李政 黃琴 牛秀敏 盛飛 田野 蔡允平 叢玲玲

血液透析(hemodialysis,HD)是治療終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)的主要替代療法之一,隨著這項技術的改進,HD 患者長期生存率得到提高［1,2］,但生活質量也存在問題,如認知功能、情緒和睡眠等［3,4］。因此,提高HD 患者生活質量具有重要意義。維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD) 患者存在明顯的認知功能障礙,其患病率從6.6%波動到72.8%,是健康人的2～3 倍［5-7］,嚴重影響生活質量,增加家庭和社會負擔［4］。ESRD 患者有明顯的高同型半胱氨酸(high homocysteine,HHCY),血液透析濾過(hemodiafiltration,HDF)可顯著降低同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)水平,但HDF 是否能通過清除MHD 患者的HCY 水平來改善認知功能未見報道。本研究對MHD 患者的認知功能進行了橫斷面研究,以評估認知功能與HCY 水平之間的關系,在此基礎上進行了一項前瞻性臨床試驗,分析HDF 是否可以通過清除HCY 來改善認知功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月在本院門診行MHD的患者為研究對象,納入標準：年齡18～80 歲,HD 持續(xù)時間≥3 個月,HD 頻率2～3 次/周,配合認知測試和生化檢查。排除標準：患有腦部疾病如中風、腦外傷及其后遺癥者；不能與檢測人員合作者(如視力障礙、語言溝通障礙等)；患有其他精神障礙者；酗酒、吸毒及自我拒絕者。該研究經大連市普蘭店區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會批準,所有患者均簽署知情同意書,符合《世界醫(yī)學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法 對所有參與者進行年齡、透析齡、透析頻率、性別及教育程度、認知功能、透析前收縮壓和舒張壓、原發(fā)病等人口學資料收集,并空腹采血行HCY、電解質、腎功能、甲狀旁腺素、血紅蛋白、白蛋白等檢測。實驗室檢查與認知功能評估在同一天內進行,認知功能評分在采血前2 h 內收集,血液樣本取自透析治療前肘正中靜脈。觀察符合入排標準的患者認知功能與HCY 水平之間的關系,分析加強HCY 清除對認知功能障礙的影響。

1.3 認知功能評估 選擇蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)作為認知功能評估工具。認知功能評估由訓練有素的醫(yī)務人員在患者進行HD 前2 h 進行,所有處理均符合MoCA 操作指南。總分為30 分,教育齡≤12 年,加1 分,總分≤24 分為認知功能障礙,≥26 分為正常。

1.4 血液凈化參數 HD：機器為百特金寶AK95S、AK96、德國費森尤斯4008B,耗材采用山東威高F14低通量透析器,血流量200～260 ml/min,平均血流量(228.21±15.24)ml/min；HDF：機器為威高日機裝DBB-07,耗材采用山東威高HF18 濾過器,均為后置換,血流量200～260 ml/min,平均血流量(228.50±17.86)ml/min,置換液量9.600～18.096 L,平均置換液量(15.75±2.29)L。透析液流速均為500 ml/min,血液凈化時間均為4 h/次。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；定量變量間的二元相關性采用Pearson 相關系數評價；等級資料相關性檢驗采用Spearman 秩相關分析法；相關因素分析采用逐步多元線性回歸分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料和實驗室指標 符合入排標準70 例,其中男49 例,女21 例,構成比分別為70%和30%；年齡(56.69±11.47)歲,透析齡(40.88±36.37)個月,透析頻率(2.79±0.34)次/周；教育程度：小學16 例(22.86%),初 中35 例(50.00%),高 中9 例(12.86%),?？? 例(8.57%),本科4 例(5.71%),12 年以下教育程度比例為85.71%；基礎?。憾嗄夷I 8 例(11.43%),糖尿病腎病 28 例(40.00%),慢性腎炎 18 例(25.71%),高血壓腎病8 例(11.43%),藥物性腎損傷 6 例(8.57%),痛風腎1 例(1.43%),孕高癥 1 例(1.43%)；認知功能障礙57 例,患病率81.43%,其中男39 例(68.42%),女18 例(31.58%),認知功能評分(19.21±4.78)分；HCY 水平高67 例(95.71%),平均(26.28±7.47)μmol/L；電解質：鉀離子(5.23±0.78)mmol/L,鈉離子(138.84±3.07)mmol/L,氯離子(98.64±3.17)mmol/L,鈣離子(1.97±0.15)mmol/L,磷酸鹽(2.19±0.44)mmol/L；腎功能：尿素氮(22.30±6.14)mmol/L,血肌酐(906.71±246.88)μmol/L,β2微 球蛋 白(17.20±4.64)mg/L,胱抑素C(4.84±1.22)mg/L,血尿 酸(459.75±93.37)μmol/L；血壓：收縮壓(149±24.50)mm Hg,舒張壓(87.43±11.34)mm Hg；甲狀旁腺素(407.02±116.37)ng/L,血紅蛋白(96.17±14.25)g/L,白蛋白(40.01±2.91)g/L。

2.2 認知功能與各臨床指標相關性分析 對所有受試者進行認知功能與臨床指標的相關性分析,結果顯示,認知功能與年齡(r=-0.371,P=0.002＜0.05)和HCY 水平(r=-0.612,P=0.000＜0.05)呈負相關,與教育程度呈正相關(Spearman 秩相關系數ρ=0.620,P＜0.05)。見表1。

表1 認知功能與各臨床指標相關性分析

2.3 認知功能多重線性回歸分析 以認知功能評分為因變量,首先做單因素回歸分析,對提示有統計學差異的納入多因素回歸分析,發(fā)現認知功能Y=34.517-0.106X1-0.353X2,X1=年齡,X2=HCY,初步認為認知功能與年齡、HCY 水平呈負相關。隨著年齡和HCY 水平的增加,認知功能障礙加重,HCY 水平在認知功能中起主要作用。見表2。

表2 認知功能多重線性回歸分析

2.4 前瞻性研究 符合入排標準的70 例中脫落25 例,其中,死亡2 例,退出研究23 例,最后45 例參與前瞻性研究。脫落原因：①患者死亡數據丟失資料不完整；②患有腦血管疾病影響后續(xù)測試；③視力不好難以繼續(xù)接受檢查；④其他原因。將余下的45 例采用數字表法隨機分為對照組(23 例)和治療組(22 例)。對照組采用低流量HD,治療組給予HDF 聯合HD,HDF 1 次/周,HD 采用低流量。觀察兩組患者治療0、6、12 個月時認知功能、HCY 水平等實驗室指標。兩組患者性別、教育程度、原發(fā)病、年齡、透析齡及透析頻率比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療前,兩組各項實驗室指標比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。在治療6、12 個月時,治療組認知功能評分高于對照組,HCY、β2微球蛋白、胱抑素C 水平均低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。在治療12 個月時治療組磷酸鹽、血肌酐、血尿酸、甲狀旁腺素和舒張壓水平均低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。在治療6 個月時治療組HCY、β2微球蛋白、胱抑素C 水平低于本組治療前,差異有統計學意義(P＜0.05)。在治療12 個月時治療組認知功能評分高于本組治療前,HCY、磷酸鹽、血肌酐、β2微球蛋白、胱抑素C、舒張壓、甲狀旁腺素水平均低于本組治療前,差異有統計學意義(P＜0.05)。對照組各項實驗室指標與本組治療前比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組人口學資料及治療前后實驗室指標比較 ［n(%),］

表3 兩組人口學資料及治療前后實驗室指標比較 ［n(%),］

續(xù)表3

3 討論

3.1 HCY 是影響認知功能的唯一調節(jié)因子 HD 患者認知功能障礙的機制尚不清楚,有研究發(fā)現性別、年齡、透析齡、體質量指數、教育程度、合并癥、血紅蛋白、甲狀旁腺素、白蛋白等因素可在一定程度上參與這一過程［8-11］。HCY 是蛋氨酸代謝的重要中間產物,年老、男性、不健康的飲食習慣、MTHFR 基因和CBS 基因突變均能引起血漿HCY 的積聚［12-14］。我國HHCY 患病率為27.5%［15］,而HHCY 在ESRD 患者中的患病率則是正常人的33 倍［16,17］,HCY 水平過高可能是尿毒癥患者認知功能障礙的原因之一。本文資料顯示,MHD患 者HCY 水平為(26.28±7.47)μmol/L,HHCY 患病率95.71%,與相關文獻［18］相比較高,可能與參與研究的都是北方人、男性構成比大和老年人多有關,與相關文獻［15］報道一致。認知功能評分為(19.21±4.78)分,年齡(56.69±11.47)歲,HCY 水平(26.28±7.47)μmol/L,12 年以下學歷比例為85.71%,發(fā)現認知功能與年齡及HCY 水平呈負相關(r=-0.371,P=0.002＜0.05；r=-0.612,P=0.000＜0.05),而與教育程度呈正相關(ρ=0.620,P＜0.05)。認知功能障礙患病率81.43%,與Erken 等［7］采用相同認知功能量表及相同截止值進行相比略高,與Griva 等［3］研究結論相同,而與Lu 等［19］不同。分析不同原因：①本研究以24 作為截止值,而沒有采用國際通用的以MoCA 26 分為截止值；②樣本量偏??；③與接受教育程度低,平均年齡偏大和HCY 水平較高有關［8,19］。因此,除年齡、教育程度等不可控因素外,HCY 是影響認知功能的唯一調節(jié)因子。

3.2 HD 聯合HDF 可更有效清除HCY 治療組在6、12 個月時,HCY 水平分別為(17.36±5.74)μmol/L 及(11.28±3.48)μmol/L,與本組治療前比較下降了33.56%及 56.83%,差異均有統計學意義(P＜0.05)。而對照組在6、12 個月時的HCY 水平與本組治療前比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。說明HD 聯合HDF 可增加HCY 的清除,與既往Dessi 等［20］的研究結論相符。與HD 彌散方法相比,HDF 對流技術顯示出明顯降低HCY 水平的優(yōu)異能力［18,20,21］,分析原因可能是對流技術對與白蛋白結合轉變成為中大分子毒素的HCY 清除能力明顯加強。

3.3 HD 聯合HDF 可更有效改善認知功能 治療組在6、12 個月時的認知功能評分分別為(21.64 ±4.25)、(26.27±1.96)分,與本組治療前比較上升了9.68%及33.15%,差異均有統計學意義(P＜0.05)。而對照組在6、12 個月時的認知功能評分與本組治療前比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。且治療組在6、12 個月時的認知功能評分均明顯高于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。說明治療組能通過HDF 對流的方式加強HCY 的清除,能通過加強清除HCY 水平來改善MHD患者的認知功能,分析原因可能是HD 聯合HDF 可提高HCY 清除率,有助于改善認知功能。

綜上所述,HDF 可加強HCY 的清除,提高ESRD患者的認知功能,為認知功能障礙發(fā)生機制及改善MHD 患者認知功能提供了新途徑。然而,本研究僅進行了1 年的隨訪,樣本量較小,尚缺乏與常規(guī)劑量葉酸及維生素補充治療的療效對比,僅依靠自身經驗、結合患者的臨床癥狀及病史對患者進行篩選,而未能對所有患者在入組前進行影像學及檢驗評價除外可能影響認知功能的疾病,可能由此造成實驗誤差；另外,由于患者年齡太大、病情嚴重、視力低下、行動不便等原因無法配合實驗,造成數據缺失,可能導致潛在的選擇偏差,降低本單位認知功能障礙的患病率,也可能影響實驗結論。希望后期研究能進一步擴大樣本量、延長隨訪時間,探討其他重要因素對認知功能的影響,探索改善MHD 患者認知功能的方法,提高ESRD 患者的生活質量。