王夢瑤，張薇，郭友芳，馮明發(fā)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，哈爾濱150001)

單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR)是指外周血中單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，是目前臨床上較為常用的炎癥指標(biāo)，具有獲取方便、成本較低的優(yōu)點。MLR在潰瘍性結(jié)腸炎[1]、急性非ST段抬高型心肌梗死[2]、食管癌[3]等疾病中應(yīng)用較多，其在輔助疾病診斷的同時，也可在一定程度上評估病情嚴(yán)重程度。在呼吸系統(tǒng)疾病中，用來衡量炎癥水平的指標(biāo)有C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等，但這些指標(biāo)的作用較為單一。MLR作為外周血中兩種細(xì)胞成分的動態(tài)比較，較原有生物學(xué)指標(biāo)能更動態(tài)地反映機體炎癥水平，且受年齡、性別等因素影響較小，因此MLR的研究價值更高，MLR升高提示機體全身炎癥水平加重，可一定程度上反映機體炎癥水平與疾病的關(guān)系，進(jìn)而為疾病的診斷、嚴(yán)重程度分級等提供依據(jù)?，F(xiàn)就MLR與呼吸系統(tǒng)疾病評估的相關(guān)性進(jìn)行綜述，為呼吸系統(tǒng)疾病的診斷、治療及預(yù)測預(yù)后提供參考。

1 MLR概述

MLR是外周血中單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞兩種細(xì)胞組分的比值，較單一細(xì)胞組分更能動態(tài)反映機體炎癥水平。單核細(xì)胞是由骨髓中粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞前體分化而來，在血液中停留12～24 h后在單核細(xì)胞趨化蛋白-1等趨化因子的作用下遷移至全身各組織器官，分化發(fā)育成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞具有吞噬殺菌、參與炎癥反應(yīng)、加工呈遞抗原以及免疫調(diào)節(jié)等功能。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，包括特異免疫和非特異免疫。有研究表明，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞與大部分急慢性炎癥性疾病相關(guān)[4]。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞除參與機體炎癥反應(yīng)和防御功能外，還具有修復(fù)受損組織、控制炎癥、調(diào)節(jié)代謝等功能[5]。淋巴細(xì)胞是由淋巴器官產(chǎn)生的、參與機體免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞，在體液免疫、細(xì)胞免疫中均起至關(guān)重要的作用。雖然目前淋巴細(xì)胞參與慢性疾病的機制尚不完全明確，但已有研究證實淋巴細(xì)胞對菌血癥、敗血癥等炎癥性疾病具有預(yù)測價值[6]。MLR的穩(wěn)定性受生理、病理等因素影響較小，可用于評估疾病急性加重及病情嚴(yán)重程度等。

2 MLR與呼吸系統(tǒng)疾病

2.1MLR與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) COPD是一種以持續(xù)存在的氣流受限為特征，以逐漸進(jìn)展的咳嗽、咳痰、氣急為主要臨床表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)常見疾病，可導(dǎo)致患者肺通氣功能進(jìn)行性降低，生活質(zhì)量下降。近年來COPD的發(fā)病率和死亡率不斷上升，已從全球第四大最常見死因上升到第3位[7]。COPD的發(fā)生、發(fā)展與吸煙關(guān)系密切。De Cunto等[8]提出，香煙煙霧可誘導(dǎo)小鼠模型釋放損傷相關(guān)模式分子，從而導(dǎo)致先天性免疫反應(yīng)以及白細(xì)胞介素-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-2以及角蛋白趨化因子釋放，進(jìn)一步調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移、浸潤，最終導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷和死亡。有研究表明，COPD急性加重患者外周血中單核細(xì)胞趨化蛋白-1的水平高于健康人[9]，提示隨著COPD病情加重，患者外周血單核細(xì)胞數(shù)量增多。同時，在COPD患者的外周血中淋巴細(xì)胞凋亡增多[10]。由此推斷，COPD患者外周血MLR可能高于正常人。Long等[11]研究證實，COPD急性加重期患者外周血MLR高于健康人，急性加重伴感染是COPD患者入院的主要原因，但目前關(guān)于MLR與COPD急性加重伴感染的相關(guān)報道較少。

2.2MLR與肺癌 肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，居我國惡性腫瘤死亡率的首位[12]。炎癥微環(huán)境是腫瘤的重要組成部分之一，多種導(dǎo)致腫瘤的危險因素均與慢性炎癥有關(guān)。研究顯示，單核細(xì)胞通過CC趨化因子配體2/CC趨化因子受體2趨化因子軸被招募至腫瘤部位，并進(jìn)一步分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶9、血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子A，進(jìn)一步為肺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移以及浸潤創(chuàng)造微環(huán)境[13]。有研究表明，腫瘤中巨噬細(xì)胞密度與微血管數(shù)目呈正相關(guān)[14]。由此可見，單核細(xì)胞在加速肺癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移以及促進(jìn)血管生成中起關(guān)鍵作用。淋巴細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞的清除中也起重要作用[15]，MLR作為衡量單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的重要動態(tài)指標(biāo)，反映了機體炎癥因子的水平，與腫瘤生長關(guān)系密切[16]。Wang等[17]研究表明，MLR與非小細(xì)胞肺癌的無進(jìn)展生存期相關(guān)，且較高的MLR是晚期非小細(xì)胞肺癌患者總生存期的獨立預(yù)測因素。Chen等[18]對705例行根治性手術(shù)的Ⅰ～Ⅲa期肺癌患者術(shù)前的MLR進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，低MLR(≤0.355)的患者預(yù)后更好，較高的MLR是無病生存期和總生存期短的獨立預(yù)測因子?？卒J等[19]對非小細(xì)胞肺癌患者的MLR進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，放療后MLR水平及放療前后MLR差值與近期放療效果呈負(fù)相關(guān)，可作為評價非小細(xì)胞肺癌放療后近期療效的指標(biāo)。在腫瘤組織完全切除的早期非小細(xì)胞肺癌患者及正在接受鉑類化療的晚期非小細(xì)胞肺癌者中，MLR是總生存期的獨立預(yù)測因素[20]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向治療逐漸成為非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段之一，但靶向治療并不適用于所有非小細(xì)胞肺癌患者，有明確驅(qū)動基因是靶向治療的前提。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因是非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因中最常見的一種[21]，但目前EGFR基因突變的檢測受檢測費用、檢測技術(shù)以及樣本量等條件的影響較大，目前迫切需要更簡單便捷的檢測方法。MLR作為反映機體炎癥及免疫狀態(tài)的指標(biāo)，可用于區(qū)分肺癌EGFR基因突變[22]。研究顯示，MLR在區(qū)分肺癌患者有無EGFR突變及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面有一定價值，且在TNM分期中有一定臨床意義，MLR可作為早期篩查指標(biāo)，為患者進(jìn)一步行基因檢測等檢查有一定的提示意義[22]。接受表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌EGFR突變患者中，MLR與無進(jìn)展生存期有關(guān)[23]。

小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有惡性程度高、病情進(jìn)展快等特點[24]。MLR作為便捷、經(jīng)濟(jì)的指標(biāo)，可用于小細(xì)胞肺癌病情的評估。研究表明，小細(xì)胞肺癌患者較高的MLR與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例相關(guān)，且MLR低分組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期較長，MLR對小細(xì)胞肺癌治療效果及預(yù)后評估有一定價值[24]。

國外有研究表明，肺血栓栓塞是肺癌住院患者除腫瘤本身外的第二大死亡原因，肺血栓栓塞極大程度地降低了肺癌患者的生存率，增加了治療費用[25]。崔凱等[26]的研究選擇238例肺癌患者，根據(jù)住院期間是否發(fā)生急性肺栓塞分為肺栓塞組和對照組(未發(fā)生肺栓塞)，其中肺栓塞組患者的MLR顯著高于對照組，MLR是肺癌患者合并肺栓塞的獨立危險因素，且隨著MLR的升高，患者中位生存期明顯縮短。

2.3MLR與社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP) CAP是一種常見的發(fā)病率、死亡率較高的呼吸道感染性疾病[27]。單核細(xì)胞在機體中可以分化為樹突狀細(xì)胞，并在感染過程中發(fā)揮功能，如單核細(xì)胞可通過產(chǎn)生腫瘤壞死因子和一氧化氮合酶增強自身活性，進(jìn)而吞噬細(xì)菌[28]。當(dāng)細(xì)菌入侵機體時，骨髓中粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞前體產(chǎn)生大量單核細(xì)胞，進(jìn)一步參與特異性免疫和非特異性免疫。研究表明，CAP患者的MLR升高，且MLR對CAP有較高的診斷價值，同時MLR與CAP患者的C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及體溫顯著相關(guān)[27]。Wang等[29]根據(jù)英國國家早期預(yù)警評分將152例克雷伯菌肺炎患者分為嚴(yán)重感染組(≥7分)和正常感染組(<7分)，結(jié)果顯示，嚴(yán)重感染組患者的MLR明顯高于正常感染組患者，且MLR是嚴(yán)重克雷伯菌肺炎的獨立預(yù)測因子，MLR水平與英國國家早期預(yù)警評分呈正相關(guān)。但該研究未表明MLR是否與急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分 Ⅱ 具有相關(guān)性。在重癥肺炎患兒外周血中，MLR水平高于普通肺炎患者及健康兒童，且重癥肺炎死亡組患兒MLR高于存活組，表明MLR對于判斷重癥肺炎患兒的病情嚴(yán)重程度及疾病預(yù)后有重要意義[30-31]。

2.4MLR與支氣管哮喘 支氣管哮喘是全球范圍內(nèi)最常見的慢性氣道炎癥性疾病之一。據(jù)估計，目前全球約有3億支氣管哮喘患者，我國支氣管哮喘患病人數(shù)約為3 000萬，患病率為1%～4%，各年齡段均可發(fā)病[32]。在臨床工作中，支氣管哮喘患者多因急性發(fā)作或急性發(fā)作伴感染就診，因此尋找臨床上較易獲得的血清學(xué)指標(biāo)用于評估支氣管哮喘患者疾病狀態(tài)是目前研究的重點。MLR作為臨床上較易獲得的指標(biāo)，在支氣管哮喘中的研究較少。支氣管哮喘患者外周血單核細(xì)胞水平高于健康者，這可能與哮喘患者體內(nèi)整合素α4基因的差異表達(dá)有關(guān)[33]，哮喘患者體內(nèi)整合素α4水平下調(diào)可導(dǎo)致外周血中單核細(xì)胞數(shù)量增多[34]。Niessen等[35]運用流式細(xì)胞術(shù)區(qū)分支氣管哮喘患者痰液和外周血中的單核細(xì)胞，結(jié)果顯示，支氣管哮喘患者痰液及血液中單核細(xì)胞數(shù)量增加，提示支氣管哮喘發(fā)作時單核細(xì)胞被大量招募到氣道。支氣管哮喘急性發(fā)作期患者外周血中MLR顯著升高，這可能與支氣管哮喘急性發(fā)作時氣道炎癥與全身炎癥加劇有關(guān)，且與單純支氣管哮喘急性發(fā)作患者相比，合并肺部感染的支氣管哮喘急性發(fā)作期患者外周血中的MLR相對更高[36]。張曉雪等[37]研究表明，MLR與支氣管哮喘患兒的肺通氣功能無明顯相關(guān)性，但對于接受布地奈德霧化吸入后的重癥支氣管哮喘患兒，MLR水平與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明MLR可作為評估小兒支氣管哮喘療效的指標(biāo)。

2.5MLR與肺結(jié)核 結(jié)核病是一種高發(fā)病率、高死亡率的傳染性疾病[38]。結(jié)核分枝桿菌可影響機體造血系統(tǒng)的功能，慢性結(jié)核分枝桿菌感染可誘導(dǎo)造血干細(xì)胞增殖，進(jìn)一步引起淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞比例的變化[39]。Wang等[40]研究表明，活動性結(jié)核患者外周血單核細(xì)胞絕對值中位數(shù)高于健康者，淋巴細(xì)胞絕對值中位數(shù)低于健康者，且活動性結(jié)核患者和健康者外周血中的MLR水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，MLR<9%或>25%是活動性結(jié)核病的重要預(yù)測指標(biāo)，治療后活動性結(jié)核患者的MLR接近正常。涂陰肺結(jié)核屬于活動性肺結(jié)核，具有較強的傳染性，由于此類患者的痰標(biāo)本抗酸桿菌涂片陰性且胸部X線片表現(xiàn)不明顯，臨床較易漏診。翟榮榮[41]研究發(fā)現(xiàn)，涂陰肺結(jié)核患者外周血MLR水平高于非結(jié)核性肺部疾病患者，同時MLR診斷涂陰肺結(jié)核的靈敏度較高，聯(lián)合RNA恒溫擴(kuò)增實時檢測技術(shù)診斷的準(zhǔn)確率更高，有望成為鑒別診斷涂陰肺結(jié)核與其他非結(jié)核疾病的輔助指標(biāo)。

2.6MLR與特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) IPF是一種病因不明的慢性進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病，主要發(fā)生于成人，纖維化組織的逐漸積累導(dǎo)致不可逆的肺損傷。未經(jīng)治療的IPF患者的生存期有限，為2～3年[42]。IPF是由肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)微損傷引起的異常修復(fù)過程所致，修復(fù)和組織重塑進(jìn)一步導(dǎo)致慢性炎癥，并最終導(dǎo)致纖維化[43]。由此可見，慢性炎癥在IPF的發(fā)生發(fā)展中也起到一定作用。IPF來源的肺肌成纖維細(xì)胞可高表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1[31]，誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移，參與肺泡上皮細(xì)胞的損傷修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致肺纖維化。Zinellu等[42]選取了2016—2019年薩薩里大學(xué)呼吸科招募的73例新診斷的IPF患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IPF患者與健康者外周血MLR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且IPF患者的肺功能、肺彌散功能與MLR有關(guān)，第一秒用力呼氣量、一氧化碳彌散量與MLR呈負(fù)相關(guān)。以上研究結(jié)果提示，隨著IPF患者肺部纖維化的加重、肺功能及肺部彌散功能的減退，外周血中MLR升高。在一定范圍內(nèi)，MLR可預(yù)測IPF患者病情進(jìn)展情況，但目前缺乏MLR與IPF預(yù)后方面的研究報道。

2.7MLR與肺栓塞 肺栓塞是一種危及生命的心血管疾病，發(fā)病率為(60～70)/10萬，具有較高的死亡率[44]。當(dāng)前研究認(rèn)為，靜脈血栓形成和進(jìn)展與炎癥反應(yīng)有關(guān)[45]。血栓形成早期，外周血中單核細(xì)胞增多，循環(huán)中的單核細(xì)胞在數(shù)小時內(nèi)黏附在活化的內(nèi)皮細(xì)胞上，并通過與血小板的相互作用以及循環(huán)組織因子、FXⅡ的暴露和激活引發(fā)并進(jìn)一步誘導(dǎo)深靜脈血栓形成[46]。同時，在肺栓塞患者外周血中，炎癥反應(yīng)引發(fā)的細(xì)胞凋亡以及機體應(yīng)激狀態(tài)下皮質(zhì)類固醇水平的升高均可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞水平降低[47]。這兩種炎癥細(xì)胞水平的改變進(jìn)一步導(dǎo)致MLR變化。K?se等[48]關(guān)于肺栓塞與炎癥標(biāo)志物的研究表明，MLR是低危及中危肺栓塞患者的獨立預(yù)后因素。同時，MLR也可用于預(yù)測肺栓塞患者的短期死亡率[49]。但有學(xué)者認(rèn)為，MLR作為衡量炎癥的指標(biāo)，易受腫瘤、創(chuàng)傷等因素的影響，在進(jìn)行研究時應(yīng)納入上述影響因素[50]。

3 小 結(jié)

炎癥在各類呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。MLR作為近年來新提出的炎癥指標(biāo)，相較于C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肺通氣功能及其他常用于呼吸系統(tǒng)輔助檢查的指標(biāo)，更易獲取，能夠較好地反映機體炎癥狀態(tài)的變化，對于判斷呼吸系統(tǒng)疾病患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)測治療效果等有較高的價值，同時有助于對呼吸系統(tǒng)疾病患者高危人群進(jìn)行預(yù)警，達(dá)到早期診斷、及時干預(yù)的目的。但MLR與呼吸系統(tǒng)疾病藥物治療后療效的研究較少，為了明確MLR在支氣管哮喘等其他常見肺部疾病中的確切臨床價值，仍需要進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性研究。