林麗，王麗紅，王陶然，谷翠紅，張志華

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）為少見的病理性CD1a+、CD207+髓樣樹突狀細(xì)胞異常增殖并浸潤(rùn)組織器官的炎癥性髓系腫瘤。臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，合并癲癇罕見。本文探討治療過(guò)程中并發(fā)癲癇的LCH 1例。

1 臨床資料

患者，女，57歲，主因“間斷發(fā)熱1年余，腹痛、腹脹5月余”于2018年7月10日第1次就診于我院感染科。1年前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，每周發(fā)熱2～3次，體溫波動(dòng)于38.0℃～39.0℃，伴乏力及胸悶，伴四肢關(guān)節(jié)酸痛，物理降溫后體溫可自行下降，未重視；5個(gè)月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹痛、腹脹，位于全腹部，為脹痛，進(jìn)食后加重，伴皮疹，位于前胸部及腰部，為暗棕色，大小不一，無(wú)瘙癢及脫屑；就診于外院，完善胸部及腹部CT顯示多漿膜腔積液，腫瘤標(biāo)記物示CA125稍升高，淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+干擾素升高，IgG1、IgG2、IgG3升高，考慮不除外結(jié)核桿菌感染，患者為診治就診于我院。既往5年前因“無(wú)汗”于我院診斷為“垂體瘤”，后于北京三博醫(yī)院行“垂體瘤微創(chuàng)手術(shù)”，術(shù)后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)；2年前于我院復(fù)診查垂體激素6項(xiàng)、電解質(zhì)未見異常。23個(gè)月前于我院眼科門診行“眼底黃瘤手術(shù)”；22個(gè)月余前因“雙耳疼痛1周、加重伴流膿1 d”在我院耳鼻喉科診斷為“中耳膽脂瘤（雙側(cè)）”，行“雙側(cè)改良乳突根治、雙側(cè)中耳、乳突腫物切除、左側(cè)外耳道成形術(shù)”，術(shù)后病理示（左側(cè)乳突）送檢為少量炎性纖維及肉芽組織伴多量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；否認(rèn)高血壓病、腦血管病病史，家族史無(wú)特殊。

入院后查體，前胸部及腰部可見多發(fā)暗棕色皮疹，不凸出皮面，表面無(wú)瘙癢及脫屑，見圖1；雙腋下可觸及腫大淋巴結(jié)，大小約2.0 cm×1.5 cm；腹部飽滿，全腹壓痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢重度水腫。

圖1 患者前胸部及腰部皮疹

入院后完善輔助檢查。常規(guī)檢查：血常規(guī)白細(xì)胞10.08×109/L↑，血紅蛋白89 g/L↓，血小板388×109/L↑，中性粒細(xì)胞84.5%↑，淋巴細(xì)胞11.5%↓，平均紅細(xì)胞體積82.3 f L，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量24.7 pg↓，平均血紅蛋白濃度300.0 g/L↓。C反應(yīng)蛋白218.0 mg/L↑。疑難血涂片：中性分葉核粒細(xì)胞85%（核右移），單核細(xì)胞4%，淋巴細(xì)胞11%。生化全項(xiàng)：白蛋白27.5 g/L↓，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶197.0 U/L↑，堿性磷酸酶609 U/L↑，肌酸激酶24.00 U/L，肌酸激酶同工酶29.00 U/L↑，尿素氮8.82 mmol/L↑，肌酐121.70μmol/L，尿酸458.40μmol/L↑。凝血7項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間12.30 s，部分活化凝血酶原時(shí)間28.60 s↓，纖維蛋白原5.53 g/L↑，D-二聚體4.89μg/mL，纖維蛋白降解產(chǎn)物23.63μg/mL。尿便常規(guī)大致正常。N端腦鈉肽前體586 pg/mL↑。乳酸2.6 mmol/L↑。血?dú)夥治觯篜H 7.5，PCO238.00 mmHg，PO260.00 mmHg↓，HCO3 28.60 mmol/L↑，剩余堿5.20 mmol/L↑。淋巴細(xì)胞亞群免疫分型：CD3+T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞86.75%↑，CD19+B細(xì)胞占淋巴細(xì)胞6.32%，CD3+CD4+T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞71.89%↑，CD3+CD8+T細(xì)胞占淋巴細(xì)胞13.71%，CD3－CD56+NK細(xì)胞占淋巴細(xì)胞6.08%，CD3+CD4+T細(xì)胞/CD3+CD8+T細(xì)胞為5.24%。血清鐵2.75μmol/L↓。貧血5項(xiàng)：FA8.96 nmol/L，鐵蛋白256.90 ng/mL↑，轉(zhuǎn)鐵蛋白878.00 mg/L↑，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體0.79 mg/L，維生素B12225.90 pmol/L。

感染相關(guān)指標(biāo)：血沉103 mm/h↑。降鈣素原0.38 ng/mL。呼吸道病原體聯(lián)合檢測(cè)：陰性。結(jié)核分支桿菌DNA定量（胸水）：陰性。腹水及胸水培養(yǎng)及鑒定：經(jīng)5 d培養(yǎng)無(wú)菌生長(zhǎng)。腹水常規(guī)：李瓦他實(shí)驗(yàn)：陰性，總蛋白定量＜20 g/L，葡萄糖定量5.09 mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)226×109/L↑，分類：淋巴細(xì)胞70%↑，單核細(xì)胞18%↑，中性粒細(xì)胞9%↓，間皮細(xì)胞3%。腹水白蛋白10.00 g/L，腹水及胸水ADA+LDH正常。胸水涂片：未找到抗酸菌。胸水常規(guī)：李瓦他實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，總蛋白定量38.00 g/L↑，白細(xì)胞計(jì)數(shù)742×106/L↑，分類：淋巴細(xì)胞60%↑，單核細(xì)胞25%↑，中性粒細(xì)胞12%↓，間皮細(xì)胞3%。胸水ADA+LDH正常。肝炎篩查：均陰性。G試驗(yàn)及GM試驗(yàn)均陰性。布魯氏菌抗體測(cè)定：陰性。血培養(yǎng)（2018-7-10）：經(jīng)5 d培養(yǎng)均無(wú)致病菌生長(zhǎng)。EB病毒抗體定量：EA(D)IgG 44.2 U/mL，VCA＞750.0 U/mL，EBNA IgG＞600 U/mL。EB病毒DNA定量檢測(cè)：陰性。結(jié)核菌干擾素釋放試驗(yàn)：陰性，對(duì)照反應(yīng)水平：2.8 pg/mL，結(jié)核特異抗原刺激水平：27.3 pg/mL，陽(yáng)性對(duì)照反應(yīng)水平24.6 pg/mL，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)判讀：陽(yáng)性。結(jié)核分枝桿菌DNA定量（胸水）：陰性。

免疫相關(guān)指標(biāo)：自身免疫性肝?。宏幮?。系統(tǒng)性血管炎相關(guān)抗體檢測(cè)：陰性。直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性。類風(fēng)濕3項(xiàng)：陰性?？购丝贵w譜15項(xiàng)：陰性。免II：IgG 415.30 g/L↑，IgA 3.63 g/L，IgM 0.75 g/L，C30.848 g/L，C40.242 g/L。

腫瘤相關(guān)指標(biāo)：血CEA+AFP+CA199均正常，CA125154.5 U/mL↑。胸水CEA、CA199正常，CA125925.70 U/mL↑。腹水、CEA、CA199陰性，CA125292.60 U/mL↑。

激素相關(guān)指標(biāo)：性激素+垂體激素：孕酮4.55 nmol/L↑，睪酮1.02 nmol/L，雌二醇283.00 pmol/L↑，促卵泡生成激素0.81 mIU/mL↓，泌乳素815.12 ng/mL↑，促黃體生成素0.24 mIU/mL↓，生長(zhǎng)激素0.75 ng/mL，促腎上腺皮質(zhì)激素14.39 pg/mL，促甲狀腺激素3.02 mIU/L。皮質(zhì)醇665.30 noml/L。人附睪蛋白4：298.70 pmol/L↑。甲狀腺功能3項(xiàng)：游離三碘甲狀腺原氨酸2.58 pmol/L，游離甲狀腺素7.95 pmol/L↓，促甲狀腺素3.28 mIU/L。

骨髓相關(guān)指標(biāo)：骨髓像：增生明顯活躍，G=74.00%、E=5.5%、G/E=13.5∶1。粒、巨兩系增生，紅系增生減低骨髓像。小組化3項(xiàng)：有核紅細(xì)胞糖原陰性，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色陽(yáng)性率：53%，積分：55分。骨髓染色體：外鐵：++，內(nèi)鐵：21%。骨髓活檢：HE及PAS染色示骨髓增生大致正常（40%～50%），粒紅比例大致正常，粒系各階段細(xì)胞可見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主；紅系各階段細(xì)胞可見，以中晚幼紅細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞數(shù)量大致正常；少量淋巴細(xì)胞散在分布，未見異常組織細(xì)胞增生。網(wǎng)狀纖維（MF-1級(jí)）。免疫組化：CD68少數(shù)+，S-100－、CD1a－、Langerin－、CD21－、CD30－、CD20少數(shù)+，CD3少數(shù)+。融合基因BRAF-V600E：陰性?；蛑嘏牛?IGH、IGK、IGH(DH-JH)、IGL、TCRβγ均陰性。流式免疫分型：成熟淋巴細(xì)胞群12.54%，髓系原始細(xì)胞群0.28%，幼稚及成熟粒細(xì)胞群76.28%，成熟單核細(xì)胞群3.92%，幼稚紅細(xì)胞群2.85%，嗜酸細(xì)胞群0.20%，嗜堿細(xì)胞群0.09%。提示骨髓未受累。

影像學(xué)檢查：胸部CT：考慮肺水腫，肺內(nèi)炎癥，雙側(cè)胸腔積液，雙肺下葉膨脹不全，心包積液，部分胸椎及椎間隙高密度。全腹CT：不除外右側(cè)囊實(shí)性結(jié)節(jié)，膽囊炎，雙腎多發(fā)低密度，腹盆腔大量積液，右側(cè)髂骨及坐骨骨質(zhì)破壞。胸椎磁共振平掃：胸2椎體病變，傾向于腫瘤，雙側(cè)胸腔積液。盆腔及腎臟磁共振平掃及增強(qiáng)：子宮宮腔積液，宮腔內(nèi)異常信號(hào)，結(jié)合超聲考慮子宮內(nèi)膜息肉可能；雙腎輕度積水，多發(fā)骨質(zhì)異常信號(hào)，考慮侵襲性病變，惡性腫瘤待除外；腹、盆腔積液，考慮侵襲性病變，惡性腫瘤待除外；腹膜增厚，提示肝臟及脾臟無(wú)受累，見圖2、圖3。

圖2 胸腹部CT（多漿膜腔積液）

圖3 頭部、脊髓MRI（多發(fā)骨質(zhì)破壞）

患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛及腹脹，查體示前胸部及腰部可見皮疹，影像學(xué)檢查可見多漿膜腔積液，多發(fā)骨質(zhì)破壞。乳突病理回報(bào)：鏡下所見（雙側(cè)乳突）送檢組織結(jié)構(gòu)破壞，可見多量組織細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞偏大，核卵圓形或不規(guī)則形，部分可見核溝及核仁，染色質(zhì)空亮，胞漿豐富，背景可見小淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞，見圖4。免疫組化示：CD20灶狀+，CD3－、Ki67+10%，S-100+、Langerin+、CD1a+、CyclinD1+、CK－、CD163散在+。病理診斷：（雙側(cè)乳突）朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。形態(tài)學(xué)結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果符合LCH診斷。最終診斷：多系統(tǒng)LCH（皮膚、骨、淋巴結(jié)）。

圖4 組織病理結(jié)果（HE染色）

于2018-07-30予以化療，具體方案為醋酸潑尼松片65 mg，1次/日，口服，療程為4周，第5～6周減量；長(zhǎng)春地辛4 mg D1、8、15、22、29、36靜脈推注；甲氨蝶呤注射液800 mg D1、15、29靜脈滴注?；煹?4天，患者訴腹痛及腹脹較前好轉(zhuǎn)，查體示前胸部及腰部皮疹較前減少；復(fù)查胸部及腹部CT，與2018-07-29次檢查比較，肺水腫好轉(zhuǎn)，肺內(nèi)炎癥略吸收；部分胸椎及椎間隙高密度；雙腎多發(fā)低密度，膽囊炎，腹盆腔積液較前減少，腹膜增厚；右側(cè)髂骨及坐骨骨質(zhì)破壞；較前相仿。化療第36天，患者訴四肢間斷不自主運(yùn)動(dòng)，無(wú)意識(shí)障礙，完善血糖、甲狀腺功能、離子及腎功能正常?；煹?7天，患者突發(fā)意識(shí)喪失，伴雙眼上吊，牙關(guān)緊閉，右上肢屈曲，右下肢伸直，完善24 h動(dòng)態(tài)腦電圖示睡眠期：睡眠波及睡眠周期基本完整；異常波：醒睡期雙中央頂區(qū)可見散在性中高幅2.08～2.27棘慢綜合波放電，可波及枕區(qū)。結(jié)論：中度異常腦電圖。顱腦CT平掃未見明確異常，雙耳及乳突術(shù)后改變；頭顱磁共振平掃及增強(qiáng)未見明顯異常，雙側(cè)中耳乳突改變，強(qiáng)化后腦內(nèi)未見明確異常強(qiáng)化。診斷癥狀性癲癇，結(jié)合患者無(wú)癲癇家族史，既往無(wú)癲癇發(fā)作，可除外原發(fā)性癲癇。關(guān)于其病因，結(jié)合患者頭顱CT及磁共振平掃及增強(qiáng)，可除外先天性異常、頭顱損傷、腦血管病所致癲癇；結(jié)合患者既往無(wú)低血糖、肝病病史，甲狀腺功能大致正常，可除外代謝及內(nèi)分泌障礙所致癲癇；患者既往無(wú)心血管疾病及近期無(wú)特殊藥物應(yīng)用，可除外心血管疾病及藥物所致癲癇。綜上所述，診斷為L(zhǎng)CH侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。先后予以丙戊酸鈉、地西泮及左乙拉西坦片治療，患者仍間斷癲癇發(fā)作，且出現(xiàn)幻覺、聯(lián)想障礙及記憶力減退。于2020-09-07予以CHOP聯(lián)合重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療，具體劑量為環(huán)磷酰胺1.0 g D1、長(zhǎng)春地辛4 mg D1、多柔比星70 mg D1、地塞米松15 mg D1-5，重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白25 mg，2次/周皮下注射。停療第13天，患者前胸部及腰部皮疹較前增多，雙側(cè)顳部及鼻梁處可見多發(fā)軟組織包塊，最大位于左顳部，大小約3.0 cm×2.0 cm，腹脹較前加重，腹部CT示腹盆腔積液較前明顯增多，評(píng)估疾病進(jìn)展。于2018-09-29予以克拉屈濱聯(lián)合阿糖胞苷治療（克拉屈濱10 mg D1-4、阿糖胞苷1.4 g D1-4）。停療第3天，監(jiān)測(cè)患者腹圍較前縮小，皮疹較前略減少，雙側(cè)顳部及鼻梁處包塊較前縮小，考慮患者對(duì)上述化療方案敏感。骨髓抑制期患者出現(xiàn)大腸埃希菌、屎腸球菌敗血癥，于2019-10-09搶救無(wú)效死亡。

2 討論

LCH為起源于骨髓單核巨噬系統(tǒng)，以組織細(xì)胞異常聚集和浸潤(rùn)為特征的罕見克隆性疾病，由于持續(xù)的免疫刺激導(dǎo)致CD1α+/CD207+樹突狀細(xì)胞增殖失控，浸潤(rùn)組織和器官，導(dǎo)致器官功能障礙[1-3]。兒童發(fā)病率為3-5/1000000，好發(fā)于2～5歲，成人發(fā)病率為1-2/10000，以21～77歲男性多見[4]。男∶女為1.2-1.4∶1。北歐國(guó)家發(fā)病率高于亞洲和非洲[2]。

LCH患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，可表現(xiàn)為自發(fā)消退、慢性復(fù)發(fā)或類似于急性髓系白血病的快速進(jìn)展及危及生命的多系統(tǒng)病變[5]。骨受累最常見（57%～75%），局部骨痛為常見表現(xiàn)，其他部位還包括皮膚（36.9%～39%）、淋巴結(jié)（19%）、肝臟（16%）、脾臟（13%）、口腔粘膜（13%）、肺（10%～14%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（5%）等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)被侵犯時(shí)的臨床表現(xiàn)取決于受累的部位及類型，常見中樞性尿崩癥（25%～50%）、生長(zhǎng)激素缺乏（10%）、神經(jīng)退行性變（1%～3%）等，腦膜和脈絡(luò)叢受累罕見，上述部位受累可導(dǎo)致頭痛、癲癇和其他局灶性癥狀[6,7]。

LCH缺乏特征性的病因、臨床及影像學(xué)檢查，診斷主要取決于組織病理切片發(fā)現(xiàn)異常LCH細(xì)胞。LCH細(xì)胞胞體呈圓形或卵圓形，細(xì)胞核不規(guī)則，有核溝，呈溝槽狀、卷曲狀或分葉狀，核膜?。蝗旧|(zhì)細(xì)，呈線性凝聚；核仁不清楚，核分裂像少見，這些細(xì)胞與T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞及多核巨細(xì)胞一起組成LCH微環(huán)境[1,8]；特征性免疫組化標(biāo)記為S-100+，Langerin+，CD1α+。本例患者為57歲中年女性，存在骨、皮膚及淋巴結(jié)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。外送乳突病理可見多量組織細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組化證實(shí)為朗格漢斯細(xì)胞，診斷多系統(tǒng)LCH明確。

有文獻(xiàn)報(bào)道診斷時(shí)存在頜面部（如眼眶、乳突、顳骨、蝶骨）受累或危險(xiǎn)器官（如骨髓、肝臟及脾臟）受累的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率明顯增加[9]。本例患者為57歲中年女性，為L(zhǎng)CH好發(fā)年齡，存在乳突、眼眶受累，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯高危人群。LCH中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制有文獻(xiàn)報(bào)道為L(zhǎng)CH細(xì)胞通過(guò)血液、淋巴、鄰近骨病變直接侵犯所致。關(guān)于血液途徑，研究發(fā)現(xiàn)，大腦中涉及LCH的區(qū)域不是隨機(jī)分布的，而是在解剖學(xué)上定位在靠近CVO（circumventricular organs）的區(qū)域。雖然CVO只允許小分子進(jìn)入大腦，但是在某些情況下，免疫細(xì)胞也可通過(guò)CVO進(jìn)入大腦。關(guān)于淋巴途徑，有研究發(fā)現(xiàn)，大腦的淋巴系統(tǒng)以功能性腦膜淋巴管的形式排列在硬腦膜竇上，并與頸深淋巴結(jié)相連接，使得LCH細(xì)胞通過(guò)淋巴循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。病理上表現(xiàn)為CD1a+陽(yáng)性細(xì)胞及CD8+反應(yīng)性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，浸潤(rùn)的T細(xì)胞與激活的小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，致使促炎細(xì)胞因子、活性氧中間體、蛋白酶和補(bǔ)體蛋白釋放增加，導(dǎo)致神經(jīng)元及軸突變性、消失，脫髓鞘，膠質(zhì)增生[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，CVO＜2 mm時(shí)頭顱磁共振無(wú)異常表現(xiàn)[7]。本例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并出現(xiàn)幻覺、聯(lián)想障礙及記憶力減退，頭顱磁共振平掃及增強(qiáng)無(wú)異常影像學(xué)表現(xiàn)，除外其他原因，診斷為L(zhǎng)CH侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。關(guān)于其可能機(jī)制，一方面為乳突病變直接侵犯，另一方面為L(zhǎng)CH細(xì)胞通過(guò)CVO進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

由于少見，目前還沒有成人LCH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且無(wú)前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)。治療原則取決于受累器官及嚴(yán)重程度[11-14]。

MS-LCH治療：治療原則為既要提高生存率，又要預(yù)防晚期尿崩癥和其他晚期并發(fā)癥。針對(duì)該類型，推薦全身治療。長(zhǎng)春新堿聯(lián)合潑尼松的方案為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但有文獻(xiàn)報(bào)道，該方案的有效率為50%。對(duì)于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、原發(fā)難治、復(fù)發(fā)患者，毒性和后遺癥成為次要考慮因素，多篇文獻(xiàn)報(bào)道克拉屈濱聯(lián)合阿糖胞苷的方案為二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該方案在兒童患者中2療程的總有效率為92%，5年總緩解率為85%[15]，對(duì)于成人患者，有研究表現(xiàn)，該方案的ORR率為92%，5年OS為85%[16]。

針對(duì)本例患者，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的長(zhǎng)春新堿及潑尼松治療，病情無(wú)好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)癥狀性癲癇，除外其他原因，評(píng)估為L(zhǎng)CH中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，后予以CHOP聯(lián)合重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療，患者仍間斷癲癇發(fā)作，且雙側(cè)顳部及鼻梁處包塊無(wú)縮小。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，加用挽救治療方案，即克拉屈濱聯(lián)合阿糖胞苷治療，化療第3天，患者雙側(cè)顳部及鼻梁部包塊明顯縮小，治療有效。但該患者最終死于感染。

有文獻(xiàn)報(bào)道，LCH的誤診率高達(dá)72.7%，臨床上應(yīng)重視LCH合并不典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)的診治，做到早識(shí)別、早診斷，盡早進(jìn)行高強(qiáng)度化療，但應(yīng)用該方案時(shí)需謹(jǐn)慎。