張博，潘曉芳，隋春興，賈曉東，沈佳奇，孫飛一，于昊，盛一潔

通過室壁運動分析評價有無心肌嚴重缺血的運動負荷超聲心動圖（ESE）技術作為診斷穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）的一線檢查手段，以其多功能性和無創(chuàng)、無輻射的特點在臨床工作中占有重要地位，常作為中等風險患者的首選檢查手段[1-3]。雖然ESE 的敏感度和特異度均好于平板運動心電圖，但在日常工作中仍有與冠狀動脈造影（CAG）結果不一致的情況出現(xiàn)，尤其是假陰性數(shù)量相對較多，這可能會使部分患者錯過及時干預的時機，也會造成臨床醫(yī)生解讀報告時的困惑[1-2,4]。本回顧性研究旨在分析ESE假陰性結果的獨立相關因素，以提升ESE 在SCAD診斷中的應用價值。

1 資料與方法

研究對象：2014年10 月至2020年8 月期間在大連醫(yī)科大學附屬大連市中心醫(yī)院行ESE 檢查的疑似SACD 或需要評估冠狀動脈功能的患者共605例，所有患者均在檢查前1 個月至檢查后3 個月內進行了CAG 檢查。排除標準：（1）靜息超聲心動圖顯示節(jié)段性室壁運動異常；（2）心肌病、心臟瓣膜病、左心室射血分數(shù)減低；（3）嚴重心律失常；（4）未達到目標心率[85%×（220-年齡）次/min]且ESE 陰性結果。通過病歷系統(tǒng)和問卷調查收集患者的基線資料：高血壓、糖尿病、血脂、冠心病家族史、吸煙情況等，并根據2018年中國SCAD 診斷與治療指南[3]，應用年齡、性別和癥狀計算冠心病試驗前概率（pre-test probability，PTP）。通過病歷系統(tǒng)及導管室影像系統(tǒng)收集CAG 和血運重建資料。

儀器：使用VE-9 彩色超聲診斷儀（通用電氣公司，美國）和Artida-880 彩色超聲診斷儀（東芝，日本），內置運動負荷分析軟件，探頭頻率2～4 MHz，運動負荷設備采用Marguette T-2100 自動平板跑步機（GE，美國），配有運動心電圖操作系統(tǒng)；試驗由一位超聲醫(yī)生和一位臨床醫(yī)生操作完成。

ESE 檢查流程：所有患者在檢查前停用β 受體阻滯劑至少24 h。運動負荷試驗采用Bruce 或Naughton 方案，全過程進行12 導聯(lián)心電圖監(jiān)測并記錄各階段癥狀、血壓、心率、代謝當量，并在試驗結束后根據癥狀、ST段改變和運動時間計算DUKE評分。在靜息及運動終止后1 min 內分別采集心尖四腔、兩腔、胸骨旁左心室長軸、乳頭肌短軸切面動態(tài)圖像各至少三個心動周期[5-6]。運動終止指標：達到目標心率；出現(xiàn)嚴重缺血（室壁運動異?！? 個左心室節(jié)段；心電圖ST段下移≥2 mV 或抬高＞1 mV；嚴重的心絞痛癥狀）；其他嚴重并發(fā)癥；患者勞累無法堅持[5-6]。

ESE 結果分析：應用軟件將運動前、后超聲圖像進行對比，對左心室壁運動幅度、增厚率及心腔大小進行分析。室壁運動積分采用美國超聲心動圖學會（ASE）推薦的16 節(jié)段法[7]，當誘導出室壁運動異常時分值相應增加，即陽性結果。室壁與冠狀動脈供血關系根據2015年ASE 腔室定量指南[7]分析。假陰性結果定義為ESE 陰性而CAG 發(fā)現(xiàn)冠狀動脈嚴重病變。

冠狀動脈嚴重病變診斷標準：在CAG 檢查中發(fā)現(xiàn)至少一支心外膜下主要冠狀動脈血管或其主要分支內徑減少≥70%或左主干內徑減少≥50%[8]。

統(tǒng)計學分析：采用 SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)和標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；分類變量以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 精確概率法。將組間比較P＜0.1 的候選變量納入多因素Logistic 回歸模型以確定各因素的預測價值。另隨機抽取30例患者圖像用于ESE結果在觀察者間的一致性評價，兩位醫(yī)生根據圖像判斷是否有室壁運動積分變化的定性指標一致性評價Kappa 值為0.82。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

605例患者基線特征：年齡37～79 歲，平均年齡為（59.24±7.68）歲，平均體重指數(shù)（BMI）為（25.78±2.94）kg/m2，其中男性占53.9%，門診來源占24.3%，住院來源占75.7%。常見的 ESE檢查原因是胸痛和（或）胸悶（79.0%）、呼吸困難（10.1%）、心電圖ST段改變（10.6%）、冠心?。?0.2%）。檢查前平均PTP 為（44.50±15.11）%。常見心血管危險因素有高血壓（50.1%）、血脂異常（36.2%）、糖尿?。?2.6%）、吸煙（30.1%）、冠心病家族史（6.4%）。

CAG 及血運重建結果：605例患者中有173例（28.6%）為冠狀動脈嚴重病變患者（為CAG 陽性患者）。173例患者中，血管狹窄70%～＜90%者47例（27.2%），血管狹窄≥90%者126例（72.8%）；單支病變112例（64.7%），多支病變61例（35.3%）；伴有Rentrop 1 級以上的側支循環(huán)者23例（13.3%）。173例患者共258 條外膜下冠狀動脈主要血管存在嚴重病變（為CAG 陽性血管），其中56 條（21.7%）血管狹窄70%～＜90%，202 條（78.3%）血管狹窄≥90%，24 條（9.3%）伴有側支循環(huán)；存在嚴重病變的左前降支115 條（44.6%），右冠狀動脈55 條（21.3%），左回旋支88 條（34.1%）。CAG 術中行冠狀動脈內超聲檢查的血管5 支，發(fā)現(xiàn)正性重構4例，冠狀動脈夾層1例。173例患者中，有115例患者的172 條血管進行了冠狀動脈介入治療，共置入186 枚支架，5例患者接受了冠狀動脈旁路移植術。

ESE 診斷效能：以CAG 為金標準，605例患者中，真陰性409例（真陰性組），假陰性41例（假陰性組），真陽性132例（真陽性組），假陽性23例（假陽性組）。ESE 對嚴重冠狀動脈病變的診斷敏感度為76.3%（132/173），特異度為94.7%（409/432），陽性預測值為85.2%（132/155），陰性預測值為90.9%（409/450）。

假陰性組與真陰性組患者的基本特征及心動圖特征比較（表1）：兩組間男性、糖尿病、PTP、DUKE 評分分級的差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），而冠心病家族史、DUKE 評分、超聲心動圖參數(shù)、ESE 圖像質量等其他指標的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

多因素Logistic 回歸分析顯示，ESE 陰性結果中，假陰性結果的獨立相關因素包括男性（OR=5.066，95%CI：1.663～15.436，P=0.004）和糖尿?。∣R=3.493，95%CI：1.414～8.629，P=0.007）。

假陰性患者與真陽性患者CAG 特征比較：在患者水平（表2），173例CAG 陽性患者中出現(xiàn)41例（23.7%）假陰性結果。與真陽性患者比，假陰性患者的冠狀動脈狹窄70%～＜90%患者比例較高，多支病變患者比例較低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），而男性、年齡、側支循環(huán)的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。在病變血管水平（表3），258 條CAG 陽性血管中，假陰性血管127 條（49.2%）。與真陽性血管相比，假陰性血管的冠狀動脈狹窄70%～＜90%、病變血管及側支循環(huán)的差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

表2 173例CAG 陽性患者中假陰性患者與真陽性患者的基本特征及CAG 特征比較 [例（%）]

表3 258 條CAG 陽性血管中假陰性血管與真陽性血管的CAG 特征比較 [條（%）]

3 討論

ESE 假陰性結果往往導致患者錯過適宜的干預時機或造成臨床醫(yī)生的困惑，進而增加下游檢查費用[1-2,5]。臨床上一般認為冠狀動脈狹窄超過70%為冠狀動脈嚴重病變，這往往也是國內臨床醫(yī)生通過介入手段干預的重要標準，因此，本研究選擇70%以上狹窄作為ESE 診斷實驗的金標準截點值[9]。本研究中，605例接受了CAG 的患者中，僅173例（28.6%）有冠狀動脈嚴重病變（CAG 陽性），相對較低的檢出率和臨床醫(yī)生通常把ESE 作為中-低風險患者排除冠心病的手段有關，也反映了目前PTP 對患者患病風險的高估[2]。CAG 陽性患者中出現(xiàn)了41例（23.7%）ESE 假陰性結果，低于Jang 等[10]針對亞洲人群類似研究的結果（31.9%），這可能和該研究使用50%狹窄作為診斷閾值導致更多的假陰性病例有關。

本研究發(fā)現(xiàn)男性、糖尿病與ESE 陰性患者中的假陰性結果相關，這可以用該類患者有更高的冠心病患病率來解釋[11-12]。PTP 綜合性別、年齡和癥狀來預測患者冠心病患病概率，發(fā)現(xiàn)假陰性組的PTP高于真陰性組，因此對高PTP 的ESE 陰性患者應做更謹慎的解讀。DUKE 評分則根據患者運動時間，ST段下移程度及運動中癥狀來綜合評估風險，假陰性組中DUKE 評分中和高風險患者的比例更高提示其具有一定矯正ESE 假陰性結果的作用[13]。但調整潛在混雜因素后，上述4 個數(shù)據中只有性別和糖尿病是ESE 假陰性結果獨立相關因素[14]。此外根據我們日常的工作經驗，未添加超聲對比劑，恢復期采集圖像時心率恢復過快等也可能會導致假陰性結果的出現(xiàn)[5-6]，但這些因素在本研究中沒有被加入或沒有得出有意義的結果。

本研究還從另一種比較中發(fā)現(xiàn)，在CAG 嚴重病變患者中，其冠狀動脈最重狹窄程度和累及范圍在假陰性和真陽性組間亦有顯著差異，冠狀動脈70%～＜90%狹窄和單支病變更多的出現(xiàn)在假陰性患者中，這一方面可能和臨界病變的血管仍具有足夠的血流儲備有關，另一方面也和缺血程度較輕，相對更不容易被ESE 所識別相關[1-2,4]。伴有側支循環(huán)在病例組間沒有差異，和側支循環(huán)無法對負荷誘導的心肌缺血提供保護作用的既往研究結論一致[15]，這可能與伴有側支的病例往往病變較重或者提供側支的血管本身亦有狹窄相關。而以病變血管為樣本進行分析后發(fā)現(xiàn)，伴有側支供血及左前降支病變均顯示出組間差異及與假陰性結果間的獨立相關性，這可能是因為側支循環(huán)緩解負荷誘發(fā)心肌缺血的作用只能在單支血管層面上體現(xiàn)，而左前降支血管供血心肌節(jié)段數(shù)多，缺血更易被識別。

目前的歐洲SCAD指南建議，在PTP為50%～85%的中-高風險冠心病患者中，ESE 是首選的診斷工具，因為越來越多的證據證明，冠狀動脈功能成像可以在藥物或血運重建治療之間做出適當?shù)倪x擇[1-2,15]。根據國內相關共識，ESE 在PTP 中等患者的診斷中也起到重要作用[3]。而據國家心血管病中心牽頭的多中心研究結果顯示，我國冠心病患者中20.9%的支架置入和16.0%的藥物治療指征的選擇分別存在應用過度和應用不足的問題，其根本原因在于我國負荷試驗的應用率較低（2.7%），這種指征的選擇不適宜（常見于解剖狹窄但心肌并不缺血）反而進一步增加患者的手術并發(fā)癥、醫(yī)療費用和遠期不良事件的發(fā)生率[16-17]。但根據貝葉斯原理，檢查者冠心病風險的增加也會導致假陰性數(shù)量的增加[18]，故歐洲心臟病學會指南提出ESE 結果應結合患者PTP、負荷試驗表現(xiàn)及臨床特征進行綜合解讀[2,19]。本研究發(fā)現(xiàn)，ESE 陰性組中男性和糖尿病患者得到假陰性的可能性增加2.5～4.0 倍，因此對這些患者的ESE 陰性結果應更謹慎地解讀。而冠狀動脈狹窄程度70%～＜90%和伴有側支循環(huán)使單支血管出現(xiàn)假陰性可能性升高了3～4 倍，這一現(xiàn)象可能和冠狀動脈解剖與冠狀動脈功能影像技術原理的差異有關：ESE 評價的是冠狀動脈血流儲備減低導致負荷狀態(tài)下因供需不匹配出現(xiàn)的心肌缺血，而CAG 評價的是冠狀動脈狹窄程度。尤其需要提出的是，本研究中進行了冠狀動脈內超聲檢查的假陰性病例中1例為冠狀動脈夾層，1例為血管正性重構，這說明解剖和功能之間的技術差異可以很大程度解釋假陰性結果；深入理解這一特點有助于避免對ESE 結果的誤讀，以更有效地利用這項技術[20-21]。

男性、糖尿病、冠狀動脈狹窄程度70%～＜90%、伴有側支循環(huán)和左前降支病變均與ESE 診斷SCAD患者嚴重病變的假陰性結果獨立相關。通過對這些因素的分析，可以提高操作者及臨床醫(yī)生對ESE 結果的解讀水平，進而減少漏診，使ESE 在疑似冠心病人群中發(fā)揮更大的評估作用。未來，通過聯(lián)合冠狀動脈內超聲和血流儲備分數(shù)進行更深入的研究，可以進一步揭示ESE 假陰性結果的價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突