高 蘭，張國華，羅俊麗，張令令，王玉華

皮肌炎是一組臨床異質(zhì)性自身免疫疾病，主要表現(xiàn)為對稱性四肢近端肌無力、特征性皮疹及內(nèi)臟器官受累，僅有肌肉損傷，無皮膚受累者稱多發(fā)性肌炎[1-2]。若沒有或只有輕微的肌肉癥狀則稱為臨床無肌病皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)，是皮肌炎/多發(fā)性肌炎的一種特殊表型[3]。在皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者血清中可檢測到多種自身抗體，包括肌炎相關(guān)性抗體和肌炎特異性抗體，且不同的肌炎特異性抗體預(yù)示著不同的臨床表現(xiàn)和預(yù)后[4]?？购谏亓龇只嚓P(guān)基因5(MDA5)抗體為肌炎特異性抗體之一[5]?？筂DA5抗體陽性皮肌炎常有特征性的皮膚病變，肌肉癥狀無或較輕，常合并快速進展型間質(zhì)性肺疾病(ILD)，其發(fā)生率和病死率更高，且多伴有肺部感染，多數(shù)患者死于進行性呼吸功能衰竭[5-6]?？筂DA5抗體在東亞人群中陽性率高達73%，且是CADM患者ILD快速進展的血清標(biāo)志物[7]。然而抗MDA5抗體陽性皮肌炎發(fā)病率低，往往患者首診科室非風(fēng)濕免疫科，極易誤診，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。2017年2月—2020年12月我院收治的抗MDA5抗體陽性皮肌炎8例，在就診之前均被誤診，誤診率為100%，本研究回顧性分析其臨床資料及誤診原因,旨在提高非?？漆t(yī)師對該病的認(rèn)識，使患者得到及時診斷和治療。

1 臨床資料

1.1一般資料 本研究誤診8例中男5例，女3例；年齡(51.5±8.1)歲；病程(3.8±2.3)個月。其中皮肌炎3例，年齡(52.0±8.9)歲，男∶女為1∶2，病程(3.0±1.7)個月；CADM 5例，年齡(51.2±8.6)歲，男∶女為4∶1，病程(3.5±2.8)個月。

1.2臨床表現(xiàn) ①癥狀：6例表現(xiàn)為Gottron疹(表現(xiàn)為近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)伸側(cè)的脫屑樣皮疹。見圖1)，5例表現(xiàn)為向陽疹(包括眶周水腫性皮疹、披肩征、V字征)，2例表現(xiàn)為全身皮疹，表現(xiàn)為甲周紅斑、手指皮膚潰瘍和脂膜炎、技工手者，各1例；4例有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，主要累及手腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)；出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象和吞咽困難者，各1例；8例均繼發(fā)ILD。②實驗室檢查：8例均為抗MDA5合并抗Ro-52抗體陽性，其中2例又合并抗Jo-1抗體陽性，1例又合并抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體陽性，而抗核抗體均為陰性。3例皮肌炎肌酸激酶、乳酸脫氫酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶均升高。1例紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白均在正常范圍內(nèi)，另外7例紅細(xì)胞沉降率(28.0±10.8)mm/h、C反應(yīng)蛋白(13.5±8.1)mg/L，3例鐵蛋白>1500 ng/ml，2例鐵蛋白為500～1000 ng/ml、涎液化糖鏈抗原為(859.6±453.2)U/ml。③肺部影像學(xué)檢查：4例完善支氣管鏡檢查，并留取支氣管肺泡灌洗液，灌洗液細(xì)胞分類計數(shù)以巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞為主，且均未找到病原學(xué)證據(jù)。其余患者因不能耐受或無呼吸道癥狀而拒絕行支氣管鏡檢查。8例均接受胸部高分辨率CT檢查，表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化。4例病程初期即進展為快速進展型ILD。

圖1 抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5抗體陽性皮肌炎患者的Gottron疹(男，66歲)

1.3誤診情況 例1和例2因皮疹就診于皮膚科，誤診為“濕疹”，給予抗過敏或外敷藥物治療；后續(xù)出現(xiàn)活動后氣短，就診于呼吸科，完善胸部CT檢查后，例1考慮“肺部感染”，給予抗生素治療；例2考慮“亞急性過敏性肺炎”，給予糖皮質(zhì)激素治療。例3因皮疹誤診為“濕疹”，后出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，就診于骨科，誤診為“關(guān)節(jié)炎”，給予止痛治療。例4誤診為“濕疹”，治療皮疹過程中出現(xiàn)發(fā)熱。例5因皮疹伴肌痛肌無力、例6因皮疹伴關(guān)節(jié)腫痛，均就診于皮膚科，誤診為“濕疹”，給予抗過敏治療。例7以呼吸困難首診于呼吸科，誤診為“肺部感染”，給予抗生素治療后呼吸困難加重并出現(xiàn)發(fā)熱。例8因皮疹、乏力、咳嗽咳痰，就診于中醫(yī)科，考慮“濕瘡”，口服中藥(具體藥物不詳)治療4個月癥狀未見好轉(zhuǎn)。總體的誤診時間0.5～8.0個月。

1.4確診、治療及預(yù)后 患者誤診誤治后癥狀未見好轉(zhuǎn)或加重，均就診于風(fēng)濕免疫科，經(jīng)仔細(xì)查體發(fā)現(xiàn)特征性皮疹，并完善肌炎特異性抗體、炎癥指標(biāo)等相關(guān)檢查后確診為抗MDA5抗體陽性皮肌炎。8例均給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣磷酸酶抑制劑或(和)環(huán)磷酰胺治療。經(jīng)治療后，死亡3例，其中CADM 2例，皮肌炎1例，死亡原因為快速進展型ILD導(dǎo)致的Ⅰ型呼吸衰竭進行性加重合并肺部感染。其余5例誘導(dǎo)緩解后及時降階梯治療，隨訪患者病情平穩(wěn)。

2 討論

2.1臨床特點 抗MDA5抗體最初于2005年一項日本研究中發(fā)現(xiàn)，該研究在8例CADM中發(fā)現(xiàn)一種針對140 kD蛋白的抗體，后續(xù)研究證實其抗原為MDA5[8]。MDA5可識別細(xì)胞內(nèi)的病毒核酸，并觸發(fā)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，從而引發(fā)宿主的抗病毒防御反應(yīng)，抑制病毒復(fù)制[9-12]。相關(guān)研究證實，抗MDA5抗體是皮肌炎患者死亡的獨立危險因素[13-14]。

國內(nèi)一項研究中納入了31例抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者，最常見的首發(fā)癥狀為皮疹，占51.61%，而最后出現(xiàn)的是呼吸系統(tǒng)癥狀[15]。皮膚潰瘍是抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者最有特征性的皮膚表現(xiàn)，高達82%的病例出現(xiàn)潰瘍，潰瘍通常很深，可出現(xiàn)穿孔或表現(xiàn)為角化過度、結(jié)痂。皮膚潰瘍通常在某些特定部位，如覆蓋在Gottron疹上、肘關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)伸側(cè)，甚至胸背部和上肢[16]。另外，抗MDA5抗體陽性皮膚潰瘍患者發(fā)生ILD的風(fēng)險顯著增加[17]。手掌丘疹是抗MDA5抗體陽性皮肌炎另一個特征性表現(xiàn)，常位于手掌或手指掌面，尤其是掌指關(guān)節(jié)或指間關(guān)節(jié)折痕處[16-18]。其他皮膚黏膜表現(xiàn)為彌漫性脫發(fā)、痛性口腔潰瘍、脂膜炎、技工手等。

ILD是抗MDA5抗體陽性皮肌炎最主要的系統(tǒng)性表現(xiàn)，可快速進展并致死，在抗MDA5陽性皮肌炎患者中的發(fā)生率為42%～100%，高于典型的皮肌炎患者[6]。某些人種的發(fā)病率更高，亞洲的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ILD在抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者中的發(fā)生率為92%～100%[18-19]?？筂DA5抗體陽性皮肌炎患者肺間質(zhì)病變更重、進展更快，更易進展為快速進展型ILD[20]。一項meta分析發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者發(fā)生快速進展型ILD的概率是抗MDA5抗體陰性患者的20倍[21]。

有研究表明，約90%抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者的抗核抗體陰性[16]?？筂DA5抗體陽性皮肌炎患者的血清鐵蛋白水平升高，且與疾病活動度及ILD相關(guān)[22-23]。其他實驗室異常指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率增快，外周血淋巴細(xì)胞下降及白細(xì)胞介素-18濃度增加等[22-24]。盡管近年來對抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者的治療有了進一步認(rèn)識，比如聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑、環(huán)磷酰胺，以及應(yīng)用免疫球蛋白、積極預(yù)防和控制感染等治療策略，但患者合并ILD時病死率仍高達54.55%[25]。

2.2誤診原因分析 ①缺乏典型的皮肌炎臨床表現(xiàn)。大多數(shù)研究認(rèn)為，與典型的皮肌炎患者比較，抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者的肌炎發(fā)生率低[6]，往往無或僅有輕微的肌肉癥狀，肌酶正?；騼H有輕度升高。②非專科首診醫(yī)生對該病認(rèn)識不足?；颊咄ǔＲ蚱ふ罹驮\于皮膚科，本研究中患者最常見的皮疹是Gottron疹，易與濕疹混淆。當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸癥狀時常就診于呼吸科，表現(xiàn)為呼吸困難、活動耐力下降，胸部高分辨率CT可出現(xiàn)纖維化及磨玻璃影，容易誤診為肺部感染，盡管積極抗感染治療仍易進展為快速進展型ILD，甚至死亡。③臨床表現(xiàn)復(fù)雜，合并其他非特異癥狀時增加診斷難度。抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者其他的系統(tǒng)表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、乏力等，此時對非?？漆t(yī)生而言診斷難度進一步增加。

2.3防范誤診措施 ①臨床醫(yī)生尤其非風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)生要提高對該病認(rèn)識，當(dāng)患者以皮疹或活動耐力下降為主要表現(xiàn)時要進行詳細(xì)問診、查體及必要的實驗室檢查，尤其是肌炎特異性抗體檢測，一旦疑似診斷應(yīng)積極轉(zhuǎn)診至專科，避免誤診或漏診。②當(dāng)初步診斷為皮疹或ILD的患者經(jīng)積極治療仍未見好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)病情加重時，應(yīng)再次評估是否有系統(tǒng)性疾病尤其是抗MDA5抗體陽性皮肌炎的可能，完善肌炎特異性抗體等檢測進一步明確。

綜上所述，抗MDA5抗體陽性皮肌炎臨床相對少見，診斷比較困難，常常誤診或漏診，這可能對患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。因此，加強臨床醫(yī)生對該病獨特臨床表現(xiàn)的認(rèn)識和鑒別，并提供正確的管理策略顯得尤為重要。