任似夢 吳曉月 周慧靈 馬雪嬌 韓寶瑾 劉杰 林洪生

摘要 疲乏是癌癥患者最常見的癥狀之一，嚴(yán)重影響患者生理、心理和社會功能，降低了患者的生命質(zhì)量?，F(xiàn)有的患者報告結(jié)局（Patient Report Outcome，PRO）量表因無法完全體現(xiàn)中醫(yī)治療特色，應(yīng)用于中醫(yī)藥臨床研究時仍存在問題?，F(xiàn)就癌因性疲乏臨床研究中常用的PRO量表進(jìn)行總結(jié)，從研究人群、測量負(fù)擔(dān)、治療階段以及量表類型4方面展開討論，并提出開發(fā)適用于中醫(yī)藥研究的評估工具的建議。

關(guān)鍵詞 癌因性疲乏;患者報告結(jié)局;中醫(yī)藥;評估;量表;研究進(jìn)展

Abstract Fatigue is one of the most common symptoms of patients with cancer，which has a negative impact on their physical，psychological and social functions，causes significant impairment in overall quality of life.Due to the inability to fully reflect the characteristics of TCM treatment，there are still problems of the existing PROs when applied to clinical research of TCM.This paper summarizes the PRO scale commonly used in clinical research on cancer-related fatigue，discusses it from 4 aspects，namely the study population，measurement burden，treatment stage and scale type，and proposes the development of evaluation tools suitable for TCM research.

Keywords Cancer-related fatigue; Patient-reported outcome; Traditional Chinese medicine; Assessment; Scale; Research progress

中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.002

癌因性疲乏（Cancer-related Fatigue，CRF）是一種與癌癥或癌癥治療相關(guān)的、令人痛苦的、持續(xù)的、主觀的身體、情緒和（或）認(rèn)知疲乏或疲憊的感覺，這種感覺與最近的活動不成比例，并干擾正常的功能[1]。疲乏是癌癥最普遍、最令人痛苦的癥狀之一，也是許多惡性腫瘤的治療方法如手術(shù)、化學(xué)藥物治療、放射治療或某些生物制劑治療常見的不良反應(yīng)[2]。有研究顯示，超過80%的癌癥患者經(jīng)歷過CRF，疲乏可伴隨疾病發(fā)展，甚至持續(xù)到癌癥治療結(jié)束后[3-5]。疲乏會對日常活動、情緒、工作和人際關(guān)系產(chǎn)生負(fù)面影響，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[6-8]。有研究顯示，大約三分之二的患者認(rèn)為疲乏對他們?nèi)粘；顒佑酗@著影響，此外，61%的患者認(rèn)為疲勞對其生活的影響大于疼痛[9]。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）CRF指南[1]于2000年首次出版，每年更新，綜合了該領(lǐng)域現(xiàn)有的科研和臨床經(jīng)驗，并為患者的護(hù)理提供了建議。根據(jù)患者所處不同的治療階段，CRF治療方法主要包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)2類，其中藥物治療主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑如哌醋甲酯（利他林）、莫達(dá)非尼，抗抑郁劑帕羅西汀，改善伴隨癥狀的膳食補(bǔ)充劑等[10];而非藥物治療主要包括運(yùn)動、瑜伽、針灸、推拿、心理社會干預(yù)（包括認(rèn)知行為療法、心理教育療法、表達(dá)干預(yù)療法等）、睡眠治療和白光療法等[1]。已有隨機(jī)對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）表明非藥物療法對癌癥治療期間和治療后CRF的患者（特別是實體瘤患者）有效[11-12]。而以中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑為代表的藥物治療對CRF的治療效果微弱，其應(yīng)用還可能會出現(xiàn)食欲減退、焦慮、激動、失眠等不良反應(yīng)[1，5]，且長期應(yīng)用會產(chǎn)生身體及精神的依賴。

根據(jù)CRF表現(xiàn)出身體虛弱、精力疲乏的癥狀，一般多將其歸屬于中醫(yī)“虛勞”的范疇，在接受癌癥治療過程中，因癌癥本身、相關(guān)治療方法或其他多種內(nèi)在因素作用于人體，導(dǎo)致臟腑功能衰退，氣血陰陽虧損，正虛日久勢必因虛致實，導(dǎo)致痰、濕、瘀、毒等實邪的產(chǎn)生，虛實夾雜[13]。治療時應(yīng)以扶正補(bǔ)益為根本原則，兼以祛邪。中醫(yī)藥治療CRF的方法包括中草藥、中成藥、針灸、推拿和耳穴貼壓等。于建華等[14]的研究表明，在常規(guī)化學(xué)藥物治療的基礎(chǔ)上，對CRF患者應(yīng)用補(bǔ)中益氣湯可有效減輕患者疲乏程度，降低惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時能夠改善患者的生命質(zhì)量。Molassiotis等[15]對302例乳腺癌患者RCT證明了針灸治療乳腺癌患者CRF的有效性，其不僅改善了身體疲乏，對精神疲乏和身體功能也有積極影響。這表明，在目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對CRF缺少高效、低毒的治療方法的情況下，中醫(yī)藥治療對改善CRF的癥狀是有效的，然而各研究者對于CRF的認(rèn)識多為個人經(jīng)驗的積累，缺乏大樣本、多中心RCT的高級別證據(jù)，研究采用的評估量表各不相同，未形成評價的標(biāo)準(zhǔn)，且現(xiàn)有量表不能靈活體現(xiàn)中醫(yī)辨證特點。因此規(guī)范評估量表尤為重要。

1 CRF評價工具匯總

目前已開發(fā)出多種工具來評估CRF，從對疲乏嚴(yán)重程度的單維評估到評估疲乏的不同組成部分（嚴(yán)重性，持續(xù)時間，對生命質(zhì)量的干擾等）的多維量表[16]。從clinicaltrials.gov中366項涉及CRF的研究中檢索了138項以患者自我報告疲乏為結(jié)局指標(biāo)的研究，其中共涉及應(yīng)用19種評估工具，應(yīng)用最多的7種分別為：簡明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）[17]、慢性病治療的功能評估-疲乏量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Scale，F(xiàn)ACIT Fatigue Scale）[18]、多維疲乏癥狀量表（Multidimensional Fatigue Symptom Inventory，MFSI-SF）[19]、疲乏癥狀量表（Fatigue Symptom Inventory，F(xiàn)SI）[20]、Piper疲乏修訂量表（the Revised Piper Fatigue Scale，PFS-R）[21]、多維度疲乏量表（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI-20）[22]以及視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）[23]。各評估工具見表1。

2 選擇適宜CRF評價工具的要素

雖然目前對于CRF的概念還沒有形成共識，但人們普遍認(rèn)為，CRF是癌癥患者的主觀感受，其診斷必須完全依賴于患者對該癥狀的描述或患者在談?wù)撈７r所說的經(jīng)歷，因此自我報告測量是最常見的測量疲乏的工具[24-25]。由于這種疲乏既包括身體的疲乏，也包括精神的疲乏，會受到癌癥本身、癌癥治療方法以及患者的身體狀況、精神因素的影響，很難有統(tǒng)一的、全面的評估量表[26]，因此在選擇時應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體研究需求選擇合適的量表，可參考的具體因素如下。

2.1 研究人群 上述7種評估工具已在多種癌癥患者中經(jīng)過驗證，信效度良好，不同癌癥種類的受試者均可應(yīng)用，因此癌癥種類并非是選擇量表的決定性因素。然而在臨床研究中以上7種量表多用于年齡>18歲的成人受試者，對于兒童及青少年群體而言，使用最多的為疲乏量表-兒童/青少年[The Fatigue Scale-Child（7～12歲）/Adolescent（13～18歲）]以及兒童生命質(zhì)量癌癥特異性量表（PedsQLTM）。一般而言，測量兒童疲乏有自我報告以及由父母、其他照顧者或醫(yī)療保健專業(yè)人員提供的代理報告2種主要方法，雖然兒童自我報告應(yīng)該是疲乏強(qiáng)度的主要信息來源，但基于年齡、認(rèn)知和溝通能力的因素，普遍認(rèn)為，從父母處獲取兒童疲乏相關(guān)信息也很重要，即使雙方對疲乏評估可能有所不同[27]。

2.2 測量負(fù)擔(dān) 數(shù)據(jù)的完整性是臨床研究分析的基礎(chǔ)[28]，而量表的回收率和完成率受到受試者作答意愿的影響，量表的測量負(fù)擔(dān)與其是否容易被接受和完成，以及完成量表所需時間密切相關(guān)。此外，在臨床研究的量表設(shè)計中應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究目的選擇量表填寫的頻次。例如，VAS僅需受試者在分別代表“我沒有疲乏”和“我極度疲乏”線段的兩端選擇一個最能表達(dá)自己疲乏程度的點，完成時間在2 min以內(nèi)，因此在臨床研究中多與PFS-R、PROMIS-Cancer Fatigue等量表聯(lián)合使用，作為患者進(jìn)行疲乏嚴(yán)重程度評定的日記，甚至可以在1 d內(nèi)多個時間點測量，以描述受試者疲乏的變化情況[23]。此外，與其他單維和多維疲乏評估工具比較，BFI條目數(shù)少[17]，減輕受試者的負(fù)擔(dān)，并且易于理解，適用于不同文化程度，在臨床試驗中廣泛應(yīng)用。而MFSI-SF、PFS等由于條目數(shù)過多，填寫所需時間較長，在一次就診中往往沒有足夠的時間徹底評估患者，通常用于基線及研究結(jié)束時的疲乏評估。

2.3 治療階段 量表的回憶期各不相同，選擇時需要考慮疲乏的變異性、持續(xù)時間、頻率和強(qiáng)度等因素[29]。VAS、PFS等測量的是受試者當(dāng)前疲乏的嚴(yán)重程度，BFI、MFI的回憶期為過去24 h，F(xiàn)ACIT-F、MFSI-SF、FSI的回憶期為過去7 d。在選用時應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究目的和患者所處治療階段綜合評估選擇。以化學(xué)藥物治療為例，研究表明：疲乏在化學(xué)藥物治療后的前幾天最嚴(yán)重，然后逐漸減弱，直到下1個療程的化學(xué)藥物治療。并且有時會在化學(xué)藥物治療結(jié)束后持續(xù)很長一段時間[30-32]。因此若研究化學(xué)藥物治療期間疲乏的持續(xù)變化情況，應(yīng)當(dāng)選擇回憶期為當(dāng)前及24 h的評估量表，同時應(yīng)兼顧受試者負(fù)擔(dān)，回憶期為7 d的量表可應(yīng)用于化學(xué)藥物治療前基線、治療后和后續(xù)長期隨訪。

2.4 不同量表類型 VAS不會將受試者限定在一定區(qū)間內(nèi)，為研究人員提供了更準(zhǔn)確的量化方式。然而它也有其局限性。1）量表統(tǒng)計測量要求精準(zhǔn)，因此過程耗時長;2）該量表對視覺及抽象思維有要求，因此視力受損以及喪失感覺、知覺和運(yùn)動能力的患者不適用。3）它只能評估患者當(dāng)前疲乏的嚴(yán)重程度[23]。而與之相類似的單維度數(shù)字評分量表（Numerical Rating Scale，NRS）要求受試者選擇0～10之間的一個數(shù)字描述自己疲乏程度，同樣易于完成，因此可較頻繁地監(jiān)測患者疲乏程度，受試者可通過他人詢問方式進(jìn)行口頭回答，能彌補(bǔ)VAS對視覺要求的局限性，并且后期統(tǒng)計也較為簡便。李克特量表應(yīng)用范圍更廣，能測量一些量表所不能測量的多維度復(fù)雜概念，但在應(yīng)用時可能因受試者回避勾選極端選項而造成干擾。量表范圍有3、5、11等級別之分，應(yīng)用時需要綜合考慮受試者的群體特性和調(diào)查效果，一般而言，等級劃分少的量表對于較微小疲乏癥狀變化的識別程度不高，在一定范圍內(nèi)，隨著量表等級的增加，其辨別力越來越好，使用相同的樣本量可以得到更準(zhǔn)確的結(jié)果，然而若因其本身所處治療階段疲乏癥狀變化不顯著，選擇等級劃分更多的量表可能給患者造成選擇困難和負(fù)擔(dān)，并因其敏感性過高而造成研究結(jié)果的偏差[33]。因此對于病情處于穩(wěn)定階段，疲乏癥狀變化不大的受試者，以及兒童、青少年，以及未受過教育的人群來說，為了使他們更好地理解量表，可以選擇等級劃分少的量表。

3 適用中醫(yī)藥特點的評估工具

既往研究多采用基于實驗室指標(biāo)、物理檢查等結(jié)果的療效評價方式，隨著醫(yī)療模式逐漸向生理-心理-社會模式轉(zhuǎn)變，PRO療效評價方法在臨床中應(yīng)用越來越廣泛[34-36]。中醫(yī)臨床診療過程強(qiáng)調(diào)“以人為本”，特別關(guān)注患者的主觀感受及其整體生命質(zhì)量的改善，根據(jù)《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[37]，臨床表現(xiàn)疲乏伴有食少、納呆、納差、脘腹脹滿、大便溏薄、面色萎黃、舌淡、苔薄白、脈沉弱者，辨為脾虛濕困證;表現(xiàn)為疲乏伴有畏寒肢冷、少氣懶言、舌淡、脈結(jié)或代者，辨為脾腎陽虛證;而表現(xiàn)為疲乏伴有面色蒼白或萎黃、頭暈?zāi)垦！舛虘醒?、心悸怔忡、飲食減少、舌淡、苔薄白、脈細(xì)弱或虛大無力者，辨為氣血兩虛證;其治療強(qiáng)調(diào)隨證立法，依法處方。然而，現(xiàn)有的中醫(yī)藥針對CRF臨床療效研究所使用的PRO量表大多直接引自國外，多從疲乏的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間及對生命質(zhì)量的影響進(jìn)行評估，而與中醫(yī)辨證相關(guān)的寒熱虛實、氣血陰陽均未涉及，無法體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治的理論特點以及中藥復(fù)方多途徑、多靶點的治療優(yōu)勢，應(yīng)用時多需與MDASI-TCM及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》等評估量表及診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合應(yīng)用，也可探索研發(fā)CRF中醫(yī)特色PRO量表，以更好地評價中醫(yī)藥對于CRF及其癥狀群的效果[34]。

4 總結(jié)與展望

CRF是惡性腫瘤患者常見的癥狀之一，嚴(yán)重影響了患者的生命質(zhì)量，因此越來越得到臨床醫(yī)生和研究者的重視，準(zhǔn)確的量化評估對于疲乏的管理至關(guān)重要。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療尚無明確安全、高效的治療方案的背景下，中醫(yī)藥對于控制癥狀、改善生命質(zhì)量、提高患者對治療的依從性具有重要作用。雖然現(xiàn)有國際通用《NCCN CRF指南》已推薦多種患者自我報告量表作為評價標(biāo)準(zhǔn)，然而由于中、英文之間固有表達(dá)的差異，以及中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論體系的不同，基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論體系形成的量表應(yīng)用于中醫(yī)藥研究仍存在許多不足，對于中醫(yī)藥療效變化敏感性還有待進(jìn)一步研究。因此，進(jìn)一步在中醫(yī)理論指導(dǎo)下開發(fā)與中醫(yī)辨證分型相適應(yīng)的PRO工具對于完善中醫(yī)藥多維評價療效分析體系具有重要意義。

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（2021-04-23收稿 責(zé)任編輯：王明）