戎佩佩，吳玥，張帆，陳瑩，郭咸希（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 藥學(xué)部，武漢 430060）

前置審方系統(tǒng)作為一種信息化醫(yī)囑審核模式，其普及和使用在減少用藥錯(cuò)誤、促進(jìn)醫(yī)療安全的同時(shí)，也伴隨一些新的問(wèn)題?，F(xiàn)有的前置審方系統(tǒng)的基礎(chǔ)規(guī)則均基于藥品說(shuō)明書，該審核方式較為刻板，不可避免地存在“假陽(yáng)性”和“假陰性”的審核結(jié)果。“假陽(yáng)性”率過(guò)高，則干擾性警示過(guò)多，可能發(fā)展為“警示疲勞”，甚至“警示脫敏”。當(dāng)出現(xiàn)“警示疲勞”的臨床醫(yī)師以較快的速度跳過(guò)藥物警示時(shí)，可能會(huì)忽略該過(guò)程中具有臨床意義的“真陽(yáng)性”警示，從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。臨床藥師關(guān)注信息化醫(yī)囑審核模式存在的問(wèn)題，并著手改進(jìn)系統(tǒng)規(guī)則，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 方法

前置審方系統(tǒng)（杭州逸曜）對(duì)醫(yī)囑不適宜的警示級(jí)別分為 3、4、5、6、7、8 級(jí)，醫(yī)師開(kāi)醫(yī)囑的界面只提示5～8 級(jí)警示。3～4 級(jí)僅對(duì)該條醫(yī)囑中可能存在的問(wèn)題進(jìn)行提示，該級(jí)別視同合理，在醫(yī)師開(kāi)醫(yī)囑的界面不主動(dòng)提示，但醫(yī)師可以主動(dòng)查看。5 級(jí)警示內(nèi)容為理論上不被推薦或需謹(jǐn)慎使用的情況，在醫(yī)師開(kāi)醫(yī)囑的界面主動(dòng)提示給醫(yī)師，但醫(yī)師可以根據(jù)自己的判斷選擇修改或強(qiáng)制提交醫(yī)囑；6～7 級(jí)為自定義項(xiàng)目，例如“優(yōu)先使用帶量采購(gòu)品種”等；8 級(jí)為禁忌醫(yī)囑，在醫(yī)師工作站予以攔截，不能生成醫(yī)囑，并在醫(yī)師工作站推送攔截理由，例如奧沙利鉑若使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，則被軟件攔截，并自動(dòng)給予提示：“使用5%葡萄糖注射液作為該藥物的溶媒?！?/p>

前置審方系統(tǒng)的初始配置往往具有相對(duì)較高的敏感性（大概是一種安全措施）和較低的特異性，從而導(dǎo)致較高的“假陽(yáng)性”審核結(jié)果。此外，作為基礎(chǔ)規(guī)則的藥品說(shuō)明書本身也存在部分局限和缺陷，加之同通用名、同劑型、不同生產(chǎn)廠家的藥品說(shuō)明書常存在差異，偶有藥品說(shuō)明書信息系統(tǒng)維護(hù)不當(dāng)?shù)惹闆r發(fā)生，均導(dǎo)致了“干擾性”警示增加。上述情況均應(yīng)在系統(tǒng)上線后，通過(guò)定期對(duì)審方系統(tǒng)的規(guī)則進(jìn)行梳理和優(yōu)化來(lái)減少，可采取的具體措施介紹如下：

① 根據(jù)臨床意義調(diào)整警示級(jí)別。以合并用藥為例，嚴(yán)重的藥物相互作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，將警示級(jí)別設(shè)定為5 級(jí)，例如辛伐他汀與胺碘酮合用時(shí)有導(dǎo)致罕見(jiàn)的橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生概率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超過(guò)20 mg 時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)將增加[1]，因此，當(dāng)辛伐他汀和胺碘酮合用時(shí)，如辛伐他汀日劑量超過(guò)20 mg，則彈出5 級(jí)警示信息。較弱的藥物相互作用將其警示級(jí)別設(shè)定為3～4 級(jí)，例如左氧氟沙星與多索茶堿合用不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，且左氧氟沙星和多索茶堿已分別設(shè)置了最大給藥劑量，因此將兩藥相互作用的警示級(jí)別由5 級(jí)修改為4 級(jí)。

② 僅對(duì)引起實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的人群給予警示。例如，華法林與低分子肝素合用，僅當(dāng)患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高時(shí)，共同給藥所導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)增加才具有臨床意義。此外，有關(guān)血鉀異常、血糖波動(dòng)等警示，均僅對(duì)檢查指標(biāo)異常者提示。

③ 給藥劑量和給藥頻次的警示閾值修改。系統(tǒng)中關(guān)于給藥劑量和給藥頻次的警示建議包括超出單次最大劑量限制、超出每日最大劑量限制、低于最小單次劑量、超過(guò)最大給藥頻次、低于最小給藥頻次等。根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)特征和臨床判斷，對(duì)部分可合并劑量給藥或分割劑量給藥的藥品的警示閾值逐一進(jìn)行修改。

④ 基于體重或體表面積的給藥劑量警示閾值調(diào)整。基于體重或體表面積使用的藥物在實(shí)際使用時(shí)，需要進(jìn)行較小的取整值來(lái)得到實(shí)際劑量。例如，若利妥昔單抗嚴(yán)格按照375 mg·m－2計(jì)算體表面積為1.59 m2的劑量，則患者劑量為596 mg，而實(shí)際給藥劑量一般為600 mg。該類情況可將給藥劑量警示閾值上下調(diào)整10%，以保證在安全劑量范圍內(nèi)較少的警示。

⑤ 綜合不同廠家的說(shuō)明書，完善與制備工藝相關(guān)性較弱的部分信息。例如，有些藥品在多個(gè)適應(yīng)證下分別存在多個(gè)給藥劑量，部分廠家的說(shuō)明書中缺失某些給藥劑量，將其逐一完善，例如江蘇恒瑞生產(chǎn)的伊立替康注射液的藥品說(shuō)明書中，只有單藥化療時(shí)使用的給藥劑量350 mg·m－2，我們參考原研藥的說(shuō)明書，補(bǔ)充了聯(lián)合化療時(shí)的給藥劑量。

⑥ 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)調(diào)整警示級(jí)別。根據(jù)權(quán)威指南、藥品原研廠家說(shuō)明書等，將軟件可以精準(zhǔn)判斷的部分用藥問(wèn)題完善到規(guī)則中去。例如，硼替佐米皮下給藥與靜脈推注具有同樣療效，且神經(jīng)病變發(fā)生率更低[2]，將警示級(jí)別從5 級(jí)降為4 級(jí)。

⑦ 對(duì)說(shuō)明書中沒(méi)有明確給出上限劑量的藥品，通過(guò)查閱文獻(xiàn)補(bǔ)充上限劑量。

導(dǎo)致“假陰性”審核結(jié)果的原因主要系審方系統(tǒng)觸發(fā)原理所致的固有問(wèn)題，如用藥指征、用藥療程、聯(lián)合用藥等，目前只能通過(guò)結(jié)合人工審核的方法來(lái)降低“假陰性”率。首先，部分藥品尤其是靶向藥物的適應(yīng)人群涉及到對(duì)患者分子分型、疾病階段等，無(wú)法用軟件精確判斷的細(xì)節(jié)，尚不能取代人工審方。其次，部分藥品的預(yù)防性使用指征涉及到患者的臨床評(píng)分。例如，系統(tǒng)只能提示患者存在出血風(fēng)險(xiǎn)或抗凝禁忌，卻不能提示患者存在預(yù)防性抗凝的指征，因此也不能區(qū)分預(yù)防劑量和治療劑量。此外，兩條臨時(shí)醫(yī)囑的開(kāi)具時(shí)間間隔24 h 以上，不能觸發(fā)藥物相互作用和重復(fù)用藥的規(guī)則。另說(shuō)明書信息更新不及時(shí)也可審核結(jié)果導(dǎo)致“假陰性”，需要藥師結(jié)合指南、文獻(xiàn)逐條手動(dòng)優(yōu)化規(guī)則。例如，吉非替尼說(shuō)明書中有“劑量達(dá)到能明顯持續(xù)升高胃pH 至≥5 的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，這可能降低吉非替尼療效”，原規(guī)則在吉非替尼與雷尼替丁合用時(shí)才會(huì)觸發(fā)。已有研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑不僅能顯著降低吉非替尼的AUC[3]，還會(huì)顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]，因此將質(zhì)子泵抑制劑添加至規(guī)則中。其他審方過(guò)程中的注意事項(xiàng)和系統(tǒng)判斷程度如表1所示。

表1 審方注意事項(xiàng)和系統(tǒng)判斷程度Tab 1 Aspects of attention to prescription pre-examination and system judgment degree

2 結(jié)果

修改審方系統(tǒng)規(guī)則是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，因?yàn)樵谀J(rèn)情況下，系統(tǒng)自帶的警示數(shù)量巨大，修改過(guò)程較為復(fù)雜，且具有一定風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前尚未發(fā)生與關(guān)閉警示信息有關(guān)的法律訴訟，但很多時(shí)候我們擔(dān)心做出的規(guī)則更改，會(huì)被視為“導(dǎo)致”了藥品不良事件（忽略了許多無(wú)關(guān)緊要的警示中隱藏的重要警示風(fēng)險(xiǎn)）的原因。此外，確定哪些警示信息重要，也是一項(xiàng)繁重的工作，需要針對(duì)發(fā)生每種警示情況的嚴(yán)重性分級(jí)進(jìn)行多學(xué)科探討。盡管某些醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能會(huì)選擇從一開(kāi)始就關(guān)閉所有針對(duì)某個(gè)特定類別的警示，但鑒于其后果的嚴(yán)重性，建議采取逐步推進(jìn)、謹(jǐn)慎判斷的方法，這無(wú)疑是一項(xiàng)費(fèi)力耗時(shí)的過(guò)程。以本院腫瘤內(nèi)科5 個(gè)病區(qū)共500 張病床為例，上線后前兩個(gè)月共出現(xiàn)警示信息2386 種，總數(shù)量176 978 條，其中5 級(jí)以上警示類型910 種，總數(shù)量15 127 條。我們優(yōu)先處理最頻繁觸發(fā)的警示類型，以最大程度地提高“信噪比”。由4 名腫瘤專業(yè)臨床藥師，分成獨(dú)立的兩組，對(duì)上述警示信息進(jìn)行基于文獻(xiàn)的全面審查，以確定是否有必要進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)兩組藥師出現(xiàn)意見(jiàn)分歧時(shí)，對(duì)主要文獻(xiàn)進(jìn)行回顧和探討，必要時(shí)與處方醫(yī)師共同商議，以幫助評(píng)估特定警示信息的臨床相關(guān)性，直到達(dá)成共識(shí)。當(dāng)兩組藥師一致認(rèn)為某條警示信息缺乏臨床意義時(shí)，則降低警示級(jí)別至不再主動(dòng)提示。經(jīng)上述方法調(diào)整后，5 級(jí)以上警示數(shù)量減少為1505 條，調(diào)整后較調(diào)整前5 級(jí)以上警示信息數(shù)量減少90.05%，次月減少至不到1000 條，這也側(cè)面反映出醫(yī)師對(duì)警示信息的接受率在提高。

3 討論

信息化醫(yī)囑審核無(wú)疑將大幅度提高審方效率，但目前仍有部分工作留待解決：① 目前尚沒(méi)有一項(xiàng)指標(biāo)能很好地反映審方軟件的敏感性和特異性以及醫(yī)師對(duì)警示信息的接受率，因?yàn)獒t(yī)師強(qiáng)制生成醫(yī)囑并不意味著警示信息被忽略，他們可能在開(kāi)具藥物的同時(shí)，加強(qiáng)了對(duì)潛在不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)；② 藥師應(yīng)著力于提高醫(yī)師對(duì)警示信息的接受度，在不斷優(yōu)化系統(tǒng)規(guī)則的同時(shí)，改善警示信息的表達(dá)方式，例如在提出警示信息的同時(shí)，提出醫(yī)囑優(yōu)化意見(jiàn)等。