閆可，魏菀怡，杜星語，張雪原，沈文斌，祝淑釵△

食管癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第6位，死亡率居第4位［1］。隨著我國人均壽命的延長及人口老齡化的加劇，老年食管癌患者也日趨增多，60歲以上占食管癌患者的70%［2］。隨著手術(shù)、放化療等綜合治療的進(jìn)步，食管癌的整體生存率有一定提高，但老年食管癌因缺乏明確的質(zhì)量管理，其臨床治療方式選擇不一，5年生存率較低［3］。老年患者往往合并心、肺、腦等多種慢性疾病，從而導(dǎo)致手術(shù)耐受性差，術(shù)后并發(fā)癥較多，因此多數(shù)患者選擇根治性放療作為其主要的治療手段。由于進(jìn)食梗阻或惡液質(zhì)等原因，多數(shù)老年食管癌患者在治療前已出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響治療進(jìn)程。惡性腫瘤患者預(yù)后與其營養(yǎng)狀況及免疫功能密切相關(guān)［4］。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）已成為預(yù)測多種實(shí)體腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)［5-7］，但其對老年食管癌患者放療后長期生存的預(yù)測價(jià)值尚少見研究報(bào)道。本研究通過回顧性分析接受根治性放療的老年食管癌患者預(yù)后與PNI 的關(guān)系，為老年食管癌患者放療后長期生存提供簡單、有效的預(yù)測指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月—2015年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科行根治性放療或根治性放化療的老年食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲。（2）電子胃鏡咬檢病理證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌。（3）放療前患者至少能進(jìn)流食，卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）放療前血液學(xué)檢查結(jié)果數(shù)據(jù)缺失。（2）合并嚴(yán)重的心肺或消化系統(tǒng)等內(nèi)科疾病。（3）其他部位惡性腫瘤。（4）有食管出血、穿孔或者瘺形成的征象。（5）既往接受過放療、化療或其他抗腫瘤治療。共收集符合入組條件的老年食管癌患者188例，其中男108例，女80例，中位年齡72歲。腫瘤臨床分期依據(jù)參考文獻(xiàn)［8］進(jìn)行。90例患者接受了放療同期化療，化療方案為氟尿嘧啶或鉑類為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合化療。

1.2 放療方法 參考定位CT 影像結(jié)合患者X 線鋇餐造影、內(nèi)鏡檢查、超聲診斷或PET/CT等影像學(xué)資料綜合考慮后，在治療計(jì)劃系統(tǒng)中勾畫食管大體腫瘤靶區(qū)（GTV），臨床靶區(qū)（CTV）為GTV 上下外擴(kuò)2.0～3.0 cm，軸向外擴(kuò)0.6～0.8 cm，并根據(jù)解剖屏障適當(dāng)修改，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV 均勻外擴(kuò)0.5～1.0 cm。勾畫縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTV-nd），外擴(kuò)1.0 cm 為PTV-nd。要求 95%PTV/PTV-nd 處方劑量為 56～66 Gy，1.8～2.06 Gy/次，均采用6MV X線直線加速器調(diào)強(qiáng)放療。

1.3 PNI 的計(jì)算及界值 依據(jù)患者放療前血常規(guī)及生化檢查結(jié)果計(jì)算PNI，計(jì)算公式為PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（×109/L）。通過建立受試者工作特征（ROC）曲線，確定其預(yù)測患者長期生存的最佳臨界值，分為高PNI組和低PNI組，進(jìn)行比較分析。

1.4 隨訪 所有患者均進(jìn)行規(guī)律門診復(fù)查及電話隨訪。放療后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每6個(gè)月復(fù)查1次，復(fù)查項(xiàng)目主要為胸腹部CT及食管X線鋇餐造影?？偵鏁r(shí)間為從病理診斷到患者死亡或末次隨訪，失訪患者以末次隨訪時(shí)間計(jì)算。急性期不良反應(yīng)參考美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)［9］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier 法，單因素分析采用Log-rankχ2檢驗(yàn)，多因素預(yù)后分析采用Cox 回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全組生存 所有病例隨訪截至2020年12月31日，失訪2例，隨訪率98.9%，隨訪滿1、3、5年例數(shù)分別為140、63、46 例。全組1、3、5 年總生存率分別為74.5%、33.5%、24.9%，中位生存期21.2個(gè)月（95%CI：16.69～25.73）。

2.2 PNI 計(jì)算結(jié)果及生存比較 根據(jù)ROC 曲線，確定PNI 最佳臨界值為48.65，測量曲線下面積（AUC）為0.649，敏感度為60.2%，特異度為70.1%，見圖1。依據(jù)放療前PNI 臨界值，將本組病例分為高PNI 組（≥48.65）86例和低PNI組（＜48.65）102例，2組患者年齡、性別、臨床分期、同期化療等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。高PNI組和低PNI組患者1、3、5年總生存率分別為83.7%、43.0%、32.5%和66.7%、24.5%、15.7%，累積總生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankχ2=11.719，P＜0.01），見圖2。

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of patients表1 2組患者的一般臨床資料比較

Fig.1 ROC curve of PNI for predicting the prognosis of elderly patients with esophageal cancer圖1 PNI預(yù)測老年食管癌預(yù)后的ROC曲線

Fig.2 Effects of PNI on overall survival in elderly patients with esophageal cancer圖2 放療前不同水平PNI老年食管癌患者總生存率比較

2.3 預(yù)后的影響因素分析 除不同病變長度、TNM分期、處方劑量、同期化療分組患者間累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，放療前PNI高、低組患者累積生存率差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。根據(jù)單因素分析結(jié)果，以預(yù)后（生存=0，死亡=1）為因變量，以病變長度（＜6 cm=0，≥6 cm=1）、TNM分期（Ⅰ+Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、處方劑量（≥61.2 Gy=0，＜61.2 Gy=1）、同期化療（是=0，否=1）和放療前PNI（≥48.65=0，＜48.65=1）為自變量，進(jìn)一步行多因素Cox模型分析，結(jié)果顯示臨床分期為Ⅲ期及放療前PNI＜48.65為影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

Tab.2 Univariate analysis of overall survival in the elderly patients with esophageal cancer表2 老年食管癌患者總生存單因素分析

Tab.3 Multivariate analysis of overall survival in the elderly patients with esophageal cancer表3 老年食管癌患者總生存率影響因素的多因素分析

2.4 急性不良反應(yīng) 高PNI 組≥3 級急性放射性食管炎發(fā)生率低于低PNI 組（P＜0.05），2 組間其他急性不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Comparison of acute adverse reactions between the two groups of patients表4 2組急性不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［例（%）］

3 討論

食管癌患者多以進(jìn)食梗阻為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者只能進(jìn)流食，導(dǎo)致營養(yǎng)狀況下降，而老年食管癌患者更甚。腫瘤患者發(fā)生營養(yǎng)不良可能增加放療并發(fā)癥，導(dǎo)致放療過程延長甚至中斷，降低放療敏感性，影響近、遠(yuǎn)期療效［10］。因此，有效地評估患者放療前營養(yǎng)狀況，并對營養(yǎng)不良患者予以干預(yù)，對于改善患者生活質(zhì)量，提高療效及長期預(yù)后有重要意義。羅茜等［11］采用不同營養(yǎng)評價(jià)方法對658例消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示營養(yǎng)不良發(fā)生率為8.98%～62.68%。這說明以不同營養(yǎng)指標(biāo)評價(jià)患者營養(yǎng)狀況差異較大，傳統(tǒng)的單一評價(jià)指標(biāo)具有一定局限性，難以較為全面地評估患者的營養(yǎng)狀況。本研究應(yīng)用PNI 評價(jià)患者營養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良發(fā)生率達(dá)54.3%（102例）。PNI由血清白蛋白和外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)計(jì)算得出。白蛋白是正常人體血清總蛋白中的主要蛋白質(zhì)成分，其在運(yùn)輸膽固醇、脂肪酸、金屬離子等物質(zhì)中起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)血清白蛋白能清除游離氧自由基，而營養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病等導(dǎo)致患者長期蛋白質(zhì)攝入不足或消耗增多均可引起其下降［12-13］。淋巴細(xì)胞由淋巴器官產(chǎn)生，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，介導(dǎo)細(xì)胞免疫、體液免疫，具有對腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的殺傷作用，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和血管生成的抗腫瘤反應(yīng)中起重要作用［14］。因此，PNI 可以一定程度反映患者的營養(yǎng)狀況和免疫功能。

近些年，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PNI可作為預(yù)測胃癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體腫瘤預(yù)后的新指標(biāo)［5-7］；而關(guān)于PNI與老年食管癌患者調(diào)強(qiáng)放療后長期預(yù)后關(guān)系的研究相對較少。Xiao等［15］回顧分析了193 例接受根治性放療或放化療的食管癌患者，依據(jù)ROC 曲線計(jì)算放療前PNI 臨界值為47.975，結(jié)果顯示高PNI 組總生存率高于低PNI 組。本研究結(jié)果顯示放療前高PNI 組總生存率顯著高于低PNI 組，且PNI 為總生存率的獨(dú)立影響因素，與上述研究結(jié)果一致。然而，在臨床工作中PNI 的最佳臨界值始終無法統(tǒng)一，這可能與納入病例的個(gè)體差異、地域的區(qū)別、實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)不一等有關(guān)。本研究中Ⅲ期患者僅占45.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Xiao 等［15］研究中Ⅲ期患者的占比95.34%，而分期偏早患者梗阻程度較輕，惡液質(zhì)發(fā)生率較低，營養(yǎng)狀況及免疫功能較好，因此選取的PNI臨界值可能高于其他研究。

近年來，老年食管癌患者能否從放療同期化療中獲益存在較大爭議。Jingu等［16］報(bào)道185例≥80歲的食管癌患者，同步放化療組3 年生存率并未優(yōu)于單純放療組。Zhang 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，相比單純放療，同步放化療可使≤72 歲患者獲益，但＞72 歲的患者同步放化療無明顯獲益。本研究結(jié)果顯示，同期放化療并非老年食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素，與上述結(jié)果一致。

綜上所述，PNI作為簡單、可靠的指標(biāo)對于老年食管癌接受根治性放療長期預(yù)后具有較高的預(yù)測價(jià)值，PNI 較高的患者具有相對良好的預(yù)后及放療耐受性。今后需要多中心更大樣本量前瞻性營養(yǎng)干預(yù)研究來進(jìn)一步明確PNI作為營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)在該類患者預(yù)后預(yù)測中的價(jià)值。