察其對帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明等SSRIs 藥物療效預(yù)測效果，前扣帶回和眶額葉皮層的激活模式是預(yù)測SSRIs 療效的有效指標(biāo)，治療前腦區(qū)激活越少療效越好［15］。Takeda 等［16］運(yùn)用近紅外光譜測量強(qiáng)迫癥患者在Stroop 任務(wù)中前額皮層的氧合血紅蛋白變化，結(jié)果顯示，對SSRIs 有反應(yīng)的患者在Stroop 不一致任務(wù)和語言流暢性測試中前額皮層激活更少，而在Stroop 一致任務(wù)中，對SSRIs 有反應(yīng)與無反應(yīng)者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Stroop 不一致任務(wù)與一致任務(wù)的區(qū)別在于，前者涉及更多的反應(yīng)抑制功能，提示反應(yīng)抑制執(zhí)行功能對SSRIs 療效具有潛在預(yù)測作用。因此，前瞻記憶水平可能是通過反映強(qiáng)迫癥患者的前額皮層激活模式和反應(yīng)抑制功能來預(yù)測SSRIs療效。

長期服用MDMA 會造成服用者5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體減少，并導(dǎo)致前瞻記憶缺損，且這種缺損是獨(dú)立于執(zhí)行功能和回溯性記憶影響的［2-5］，因此，前瞻記憶對SSRIs療效的預(yù)測可能是通過反映基線5-HT系統(tǒng)紊亂程度，進(jìn)而預(yù)測個(gè)體對作用于5-HT 系統(tǒng)的SSRIs的反應(yīng)。本研究探析了強(qiáng)迫癥患者前瞻記憶缺損程度作為SSRIs療效預(yù)測指標(biāo)的潛在可能性，有助于加深對SSRIs 治療強(qiáng)迫癥機(jī)制的理解。本研究局限性在于：首先，目前并無能直接證明前瞻記憶水平與5-HT 關(guān)系的研究報(bào)道，需要更多研究考察5-HT 在前瞻記憶中的作用；其次，樣本量較小，未來的研究可擴(kuò)大樣本量，增加研究結(jié)果的推廣性。