韋 臻,余嘉盛,阮中強(qiáng),陽 瓊
(1. 南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院,廣東 深圳 518028;2. 華南師范大學(xué)心理學(xué)院/心理應(yīng)用研究中心,廣東 廣州 510631;3. 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院,廣東 廣州 510370*通信作者:陽 瓊,E-mail:15851780@qq.com)
臨床治療強(qiáng)迫癥普遍采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs),其作用機(jī)制是調(diào)節(jié)患者5-HT 系統(tǒng)、抑制5-HT 的再攝?。?],目前SSRIs 治療強(qiáng)迫癥的有效性已得到反復(fù)的臨床驗(yàn)證。而“搖頭丸”(3,4-methylenedioxymethamphetamine,MDMA)是一種選擇性5-羥色胺神經(jīng)毒素,過去對MDMA 服用者前瞻記憶的研究顯示,其前瞻記憶存在異常,且服用的次數(shù)及頻率與前瞻記憶表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)[2-3]。此外,動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,MDMA 可引起5-HT 大量釋放,而頻繁給藥可能引起5-HT 系統(tǒng)的神經(jīng)毒性作用[4]。神經(jīng)影像學(xué)研究表明,長期服用MDMA 會造成頂葉、顳葉、枕葉、前扣帶、后扣帶、丘腦、海馬等區(qū)域的5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體水平降低[5]。在此基礎(chǔ)上,一些研究者認(rèn)為5-HT 在海馬和額葉加工區(qū)域的損傷是前瞻記憶缺損的潛在機(jī)制[6-8]。前瞻記憶是對未來將要執(zhí)行的行為和意圖的記憶,即對實(shí)現(xiàn)延遲意圖的記憶[9]。多項(xiàng)臨床研究均顯示,強(qiáng)迫癥患者的前瞻記憶功能受損[10-12]。因此,5-HT 可能是強(qiáng)迫癥患者前瞻記憶受損在神經(jīng)生化層面的潛在基礎(chǔ),患者前瞻記憶功能水平或許可反映其基線5-HT 系統(tǒng)紊亂程度,前瞻記憶功能對5-HT 系統(tǒng)后續(xù)改善程度有潛在的預(yù)測作用,即強(qiáng)迫癥患者基線前瞻記憶水平對SSRIs 療效具有潛在的預(yù)測作用。本研究通過對強(qiáng)迫癥患者給予持續(xù)4 周SSRIs 治療,探究前瞻記憶缺損的神經(jīng)生化基礎(chǔ)以及基線前瞻記憶水平對接受SSRIs 治療的強(qiáng)迫癥患者癥狀改善程度的預(yù)測作用。
于2019 年1 月-2020 年1 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院情感障礙科門診就診的患者中招募強(qiáng)迫癥患者作為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第4 版)》修訂版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fourth edition,text revision,DSM-IV-TR)強(qiáng)迫癥診斷標(biāo)準(zhǔn),由兩位精神科醫(yī)生共同診斷;②耶魯布朗強(qiáng)迫癥狀量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale,Y-BOCS)總評分≥16 分;③漢族;④年齡16~60 歲;⑤受教育年限≥6 年;⑥了解本研究的內(nèi)容,愿意參與并完成整個(gè)實(shí)驗(yàn);⑦近三個(gè)月內(nèi)無電休克治療史。排除標(biāo)準(zhǔn):①有重大軀體疾病史或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史;②合并其他精神障礙;③主觀報(bào)告可能正在服用影響認(rèn)知功能的藥物或接受相關(guān)治療;④懷孕或備孕者、哺乳期女性;⑤有酒精或藥物濫用史。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共30 例?;颊咴趨⑴c實(shí)驗(yàn)前簽署知情同意書。本研究通過廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。
1.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
采用自編問卷收集患者的一般人口學(xué)信息,包括性別、年齡和受教育年限。
采用韋氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale,WAIS-RC)中的數(shù)字廣度、常識、相似性和算術(shù)4 個(gè)分測驗(yàn)評定患者的智商(intelligence quotient,IQ)水平。
采用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷(State-Trait Anxiety Inventory,STAI)評定患者的焦慮程度,STAI包括狀態(tài)焦慮(T-AI)和特質(zhì)焦慮(T-AI)兩個(gè)分量表。采用貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory,BDI)評定患者的抑郁程度。采用Y-BOCS評定患者主觀報(bào)告的強(qiáng)迫癥癥狀嚴(yán)重程度,以Y-BOCS 總評分減分率作為判定SSRIs 療效的指標(biāo),Y-BOCS 總評分減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。
前瞻記憶任務(wù)實(shí)驗(yàn)材料:采用Wang 等[13]所使用材料,包括93 個(gè)詞語和20 張數(shù)字圖片。語義條件:從高頻詞匯表中挑選出88 個(gè)不含動物名的詞語,均為四字詞語(如直接選舉、田徑運(yùn)動)或成語(如大材小用、安居樂業(yè)),判斷某詞語是否為成語的標(biāo)準(zhǔn)是其是否記錄在成語詞典中,此外,還挑選出5 個(gè)帶動物名的詞語,分別包含虎、馬、魚、鼠、雞。詞匯顯示字體采用標(biāo)準(zhǔn)的50號大小,顏色為白色字體顯示在黑色的背景上。感知條件:制作模糊數(shù)字圖片,數(shù)字包括0、2、4、6、8,圖片中數(shù)字均處于兩個(gè)白杠之間,有的圖片中的數(shù)字形狀是規(guī)則的(如圖1),有的數(shù)字形狀是不規(guī)則的(如圖2),還有的圖片中數(shù)字下方會另外呈現(xiàn)一個(gè)白色向下箭頭(如圖3)。
圖1 感知條件形狀規(guī)則的模糊數(shù)字
圖2 感知條件形狀不規(guī)則的模糊數(shù)字
圖3 感知條件包含向下箭頭的模糊數(shù)字
1.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
采用2(觀測時(shí)間點(diǎn):治療前、治療后)×3(前瞻記憶任務(wù)類型:基于時(shí)間、基于事件、基于活動)的被試內(nèi)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。
1.2.3 實(shí)驗(yàn)程序
對被試進(jìn)行為期4周的SSRIs治療,由臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情選擇帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明中的一種藥物進(jìn)行治療。于治療前后進(jìn)行Y-BOCS 評定,采用前瞻記憶范式測量被試的前瞻記憶水平。
在完成“進(jìn)行中任務(wù)”(on-going task)的過程中,被試需在特定情境或時(shí)間點(diǎn)執(zhí)行延遲意圖,即前瞻記憶任務(wù),記錄并計(jì)算被試前瞻記憶任務(wù)正確率。進(jìn)行中任務(wù)包含感知和語義兩種條件:語義條件下要求被試判斷所呈現(xiàn)的四字詞語是否為成語,如果是成語,就按“J”鍵,如果不是成語,就按“F”鍵;感知條件下要求被試判斷所呈現(xiàn)的模糊數(shù)字圖片是否為“0”,并按鍵反應(yīng)。
前瞻記憶任務(wù)分為基于事件的前瞻記憶(event-based prospective memory,EPM)、基于時(shí)間的前瞻記憶(time-based prospective memory,TPM)和基于活動的前瞻記憶(activity-based prospective memory,APM)。EPM 任務(wù)要求當(dāng)呈現(xiàn)的四字詞語包含動物的名稱或者數(shù)字下方出現(xiàn)白色箭頭時(shí),按空格鍵反應(yīng);TPM 任務(wù)要求被試根據(jù)屏幕左下角呈現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)鐘在每整分鐘按空格鍵反應(yīng);APM 任務(wù)要求被試結(jié)束每節(jié)任務(wù)后都要按回車鍵退出,共4個(gè)試次。組合各條件進(jìn)行中任務(wù)和各類型前瞻記憶任務(wù),進(jìn)行感知條件下EPM 任務(wù)(PE_EV)、語義條件下EPM 任務(wù)(SE_EV)、感知條件下TPM 任務(wù)(PE_TI)、語義條件下TPM 任務(wù)(SE_TI)和APM 任務(wù)。計(jì)算前瞻記憶任務(wù)的平均正確率。見圖4。
圖4 SE_EV、PE_EV及APM任務(wù)流程圖
采用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用重復(fù)測量方差分析比較治療前后患者前瞻記憶任務(wù)正確率和Y-BOCS總評分;控制患者基線Y-BOCS總評分以及其他臨床變量(包括BDI 評分、S-AI 和T-AI 評分),采用皮爾遜相關(guān)分析考察患者基線前瞻記憶任務(wù)正確率與Y-BOCS 總評分減分率的相關(guān)性;在相關(guān)分析的基礎(chǔ)上,采用分層回歸進(jìn)一步檢驗(yàn)基線前瞻記憶任務(wù)正確率與Y-BOCS總評分減分率之間的關(guān)系,即在控制了可能對SSRIs 治療有影響的其他臨床變量后,再考察前瞻記憶是否對SSRIs 療效具有預(yù)測作用。第一步:將患者基線期Y-BOCS總評分、BDI評分、S-AI和T-AI分量表評分作為第一層變量納入回歸方程;第二步:將患者三類前瞻記憶任務(wù)的基線正確率作為第二層變量納入回歸方程,第二層的納入采取向前回歸方法,根據(jù)兩層之間△R2,判斷前瞻記憶預(yù)測效應(yīng)有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為雙側(cè)檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
30例強(qiáng)迫癥患者中,男性20例,女性10例;年齡(25.93±7.47)歲;受教育年限(12.74±3.47)年;IQ(104.44±16.98)分;BDI 評分(14.22±10.29)分;S-AI評分(44.35±12.95)分;T-AI評分(51.95±11.78)分。
觀測時(shí)間點(diǎn)對前瞻記憶任務(wù)正確率的主效應(yīng)顯著[F(1,29)=10.648,P=0.003,η2=0.269];同時(shí),前瞻記憶任務(wù)類型與觀測時(shí)間點(diǎn)交互作用顯著[F(2,58)=5.054,P=0.009,η2=0.148]。簡單效應(yīng)分析顯示,觀測時(shí)間點(diǎn)簡單主效應(yīng)在EPM 和TPM任務(wù)中顯著:在EPM 任務(wù)中,治療后的正確率高于治療前[F(1,29)=9.022,P=0.005];在TPM 任務(wù)中,治療后的正確率高于治療前[F(1,29)=9.063,P=0.005];而在APM 任務(wù)中,治療前后正確率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[F(1,29)=0.139,P=0.712]。觀測時(shí)間點(diǎn)對Y-BOCS 總評分的主效應(yīng)顯著[F(1,29)=4.984,P=0.033,η2=0.147],接受SSRIs治療4周后,強(qiáng)迫癥患者Y-BOCS 總評分低于治療前,減分率為(7.31±19.89)%。治療前后患者前瞻記憶任務(wù)正確率和Y-BOCS總評分見表1。
表1 患者前瞻記憶任務(wù)正確率及Y-BOCS總評分比較(±s)
表1 患者前瞻記憶任務(wù)正確率及Y-BOCS總評分比較(±s)
注:EPM,基于事件的前瞻記憶;TPM,基于時(shí)間的前瞻記憶;APM,基于活動的前瞻記憶;Y-BOCS,耶魯布朗強(qiáng)迫癥狀量表
時(shí) 間正確率EPM 0.78±0.21 0.88±0.11治療前治療后TPM 0.81±0.17 0.91±0.11 APM 0.98±0.08 0.97±0.09 Y-BOCS總評分(分)27.07±4.63 24.87±5.93
基線TPM 任務(wù)正確率(r=0.252,P=0.214)和APM任務(wù)正確率(r=0.060,P=0.772)與Y-BOCS總評分減分率的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,基線EMP 任務(wù)正確率與Y-BOCS總評分減分率呈正相關(guān)(r=0.478,P=0.014)。
第一層模型效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[F(4,25)=1.748,P=0.171],鑒于相關(guān)分析結(jié)果中,僅基線EMP 任務(wù)正確率與Y-BOCS 總評分減分率呈正相關(guān),第二層模型僅納入EMP,而排除TPM(P=0.677)和APM(P=0.730),模型效應(yīng)顯著[F(5,24)=3.161,P=0.025]。納入EMP 后,模型對療效預(yù)測的效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(△R2=0.179,P=0.014)?;€EMP任務(wù)正確率可正向預(yù)測SSRIs療效(β=0.441,P=0.014)。見表2。
表2 SSRIs治療效果分層回歸模型
本研究表明,強(qiáng)迫癥患者EMP 表現(xiàn)是對SSRIs治療反應(yīng)的一個(gè)有效預(yù)測指標(biāo),患者EPM 表現(xiàn)越好,提示藥物療效越好,其缺損程度能預(yù)測SSRIs 對強(qiáng)迫癥的療效。本研究中,經(jīng)過4 周的SSRIs 治療后,強(qiáng)迫癥患者EPM和TPM任務(wù)正確率高于治療前,而Y-BOCS 總評分低于治療前,說明采取的SSRIs治療是有效的,且有助于改善患者的前瞻記憶功能,與既往研究結(jié)果一致,即前瞻記憶缺損是由部分腦區(qū)5-HT 損壞所致[6-8]。此外,控制患者基線Y-BOCS 總評分、BDI、S-AI 和T-AI 評分后,基線EPM 任務(wù)正確率與Y-BOCS 總評分減分率呈正相關(guān)(r=0.478,P=0.014),說明基線前瞻記憶水平與SSRIs 療效有關(guān),尤其是EMP功能;進(jìn)一步通過分層回歸分析建立預(yù)測SSRIs 療效的模型,顯示EPM 水平可正向預(yù)測SSRIs療效(β=0.441,P=0.014),說明患者的前瞻記憶能反映SSRIs治療效果,對療效具有預(yù)測作用,這與研究預(yù)期一致。
已有研究表明,前瞻記憶缺損的精神疾病患者存在兩個(gè)共同點(diǎn):一是患者前額區(qū)大都有損傷;二是缺損多由前瞻性因素造成,即前瞻記憶缺損大多源于延遲意圖保持、檢索和執(zhí)行過程所涉及的因素,如轉(zhuǎn)換功能、監(jiān)控和反應(yīng)抑制[14]。研究顯示,使用神經(jīng)影像學(xué)工具記錄患者治療前后各腦區(qū)激活模式,并考察其對帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明等SSRIs 藥物療效預(yù)測效果,前扣帶回和眶額葉皮層的激活模式是預(yù)測SSRIs 療效的有效指標(biāo),治療前腦區(qū)激活越少療效越好[15]。Takeda 等[16]運(yùn)用近紅外光譜測量強(qiáng)迫癥患者在Stroop 任務(wù)中前額皮層的氧合血紅蛋白變化,結(jié)果顯示,對SSRIs 有反應(yīng)的患者在Stroop 不一致任務(wù)和語言流暢性測試中前額皮層激活更少,而在Stroop 一致任務(wù)中,對SSRIs 有反應(yīng)與無反應(yīng)者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Stroop 不一致任務(wù)與一致任務(wù)的區(qū)別在于,前者涉及更多的反應(yīng)抑制功能,提示反應(yīng)抑制執(zhí)行功能對SSRIs 療效具有潛在預(yù)測作用。因此,前瞻記憶水平可能是通過反映強(qiáng)迫癥患者的前額皮層激活模式和反應(yīng)抑制功能來預(yù)測SSRIs療效。
長期服用MDMA 會造成服用者5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體減少,并導(dǎo)致前瞻記憶缺損,且這種缺損是獨(dú)立于執(zhí)行功能和回溯性記憶影響的[2-5],因此,前瞻記憶對SSRIs療效的預(yù)測可能是通過反映基線5-HT系統(tǒng)紊亂程度,進(jìn)而預(yù)測個(gè)體對作用于5-HT 系統(tǒng)的SSRIs的反應(yīng)。本研究探析了強(qiáng)迫癥患者前瞻記憶缺損程度作為SSRIs療效預(yù)測指標(biāo)的潛在可能性,有助于加深對SSRIs 治療強(qiáng)迫癥機(jī)制的理解。本研究局限性在于:首先,目前并無能直接證明前瞻記憶水平與5-HT 關(guān)系的研究報(bào)道,需要更多研究考察5-HT 在前瞻記憶中的作用;其次,樣本量較小,未來的研究可擴(kuò)大樣本量,增加研究結(jié)果的推廣性。