胡國清 高 陽 孫粼希 謝雁鳴△ 王 歡

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100091；3.中國人民大學(xué)，北京 100872）

速效救心丸是我國自主研發(fā)的首個中藥滴丸制劑，已經(jīng)被認(rèn)定為全國中醫(yī)院第一批必備急救藥品。速效救心丸主要用于治療胸痹心痛的氣滯血瘀證患者，其主要由川芎和冰片構(gòu)成。川芎（味辛性溫，歸人肝、膽、心包經(jīng)）是臨床上治療心脈瘀阻之胸痹要藥，具有活血消瘀、行氣祛風(fēng)等功效［1］?！度杖A子本草》謂其“治一切風(fēng)，一切氣，一切勞損，一切血……破癥結(jié)宿血，養(yǎng)新血……消瘀血”［2］。冰片（味辛苦，藥性涼，歸心經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)），具有開竅、醒神、止痛等功效可以治療心腹諸痛，《本草正》言“善散氣，散血，散火，散滯……逐心腹邪氣”［3］。

真實(shí)世界研究是指反映患者在真實(shí)條件下和實(shí)際診療過程的健康狀況的研究，其研究數(shù)據(jù)來源于真實(shí)的醫(yī)療環(huán)境。國家藥品監(jiān)督管理局在2020年1月頒布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，旨在使真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用規(guī)范化，提高藥物研發(fā)的質(zhì)量和效率，特別明確支持真實(shí)世界證據(jù)在藥物上市后再評價方面的應(yīng)用［4］。本研究基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，旨在發(fā)現(xiàn)疑似使用速效救心丸后出現(xiàn)腎功能異?；颊叩呐R床特征，探討使用速效救心丸7 d內(nèi)發(fā)生腎功能指標(biāo)［血肌酐（Cr）、血清尿素（BUN）］異常的影響因素，以期為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來自中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的包含全國61家三甲醫(yī)院大型集成數(shù)據(jù)倉庫（HIS）［5］。本研究納入了37家三甲醫(yī)院HIS系統(tǒng)收錄的2001年至2015年的住院病例，與ID號核對去重后確定共有23 575例使用速效救心丸患者的臨床用藥數(shù)據(jù)信息。

1.2 數(shù)據(jù)定義與處理 性別：“男”“女”。年齡分段：“18歲以下”“18～45歲”“46～65歲”“66～79歲”“80歲及以上”。住院天數(shù)分段：“3 d 以下”“4～7 d”“8～14 d”“15～28 d”“28 d 以上”。療程分段：“3 d以下”“4～7 d”“8～14 d”“15～28 d”“28 d以上”。單次劑量分段：“4粒以下”“4～6?！薄?～9?！薄?0～15粒”“15粒以上”。合并?。l數(shù)前10種）：變量取值為“0”和“1”，符合該變量內(nèi)容則定義為“1”，不符合變量內(nèi)容則定義為“0”。合并用藥（頻數(shù)前10種）：變量取值為“0”和“1”，符合該變量內(nèi)容則定義為“1”，不符合變量內(nèi)容則定義為“0”。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 由于此項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)來源復(fù)雜，各家醫(yī)院入庫數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)各有不同，為方便數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化。疾病標(biāo)準(zhǔn)化以第10次修訂版《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》（ICD-10）作為參考，西藥藥品以ATC體系進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化編碼，中藥采用“醫(yī)保藥品目錄”［6］名稱，統(tǒng)一將數(shù)據(jù)庫中藥品名稱轉(zhuǎn)化為通用規(guī)范名稱并合并相同項(xiàng)，將種類相同而劑型不同的中成藥進(jìn)行歸并，其他中成藥的原始名稱保存不變。合并用藥的分析是在標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行探究。

1.5 組別界定 本研究是回顧性病例對照研究，將使用速效救心丸且腎功能指標(biāo)（Cr、BUN）發(fā)生異常變化的人群定義為“腎功能異常組”；使用速效救心丸且腎功能指標(biāo)未發(fā)生異常變化的人群作為對照組。

1.6 分析內(nèi)容 分析腎功能異?；颊咭话阈畔?、合并用藥情況、合并疾病等特征以及速效救心丸導(dǎo)致腎功能異常的可能因素。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究數(shù)據(jù)頻數(shù)與率的描述性統(tǒng)計分析使用SAS9.2軟件；速效救心丸可能導(dǎo)致腎功能損傷的影響危險因素（協(xié)變量）采用SOMTE抽樣與Logistic回歸模型相結(jié)合的方法分別進(jìn)行分析。SMOTE抽樣后進(jìn)行二元Logistic回歸選出回歸系數(shù)大于0，P＜0.01的變量（1）。在本研究中腎功能異常分析處理的因變量是一個二分類變量，建立二元邏輯模型形式如下：Logit（P）=β0+β1X1+…βkXk+ε（2）。然而考慮到一次SMOTE抽樣樣本代表性可能比較差，所以重復(fù)（1）（2）步驟100次，即抽樣100次，每次都進(jìn)行二元邏輯回歸，然后對所有的自變量計算100次中被選出的頻數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 腎功能異常頻數(shù) 全人群23 575例，其中腎功能異常的有341例，未發(fā)生異常的有23 234例。

2.2 一般情況 341例腎功能異?；颊咧心行?18例占63.93%，女性110例占32.26%，缺失13例。年齡平均值（75.00±10.98）歲，分段分析大于80歲者133例占39.23%，18～45歲8例占2.36%，46～65歲44例占12.98%，66～79歲154例占45.43%，缺失2例。住院天數(shù)平均值（30.88±17.69）d，分段分析結(jié)果為＞28d者168例占49.85%，15～28 d 119例占35.31%，8～14 d 45例占13.35%，4～7 d 5例占1.48%，缺失4例。日劑量平均值（6.14±5.95）粒，分段分析顯示＜12粒331例占97.09%，12～18粒 6例占1.74%，＞18粒4例占1.16%；單次劑量平均值（7.25±4.82）粒，分段分析4粒以下157例占46.22%，4～6粒117例占34.30%，7～9粒7例占2.03%，10～15粒57例占16.57%，15粒以上3例占0.87%。

2.3 西醫(yī)診斷 見表1。使用速效救心丸腎功能異?；颊撸麽t(yī)診斷頻數(shù)前3位分別是冠心病147例占43.11%、高血壓病111例占32.55%、呼吸系統(tǒng)感染98例占28.74%。

表1 腎功能異常患者西醫(yī)診斷頻數(shù)分布（前10）

2.4 合并用藥頻數(shù)分布 見表2。使用速效救心丸腎功能異?；颊撸喜⒂盟庮l數(shù)前3位分別是呋塞米275例占80.65%、硝酸異山梨酯243例占71.26%、氯化鉀220例占64.52%。

表2 腎功能異常患者合并用藥頻數(shù)分布（前10）

2.5 SMOTE抽樣結(jié)果 見表3。腎功能異常組進(jìn)行連續(xù)100次抽樣后，出現(xiàn)頻數(shù)前5位的變量依次是心律失常、呋塞米、美托洛爾、惡性腫瘤、住院天數(shù)分段8～14 d。

表3 SMOTE抽樣結(jié)果

2.6 二元Logistic回歸分析 見表4。經(jīng)過100次Logistic回歸分析后得出疑似使用速效救心丸導(dǎo)致腎功能異常的影響因素，回歸系數(shù)β值的意義解讀要將各個變量的“參照”作為參考。如果β值為正值時則表示該變量為“是”或取此水平時，與參照來相對比來說，引起腎功能異常的可能性大；而β值為負(fù)值時則該變量為“是”或取此水平時，與參照來相對比來說，引起腎功能異常的可能性小，它是非影響性因素。因此，如果回歸系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差越小而t值越大，那么回歸系數(shù)的估計值越可靠。當(dāng)P＜0.01時，我們認(rèn)為回歸系數(shù)顯著。下表中回歸系數(shù)大于0，P＜0.01的變量與參照相對比來說更可能是引發(fā)腎功能異常的危險因素。

從圖2的流程描述可以看出,從發(fā)起調(diào)用請求,到接受請求再到執(zhí)行請求,都是直接簡單的流程,沒有考慮到請求執(zhí)行的效果與反饋,沒有考慮到根據(jù)手機(jī)所在位置的無線網(wǎng)絡(luò)實(shí)際狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)入判斷。

表4 Logistic回歸結(jié)果

3 討 論

3.1 中藥導(dǎo)致腎功能異?，F(xiàn)狀 腎臟是主要具有過濾血液中代謝產(chǎn)物使其通過尿液排出，調(diào)整水/電解質(zhì)及酸堿平衡以及內(nèi)分泌等功能的泌尿系統(tǒng)器官。臨床常將Cr、BUN作為腎功能異常結(jié)局指標(biāo)，而Cr和BUN受很多因素影響，飲食、運(yùn)動、起居都會引起其波動［7］。在臨床上藥物也是引起腎功能異常的常見原因。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，臨床上由藥物引起的的急性腎異常占比達(dá)到19%～33%［8］。隨著中醫(yī)藥的使用日趨廣泛，近年來藥物性腎功能異?；颊甙l(fā)病率也日趨激增，中藥引起腎功能異常日益引起廣泛關(guān)注［9］。

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心公布的第47期《藥品不良反應(yīng)信息通報》報告已發(fā)現(xiàn)有些中藥或中成藥制劑可以引起腎功能異常。該報告總共涉及51種中藥材及制劑（其中中藥制劑22種），在12 741例中藥或中成藥制劑引起的不良反應(yīng)中已明確腎毒性者174例，由此可見中藥導(dǎo)致腎功能異常的形勢嚴(yán)峻［10］。筆者梳理速效救心丸相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)對速效救心丸不良反應(yīng)報道很少，也沒有速效救心丸引起腎功能異常的研究或影響。

3.2 速效救心丸導(dǎo)致腎功能異?？赡苡绊懸蛩?為了指導(dǎo)臨床安全合理使用速效救心丸和及早發(fā)現(xiàn)潛在不良風(fēng)險因素，筆者通過HIS數(shù)據(jù)系統(tǒng)使用SMOTE抽樣與Logistic回歸相結(jié)合的方法分析發(fā)現(xiàn)：使用速效救心丸且合并使用硝酸甘油或呋塞米以及合并慢性腎功能不全的患者更可能發(fā)生腎功能異常。

3.3 速效救心丸導(dǎo)致腎功能異?？赡軝C(jī)制 速效救心丸與呋塞米合用可能會導(dǎo)致腎功能異常，其原因可能與呋塞米不良反應(yīng)有關(guān)。郭庭杰等報道呋塞米可能導(dǎo)致腎功能指標(biāo)發(fā)生異常［11］。硝酸甘油使用說明書未記錄導(dǎo)致腎功能異常的不良反應(yīng)，梳理以往文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)硝酸甘油可致腎功能異常，亦未有文獻(xiàn)報道速效救心丸與硝酸甘油合用可導(dǎo)致腎功能異常。筆者推測速效救心丸合并硝酸甘油導(dǎo)致腎功能異常的原因可能與中老年患者自身疾病進(jìn)展為心力衰竭從而引起腎功能異常有關(guān)。由于在臨床上冠心病患者在終末期經(jīng)常惡化進(jìn)展成缺血性心力衰竭而且已經(jīng)成為導(dǎo)致心力衰竭的主要病因［12］。對于由冠心病引起的心力衰竭患者，在臨床上醫(yī)師常使用速效救心丸預(yù)防和緩解冠心病心絞痛發(fā)作［13］，還可以預(yù)防和緩解動脈粥樣硬化控制誘發(fā)心衰的危險因素［14］。速效救心丸經(jīng)常聯(lián)合硝酸甘油等擴(kuò)冠以減輕心臟負(fù)荷，緩解心力衰竭癥狀［15］。根據(jù)在美國急性失代償性心力衰竭國家注冊的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)：超過105 000例急性失代償性心力衰竭入院的患者中30%有腎功能不全的病史，21%的血清肌酐濃度＞2.0 mg/dL，9%的肌酐濃度＞3.0 mg/dL［16］。因此，在住院期間心力衰竭患者發(fā)生腎功能不全的情況時有發(fā)生。相關(guān)研究表明心力衰竭患者發(fā)生腎功能異常機(jī)制可能與心力衰竭導(dǎo)致血流動力學(xué)障礙進(jìn)而引起腎臟灌注不足，同時出現(xiàn)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活有關(guān)［17］。

對于使用速效救心丸合并慢性腎功能不全的患者發(fā)生腎功能異常的情況，筆者推測也可能與心腎綜合征有關(guān)而非速效救心丸導(dǎo)致，即患者自身心衰進(jìn)展而引起腎功能進(jìn)一步下降。如果這類患者自身有冠心病、慢性心衰等心臟基礎(chǔ)疾病再合并慢性腎功能不全更會增加腎臟負(fù)擔(dān)。因?yàn)榛颊呱溲謹(jǐn)?shù)和心臟指數(shù)下降，腎低血流灌注導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降也會引起腎功能進(jìn)一步減退。兩者之間相互作用且互為因果而形成惡性循環(huán)，最終惡化成為心腎衰竭［18］。

從中醫(yī)理論方面探究，速效救心丸是中藥制劑，其說明書和《中國藥典》上均明確記載對于寒凝血瘀、陰虛血瘀胸痹的心痛不宜單用。有過敏史者慎用［19］。因此，速效救心丸必須在中醫(yī)和中藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乇孀C論治方可使用。但是在實(shí)際的臨床使用過程中存在很多誤用濫用的情況，不分寒熱虛實(shí)證型、隨意使用速效救心丸不僅不能達(dá)到治病的目的，還可能引起腎功能異常。速效救心丸主要含冰片，其性涼，對于寒凝血瘀的胸痹心痛，易損心陽，心陽耗傷不能下降溫煦腎陽，最終可導(dǎo)致腎陽虧虛，蒸騰氣化失司。速效救心丸對于陰虛血瘀的胸痹心痛，其性辛香走竄，傷津耗氣，腎陰虧虛陰虛火旺，火熱灼傷腎絡(luò)。因此臨床醫(yī)生在使用速效救心丸時一定要辨證與辨病相結(jié)合，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證以及禁忌證，才能有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 在真實(shí)世界分析中數(shù)據(jù)處理對結(jié)局的影響 本研究來源于使用速效救心丸的23 575例患者數(shù)據(jù)信息，腎功能異常的有341例，未發(fā)生異常的有23 234例。這種情況屬于兩組數(shù)量極不平衡的數(shù)據(jù)，基于類平衡的一般統(tǒng)計學(xué)分析方法在處理這類數(shù)據(jù)時效果不好，具體而言表現(xiàn)在對多數(shù)類組（腎功能正常組）預(yù)測效果較好，而對少數(shù)類組（腎功能異常組）預(yù)測效果較差，而少數(shù)類組病例的預(yù)測恰是我們需要研究的重點(diǎn)。為了有效地對非平衡數(shù)據(jù)進(jìn)行糾偏，提高數(shù)據(jù)模型的精度，降低誤識率，筆者采用SMOTE抽樣，即合成少數(shù)類過采樣技術(shù)。它通過將小子類擴(kuò)增，大子類縮小以達(dá)到平衡的目的，小子類擴(kuò)增為原小子類的n倍，大子類縮小為原小子類的m倍，則抽樣比例為n∶m（本分析使用3∶6）。SMOTE算法的優(yōu)點(diǎn)不僅可以有效地減少非平衡數(shù)據(jù)的偏差，提高了模型的精度，同時也大大降低了模型的誤識率［20］。近年來Logistic回歸模型在醫(yī)學(xué)科研領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛［21］。為了探索速效救心丸與腎功能異常的影響因素，在進(jìn)行SMOTE抽樣后又進(jìn)行了二元Logistic回歸分析，選出了回歸系數(shù)大于0，P＜0.01的變量，通過結(jié)果分析得出速效救心丸對腎功能異常的高危影響因素。

3.5 研究的局限性 本研究結(jié)論是由真實(shí)世界而來，是臨床醫(yī)師工作記錄的整合與數(shù)據(jù)挖掘的過程，具有信息量大、多種維度、數(shù)據(jù)可持續(xù)等優(yōu)點(diǎn)。但由于大數(shù)據(jù)缺乏規(guī)范，重要數(shù)據(jù)可能存在記錄不完整甚至缺失，同時數(shù)據(jù)庫中記錄在準(zhǔn)確性、數(shù)據(jù)質(zhì)量、真實(shí)可靠程度常無法判斷，常導(dǎo)致評價結(jié)果出現(xiàn)偏差［22］。本研究結(jié)果從HIS系統(tǒng)中提取出有效的臨床特征數(shù)據(jù)，經(jīng)過加工處理分析所得出的結(jié)論，能為研究者提供一定的方向和參考。但仍需醫(yī)師在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證，以更加科學(xué)地指導(dǎo)臨床安全、合理用藥，降低腎功能異常發(fā)生的風(fēng)險。

4 展 望

真實(shí)世界中速效救心丸對腎功能影響的實(shí)效研究初步顯示，使用速效救心丸可能導(dǎo)致腎功能異常的影響因素。在這種情況下速效救心丸使用時應(yīng)定期監(jiān)測腎功能指標(biāo)，如果發(fā)現(xiàn)腎功能指標(biāo)異常必須及時停藥或者替換，然后采取相應(yīng)治療措施，以保障患者生命健康安全。本研究結(jié)果尚需進(jìn)一步開展機(jī)制探索與臨床驗(yàn)證，臨床醫(yī)師必須嚴(yán)格按照說明書的劑量和療程規(guī)范使用，尤其對特殊群體（孕婦、老人、兒童等）使用時更加謹(jǐn)慎，以保證臨床用藥安全。