白赫男 韓雨 牛意 張明暉

1 病例資料

患者男性，42歲，體表面積1.66 m2。因“間斷咳嗽、胸悶2個(gè)月，確診肺腺癌1天”于2015年7月3日就診于我科。2015年5月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷咳嗽，伴胸悶、氣短，時(shí)有心悸，無(wú)咯血，無(wú)胸痛，于當(dāng)?shù)卦\所抗炎治療無(wú)好轉(zhuǎn)（具體不詳），2015年6月18日于外院行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）提示：左肺炎癥病變并局部肺組織膨脹不全，縱隔淋巴結(jié)腫大，左側(cè)胸腔積液，心包積液。2015年6月19日行胸部增強(qiáng)CT：左肺下葉占位，較大層面大小2.9 cm×2.3 cm，考慮肺癌并阻塞性炎癥，縱膈及左肺門多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)氣胸及左側(cè)包裹性積液。心臟彩超：心包少量積液。后患者就診于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，行支氣管鏡檢查提示左肺下葉癌，左主支氣管隆起型病變。2015年7月2日病理回報(bào)：（左下葉基底段活檢1塊）非小細(xì)胞癌，考慮腺癌。既往否認(rèn)結(jié)核病史、傳染病及其他病史等。否認(rèn)吸煙、飲酒史。查體：左肺呼吸音減弱，未聞及明顯干濕啰音。初步診斷：左肺下葉腺癌 T1bN2M1a IV期，體力狀況（performance status, PS）評(píng)分1分。

入院后腹部增強(qiáng)CT及頭部增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）未見(jiàn)轉(zhuǎn)移征象，胸腔彩超提示左側(cè)胸腔積液，深約11.6 cm。評(píng)估無(wú)化療禁忌，2015年7月8日始于我科行多西他賽+順鉑方案化療2周期（多西他寒100 mg、d1；順鉑120 mg，分3天輸注；q3w），并予胸腔穿刺引流，胸水中查到腫瘤細(xì)胞，給予重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔內(nèi)注射配合胸部熱療控制積液。2015年7月15日基因檢測(cè)回報(bào)（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）：未檢測(cè)到表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）第18、19、20、21號(hào)外顯子突變；未顯示KRAS基因第2號(hào)外顯子12、13密碼子突變。熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization, FISH）結(jié)果顯示：ALK（2p23）染色體易位?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)原因拒絕調(diào)整為克唑替尼治療。化療2個(gè)周期后評(píng)估療效：胸部及上腹部增強(qiáng)CT提示胸腔積液增多，心包積液，左肺下葉原發(fā)病灶較前增大（2.9 cm×2.3 cm→3.8 cm×3.4 cm），縱隔淋巴結(jié)腫大，左側(cè)腎上腺新發(fā)病灶，考慮轉(zhuǎn)移。療效評(píng)估：疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。2015年8月19日調(diào)整為培美曲塞+卡鉑方案化療（培美曲塞800 mg、d1；卡鉑500 mg、d2；q3w）。2個(gè)周期后評(píng)估療效：胸悶、咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，胸部及上腹部增強(qiáng)CT提示左下肺實(shí)性占位較前略小（3.8 cm×3.4 cm→3.4 cm×3.0 cm），左側(cè)包裹性胸腔積液較前減少，縱隔淋巴結(jié)腫大，左側(cè)腎上腺實(shí)性占位未見(jiàn)明顯改變。療效評(píng)估：疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）。繼續(xù)原方案化療4個(gè)周期，自覺(jué)胸悶、咳嗽癥狀繼續(xù)好轉(zhuǎn)，6個(gè)周期后于2016年1月4日評(píng)效，復(fù)查胸部及上腹部增強(qiáng)CT提示肺部病灶較前縮小（3.4 cm×3.0 cm→2.8 cm×1.9 cm），右側(cè)胸腔積液及心包積液消失，左側(cè)胸腔積液減少，縱隔淋巴結(jié)腫大，左側(cè)腎上腺占位未見(jiàn)明顯改變。療效評(píng)估：SD。2016年1月5日繼續(xù)培美曲塞二鈉單藥維持化療3個(gè)周期（培美曲塞二鈉800 mg、d1，q3w）。于2016年3月24日復(fù)查胸部及上腹部增強(qiáng)CT提示肺部病灶較前縮小（2.8 cm×1.9 cm→2.6 cm×1.4 cm），左側(cè)胸腔積液少量包裹性積液，縱隔淋巴結(jié)腫大，左側(cè)腎上腺占位未見(jiàn)明顯改變。療效評(píng)估：部分緩解（partial remission, PR）（圖1）。繼續(xù)培美曲塞單藥維持1個(gè)周期，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）超過(guò)9個(gè)月。

圖 1 含培美曲塞方案化療前及9個(gè)周期治療后CT圖像。A：化療前CT圖像（2015年8月17日）：左側(cè)包裹性胸腔積液；B：化療前CT圖像（2015年8月17日）：縱隔淋巴結(jié)腫大，左肺下葉占位（3.8 cm×3.4 cm）；C：9個(gè)周期化療后CT圖像（2016年3月24日）：左側(cè)包裹性胸腔積液減少；D：9個(gè)周期化療后CT圖像（2016年3月24日）：縱膈腫大淋巴結(jié)縮小，左肺下葉占位縮?。?.6 cm×1.4 cm）。Fig 1 CT images before and after 9 cycles of pemetrexed chemotherapy. A: CT images before chemotherapy (17-Aug-2015): left enveloped pleural effusion; B: CT images before chemotherapy (17-Aug-2015): mediastinal lymph node enlargement, left inferior lobe occupying space (3.8 cm×3.4 cm); C: CT images after 9 cycles of chemotherapy (24-Mar-2016): left enveloping pleural effusion was reduced; D: CT images after 9 cycles of chemotherapy (24-Mar-2016): mediastinal enlarged lymph node was reduced, left lower lobe area of the lung was reduced (2.6 cm×1.4 cm). CT:computed tomography.

經(jīng)與患者充分溝通，2016年4月9日開(kāi)始口服克唑替尼靶向治療（250 mg, bid），治療第1周，出現(xiàn)“惡心、嘔吐”癥狀，常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）2級(jí)，調(diào)整給藥時(shí)間，由空腹給藥改為餐后給藥，囑患者進(jìn)食清淡、易消化食物，少量多餐，少吃甜食及易產(chǎn)氣食物，1周后消化道反應(yīng)耐受。治療第4周化驗(yàn)提示肝酶水平增高，CTCAE 1級(jí)，給予保肝治療，至第8周，肝酶水平升高達(dá)CTCAE 3級(jí)，診斷克唑替尼相關(guān)性藥物性肝損傷，給予停藥，加用注射用還原型谷胱甘肽及注射用甘草酸二胺靜脈輸注治療。治療第9周肝酶水平降至CTCAE 2級(jí)，繼續(xù)口服克唑替尼治療，劑量不變。此后患者治療過(guò)程順利。治療期間定期復(fù)查，2016年6月15日復(fù)查胸及上腹部增強(qiáng)CT，提示肺部病灶較前縮?。?.6 cm×1.4 cm→1.8 cm×0.7 cm)，左側(cè)胸腔積液減少，縱隔淋巴結(jié)縮小，左側(cè)腎上腺占位略縮小。療效評(píng)估：PR。至2019年6月25日復(fù)查胸及上腹部平掃CT，提示左肺部病灶較前縮?。?.3 cm×0.6 cm），左側(cè)胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大較前好轉(zhuǎn)，左側(cè)腎上腺占位無(wú)明顯變化。療效評(píng)估：維持PR（圖2）。2019年8月初患者出現(xiàn)頭暈，逐漸加重，并出現(xiàn)雙下肢乏力、活動(dòng)不靈，2019年8月6日于我院門診復(fù)查頭部MRI（圖3）提示：顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，轉(zhuǎn)移瘤可能性大（轉(zhuǎn)移病灶大于3處）。療效評(píng)估：PD（PFS為40個(gè)月）。2019年8月10日-2019年8月30日行頭部放療，具體：CT定位后行適行放療，照射全腦30 Gy/2.5 Gy/12 f，局部病灶加量15 Gy/3 Gy/5 f。期間給予脫水降顱壓治療。同時(shí)行二次基因檢測(cè)，因腫瘤組織取材困難，完善血液檢測(cè)，提示未見(jiàn)EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET、ERBB2、BRAF、RET基因突變或融合。2019年9月4日始口服三代ALK-TKI恩沙替尼治療（225 mg, po, qd）。治療第2周化驗(yàn)提示肝酶水平增高，CTCAE 1級(jí)，加用注射用還原型谷胱甘肽聯(lián)合注射用甘草酸二胺靜脈輸注治療。治療第4周患者轉(zhuǎn)氨酶降至正常。后續(xù)患者服用恩莎替尼治療過(guò)程順利。治療期間定期評(píng)估療效，患者頭暈、雙下肢活動(dòng)不靈癥狀緩解，2020年1月20日復(fù)查頭MRI（圖3）及胸、腹部增強(qiáng)CT，療效評(píng)估：SD。至2020年8月12日，療效評(píng)估：SD（圖4）。截至2021年3月1日，仍維持恩沙替尼治療，PFS超過(guò)18個(gè)月。

圖 2 克唑替尼治療前后CT圖像。A：克唑替尼治療前CT圖像（2016年3月24日）：左側(cè)包裹性胸腔積液；B：克唑替尼治療前CT圖像（2016年3月24日）：縱隔淋巴結(jié)腫大，左肺下葉占位（2.6 cm×1.4 cm）；C：克唑替尼治療后CT圖像（2019年6月25日）：左側(cè)包裹性胸腔積液較前減少；D：克唑替尼治療后CT圖像（2019年6月25日)：縱隔淋巴結(jié)腫大較前縮小，左肺下葉小病灶（1.3 cm×0.6 cm）縮小。Fig 2 CT images before and after crizotinib treatment. A: CT images before crizotinib treatment (24-Mar-2016): left encapsulated pleural effusion;B: CT images before crizotinib treatment (24-Mar-2016): mediastinal lymphadenopathy, left lung lower lobe space occupying (2.6 cm×1.4 cm);C: CT images after crizotinib treatment (25-Jun-2019): left encapsulated pleural effusion was reduced ; D: CT images after crizotinib treatment(25-Jun-2019): mediastinal lymph node enlargement was reduced, small lesion in the lower lobe of the left lung (1.3 cm×0.6 cm) was reduced.

圖 3 頭MRI所示轉(zhuǎn)移瘤情況。A：頭MRI（2019年8月6日）：左側(cè)基底節(jié)區(qū)，左側(cè)腦室體旁轉(zhuǎn)移瘤；B：頭MRI（2019年8月6日）：左側(cè)額葉皮層，左側(cè)頂葉皮層，左側(cè)腦室體旁轉(zhuǎn)移瘤；C：頭MRI（2020年1月20日）：左側(cè)基底節(jié)區(qū)縮小，左側(cè)腦室體旁轉(zhuǎn)移瘤縮?。籇：頭MRI（2020年1月20日）：左側(cè)額葉皮層，左側(cè)頂葉皮層，左側(cè)腦室體旁轉(zhuǎn)移瘤縮小。Fig 3 Brain MRI showing metastatic tumors. A: brain MRI (6-Aug-2019):metastatic tumor in left basal ganglia region, metastatic tumor near the body of the left lateral ventricle; B: brain MRI (6-Aug-2019):metastatic tumor in left frontal cortex, metastatic tumor in left parietal cortex, metastatic tumor near the body of the left lateral ventricle;C: brain MRI (20-Jan-2020): metastatic tumor in left basal ganglia region was reduced, metastatic tumor near the body of the left lateral ventricle was reduced; D: brain MRI (20-Jan-2020): metastatic tumor in left frontal cortex was reduced, metastatic tumor in left parietal cortex was reduced, metastatic tumor near the body of the left lateral ventricle was reduced. MRI: magnetic resonance imaging.

圖 4 恩沙替尼治療期間CT圖像。A：CT（2019年11月13日）：左側(cè)少量胸腔積液；B：CT（2019年11月13日）：縱隔淋巴結(jié)，左肺下葉小病灶；C：CT（2020年08月20日）：左側(cè)胸腔積液同前；D：CT（2020年08月20日）：縱隔淋巴結(jié)同前，左肺下葉病灶同前。Fig 4 CT images during treatment with ensartinib. A: CT (13-Nov-2019): a small pleural effusion on the left; B: CT (13-Nov-2019): mediastinal lymph node, small lesion in the lower lobe of the left lung; C: CT (20-Aug-2020): the small pleural effusion on the left was as same as before; D: CT(20-Aug-2020): the mediastinal lymph node was as same as before, the small lesion in the lower lobe of the left lung was as same as before.

2 討論

2007年ALK基因被發(fā)現(xiàn)為肺癌治療的潛在靶點(diǎn)[1]，作為繼EGFR第二常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因變異，ALK相關(guān)靶向藥物的研發(fā)也異常迅猛。2014年P(guān)ROFILE1014研究[2]提示，克唑替尼組對(duì)比化療組中位PFS為10.9個(gè)月 vs 7.0個(gè)月，克唑替尼組顯出明顯優(yōu)勢(shì)，該研究奠定了克唑替尼治療ALK融合突變陽(yáng)性肺癌患者的一線治療地位，后續(xù)二代、三代ALKTKI的出現(xiàn)，使大多數(shù)ALK融合突變陽(yáng)性的肺癌患者在生存質(zhì)量及生存期方面得到了很大改善[2-6]。前期曾有病例報(bào)道，經(jīng)過(guò)治療的ALK陽(yáng)性患者總生存期能夠超過(guò)7年，比如法國(guó)的IFCT-1302 CLINALK研究[7]中患者的中位OS為89.6個(gè)月；日本W(wǎng)JOG9516L研究[8]中克唑替尼序貫阿來(lái)替尼中位OS達(dá)到88.44個(gè)月。此外一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)UCCC的回顧性研究[9]分析提示，一線克唑替尼序貫后代ALK-TKI治療患者的中位OS達(dá)到了86個(gè)月。隨著ALK-TKI如雨后春筍般推陳出新，克唑替尼一線治療的中位PFS仍顯不夠長(zhǎng)，通常治療10個(gè)月后，50%的患者會(huì)出現(xiàn)耐藥，治療12個(gè)月后，41.4%的患者可能發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[10]。在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）年會(huì)上，阿來(lái)替尼組中位PFS定格在34.8個(gè)月，對(duì)于基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，中位PFS更是高達(dá)38.6個(gè)月。如今，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）肺癌指南已將阿來(lái)替尼推薦至一線治療，而且為優(yōu)先選擇[11,12]。

對(duì)于患者在一線全身治療期間發(fā)現(xiàn)ALK重排，NCCN建議可選擇完成化療計(jì)劃（包括維持治療），亦可選擇中斷化療，直接給予阿來(lái)替尼、布加替尼、色瑞替尼或克唑替尼治療[13]。2014年及2018年P(guān)ROFILE1014研究中克唑替尼組和化療組總生存期未見(jiàn)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一線應(yīng)用ALK-TKI確實(shí)在PFS方面有明顯獲益，但OS獲益并不明確，這可能也是NCCN指南并未摒棄一線應(yīng)用化療的原因之一。

病例報(bào)道中患者三線應(yīng)用克唑替尼PFS較長(zhǎng)。2016年的一項(xiàng)薈萃分析[14]檢索了多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)涵蓋約6,086篇文獻(xiàn)，意在對(duì)比在一線及二線應(yīng)用克唑替尼的獲益情況，該分析提示對(duì)于晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，一線應(yīng)用克唑替尼可能比二線應(yīng)用克唑替尼更獲益（PFS為11.28個(gè)月 vs 8.12個(gè)月），而三線及后線應(yīng)用克唑替尼的文獻(xiàn)報(bào)道及數(shù)據(jù)較少。該患者前期因經(jīng)濟(jì)原因未能一線直接加用ALK-TKI治療，先給予紫杉醇+順鉑方案化療，后調(diào)整為培美曲塞+卡鉑方案化療，療效達(dá)到PR且在維持PR的情況下改為克唑替尼治療，三線應(yīng)用克唑替尼PFS達(dá)到40個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出PROFILE1014研究中克唑替尼一線治療中位PFS的10.9個(gè)月[2]。關(guān)于影響克唑替尼PFS的因素，前期曾有回顧性研究提示ALK融合陽(yáng)性患者先應(yīng)用含培美曲塞方案化療，后行ALK-TKI治療后可獲得更久的PFS[15,16]，而應(yīng)用不包含培美曲塞的含鉑類方案化療，后續(xù)給予ALK-TKI治療，PFS卻并無(wú)優(yōu)勢(shì)[16-18]。這也許可以作為該患者PFS延長(zhǎng)原因的探討方向。ALK融合突變分為7個(gè)亞型，分別為V1、V2、V3a/b、V5a/b、V5’、V7以及Non-EML4-ALK亞型。其中V1、V2、V3占比較高，分別為43%、6%及40%[19]。2016年韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究[20]提示，一線應(yīng)用含有培美曲塞的方案化療，ALK陽(yáng)性患者PFS更具優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步細(xì)分融合突變亞型，V1類型則表現(xiàn)出更優(yōu)異的PFS。這一亞型是ALK融合突變類型占比最多的亞型。該研究中的多變量分析證明分型為V1類型是一線應(yīng)用培美曲塞治療延長(zhǎng)PFS的唯一顯著預(yù)測(cè)因素。值得注意的是，V1亞型同樣是應(yīng)用克唑替尼效果較好、繼發(fā)耐藥概率（尤其是繼發(fā)ALK G1202R突變概率）較低的亞型[19,21]。2017年我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究提示，ALK陽(yáng)性肺腺癌患者一線應(yīng)用含培美曲塞方案化療，客觀緩解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率 （disease control rate, DCR）均高于陰性患者[22]，同樣提示培美曲塞本身對(duì)ALK陽(yáng)性患者更敏感。該患者三線應(yīng)用克唑替尼的PFS相對(duì)較長(zhǎng)，具體原因及機(jī)制有待進(jìn)一步基礎(chǔ)及臨床研究的驗(yàn)證。

近些年來(lái)，中國(guó)原研ALK-TKI恩沙替尼研究數(shù)據(jù)不斷發(fā)布，為ALK陽(yáng)性NSCLC的治療帶來(lái)新的選擇。恩沙替尼對(duì)ALK野生型及17個(gè)ALK突變型的抑制圖譜分析結(jié)果顯示，該藥對(duì)所有ALK突變型均有明顯的抑制作用，半抑制濃度（half maximal inhibitory concentration,IC50）<4 nmol/L，其中對(duì)野生型ALK融合和繼發(fā)F1174、C1156Y、L1196M、S1206R、T1151等突變位點(diǎn)顯示出了強(qiáng)烈的抑制作用，IC50均小于0.4 nmol/L；而對(duì)G1202突變體的抑制能力則相對(duì)較弱，IC50值為3.8 nmol/L[23,24]。在前期報(bào)道的I期/II期研究中，恩沙替尼在ALK陽(yáng)性患者中整體ORR為60%，DCR為81.7%，其中14例基線合并腦轉(zhuǎn)移患者ORR為64.3%，DCR為92.9%，提示該藥對(duì)合并腦轉(zhuǎn)移的患者可能更敏感。恩沙替尼主要不良反應(yīng)為皮疹（56%）、惡心（36%）、瘙癢 （28%）、嘔吐（26%）和疲勞（22%）[23]。2019年10月關(guān)于恩沙替尼II期研究[25]數(shù)據(jù)再次肯定了恩沙替尼的安全性及效果，提示恩沙替尼可能成為潛在的一線治療方案選擇。相信不久的將來(lái)會(huì)有更多的數(shù)據(jù)更新為我們帶來(lái)驚喜。