王 杰，劉 健，黃 旦，文建庭，王 馨，杜新雷

（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽合肥 230031）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）骨破壞是RA 病程中始終伴隨的病理改變，會導致患者關節(jié)間隙變窄、軟骨骨質破壞，最終造成RA 患者身體殘疾，嚴重影響生活質量［1，2］。當下，由于RA 致病原因尚未完全弄清，無法徹底治愈，目前主要以糖皮質激素、非甾體抗炎藥等緩解患者病情，減輕疼痛，改善關節(jié)變形等［3］。經(jīng)大量臨床治療經(jīng)驗可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞方面具有顯著的效果，在中醫(yī)傳統(tǒng)理論指導下，四診合參，辨證論治，標本同治，安全性較高［4］。但缺乏循證醫(yī)學評價，故筆者搜索整理大量國內外中英文隨機對照試驗的文獻，對納入符合研究標準的文章進行系統(tǒng)評價和Meta 分析，分析RA 骨破壞以及免疫炎癥在中醫(yī)藥干預下的具體指標變化。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究對象：臨床已確診為RA 患者；（2）研究類型：中醫(yī)藥治療RA 骨破壞的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（3）干預方法：對照組為西藥干預，治療組采取中藥或在對照組條件上增加中藥治療；（4）結局指標：25-羥基維生素-D、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PⅠNP）、膠原羧基末端肽（CTX）、細胞核因子κB 受體活化因子配（RANKL）、骨保護素（OPG）、細胞核因子κB 受體活化因子配/骨保護素（RANKL/OPG）、骨鈣素（BGP）、骨密度（BMD）、骨堿性磷酸酶（BALP）。

1.2 排除標準 （1）治療組含有中醫(yī)外治療法；（2）動物實驗；（3）對照組療法包含中醫(yī)藥治療；（4）非中、英文文獻；（5）全文無法獲取或數(shù)據(jù)無法提取的文獻；（6）綜述、個案、理論文獻；（7）妊娠期或哺乳期婦女；（8）RA 并發(fā)其他免疫系統(tǒng)疾病。

1.3 檢索策略

檢索PubMed、Embase、cochrane library 、Med-Line、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學檢索（SinoMed）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）等，檢索從該數(shù)據(jù)庫建立到2020 年2 月的中文、英文文獻。

1.4 數(shù)據(jù)庫檢索詞

英文數(shù)據(jù)庫：“Chinese medicine，Rheumatoid arthritis，Bone destruction，Bone metabolism，Bone erosion，herb，capsule，decoction，RCT，Randomized controlled”等。中文數(shù)據(jù)庫：“類風濕關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎”；“骨侵蝕，骨破壞，骨代謝”；“中醫(yī)，中藥，湯，丸，散，方，法，膏，顆粒，膠囊”等；“RCT，隨機，隨機對照”等。檢索式A：（（主題類風濕關節(jié)炎或者題名＝類風濕關節(jié)炎或者v_subject＝中英文擴展（類風濕關節(jié)炎，中英文對照）或者title＝中英文擴展（類風濕關節(jié)炎，中英文對照））或者（主題＝類風濕性關節(jié)炎或者題名＝類風濕性關節(jié)炎或者v_subject＝中英文擴展（類風濕性關節(jié)炎，中英文對照）或者title＝中英文擴展（類風濕性關節(jié)炎，中英文對照）））并且（（（摘要＝骨破壞 或者abstract_en 中英文擴展（骨破壞，中英文對照）或者（摘要＝骨代謝 或者abstract_en＝中英文擴展（骨代謝，中英文對照）））或者（摘要＝骨侵蝕或者abstract_en＝中英文擴展（骨侵蝕，中英文對照）））并且（（（（（（摘要＝中醫(yī) 或者abstract_en＝中英文擴展（中醫(yī)，中英文對照））或者（摘要＝中藥 或者abstracten＝中英文擴展（中藥，中英文對照）））或者（（摘要＝方 或者abstract_en＝中英文擴展（方，中英文對照）或者（摘要＝法 或者abstract_en＝中英文擴展（法，中英文對照））））或者（（摘要＝湯 或者abstract_en＝中英文擴展（湯，中英文對照））或者（摘要＝散 或者abstract_en＝中英文擴展（散，中英文對照））））或者（（摘要＝丸 或者abstract_en＝中英文擴展（丸，中英文對照））或者（摘要＝膏 或者abstract_en＝中英文擴展（膏，中英文對照））））或者（（摘要＝顆粒 或者abstract_en＝中英文擴展（顆粒，中英文對照））或者（摘要＝膠囊 或者abstract_en＝中英文擴展（膠囊，中英文對照））））并且（（（摘要＝隨機對照 或者abstract_en＝中英文擴展（隨機對照，中英文對照））或者（摘要＝隨機 或者abstract_en＝中英文擴展（隨機，中英文對照）））或者（摘要＝中英文擴展（CT 中英文對照）或者abstract_en＝RCT））（模糊匹配）。

1.5 資料提取與篩選

編輯Excel 軟件建立信息提取表，由兩名研究人員獨立審查文獻的題名、摘要，排除非納入標準的文獻，再進一步審查作者、出處、干預措施以及結局指標等。當兩人在交叉核對文獻遇到意見不一致時，可選擇讓第三人決定。

1.6 偏倚風險評價結果

兩位研究人員依據(jù)公認的Cochrane 手冊5.1.0推薦的RCT 偏倚風險評估工具獨立分析，再交叉核對結果，包括（1）Random sequence generation（selection bias）；（2）Allocation concealment（selection bias）；（3）Blinding of participants and personnel（performance bias）；（4）Blinding of outcome assessment（detection bias）；（5）Incomplete outcome data（attrition bias）；（6）Selective reporting（reporting bias）；（7）Other bias。

1.7 統(tǒng)計學處理

筆者使用RevMan 5.3 分析納入的指標，對各RCT 結局指標的異質性分析：P＞0.1 表示研究間無統(tǒng)計學異質性，反之則存在異質性；當I2＞50 則存在異質性，反之無異質性。若無異質性，則采用固定效應模型；若存在異質性，則采用隨機效應模型。結局指標均為計量資料，若各RCT 結局指標測量方法與單位相同則采用均數(shù)差（MD），若指標測量方法不同則采用標準化均數(shù)差（SMD）。各效應量采用95%可信區(qū)間（CI），檢驗水準為α＝0.05。當該指標文獻數(shù)大于或等于10 篇時，做漏斗圖分析是否有發(fā)表發(fā)表偏倚的存在。

2 結果

2.1 文獻篩選

初檢中文英文文獻共獲得628 篇，經(jīng)兩人（王杰、黃旦）審查，最終納入14 個RTC［5-18］，包括1 291例患者。文獻篩選流程及結果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻的基本特征

納入文獻的基本特征，見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入文獻質量評價

14 個研究均為RCT 研究，其中13 個試驗在序列產(chǎn)生過程中提及使用隨機法；所有結局數(shù)據(jù)被恰當處理；14 例研究均未說明是否使用盲法；無選擇性結局報告；無其他偏倚。見圖2、3。

圖2 納入文獻質量評價（1）Fig 2 Quality Evaluation of included literature（1）

圖3 納入文獻質量評價（2）Fig 3 Quality evaluation of included literature（2）

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 兩 組25-羥 基 維 生 素-D 評 價 5 篇 文獻［5，9，14，16，18］報 道 了25-羥 基 維 生 素-D 結 果，治 療 組327 例，對照組325 例，共652 例患者。有明顯異質性（P＜0.000 01，I2＝95%），故采用隨機效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞患者25-羥基維生素-D 上優(yōu)于優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝1.53，95%CI＝（0.66，2.40），P＜0.01］。見圖4。

圖4 兩組25-羥基維生素-D 評價Fig 4 Evaluation of 25-hydroxyvitamin-D in the two groups

2.4.3 兩組患者骨代謝標志物評價 5 篇文獻［5，6，10，11-13］報 道 了BGP 結 果，治 療 組195 例，對 照 組195 例，共290 例患者。有明顯異質性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用隨機效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞BGP 上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝13.46，95%CI＝（9.49，17.43），P＜0.000 01］。見圖5。

圖5 兩組BGP 評價Fig 5 BGP evaluation of patients in the two groups

5 篇 文 獻［9-13］報 道 了P ⅠNP 結 果，治 療 組163例，對照組162 例，共325 例患者。有明顯異質性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用隨機效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞PⅠNP 上與對照組無差異，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝-1.83，95%CI＝（-5.89，2.23），P＞0.05］。見圖6。

圖6 兩組PⅠNP 評價Fig 6 PⅠNP evaluation of patients in the two groups

4 篇 文 獻［6，7，10，16］報 道 了BALP 結 果，治 療 組182例，對照組182 例，共364 例患者。有明顯異質性（P＜0.000 01，I2＝98%），故采用隨機效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞BALP 上優(yōu)于優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝-7.02，95%CI＝（-10.70，-3.34），P＜0.01］。見圖7。

圖7 兩組BALP 評價Fig 7 BALP evaluation of patients in the two groups

5 篇 文 獻［6，9，12-14］報 道 了CTX 結 果，治 療 組272例，對照組271 例，共543 例患者。有明顯異質性（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用隨機效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞CTX 上與對照組無差異，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝-0.99，95%CI＝（-3.77，1.80），P＞0.05］。見圖8。

圖8 兩組CTX 評價Fig 8 CTX evaluation of patients in the two groups

5 篇文獻［8，11，13，15，17］報道了RANKL 結果，治療組188 例，對照組187 例，共375 例患者。有明顯異質性（P＜0.000 01，I2＝96%），故采用隨機效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞RANKL 上優(yōu)于優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝-1.30，95%CI＝（-2.57，-0.04），P＜0.05］。見圖9。

圖9 兩組RANKL 評價Fig 9 RANKL evaluation of patients in the two groups

5 篇文獻［8，11，13，15，17］報道了OPG 結果，治療組188例，對照組187 例，共375 例患者。有明顯異質性（P＜0.01，I2＝83%），故采用隨機效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞OPG 上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝1.04，95%CI＝（0.50，1.59），P＜0.01］。見圖10。

圖10 兩組OPG 評價Fig 10 OPG evaluation of patients in the two groups

2 篇 文 獻［8，15］報 道 了RANKL/OPG 結 果，治 療組103 例，對照組103 例，共206 例患者。無異質性（P＞0.1，I2＝0%），故采用固定效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞RANKL/OPG 上與對照組無差異，差異有統(tǒng)計學意義［MD＝-0.15，95%CI＝（-0.35，-0.05），P＞0.05］。見圖11。

圖11 兩組RANKL/OPG 評價Fig 11 RANKL/OPG evaluation of patients in the two groups

4 篇 文 獻［7，11，13，18］報 道 了BMD 結 果，治 療 組125例，對照組124 例，共249 例患者。有明顯異質性（P＜0.000 01，I2＝98%），故采用隨機效應模型分析。中醫(yī)藥在改善RA 骨破壞BMD 上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［SMD＝4.72，95%CI＝（1.59，7.85），P＜0.05］。見圖12。

圖12 兩組BMD 評價Fig 12 BMD evaluation of patients in the two groups

3 討論

古籍中“骨痹”“頑痹”等其中的“骨蝕”即是RA骨破壞的臨床特征［19］，部分患者在早期就會出現(xiàn)骨破壞癥狀，劉健教授［20］依據(jù)多年豐富的臨床經(jīng)驗，提出“從脾論治”理念，從多層次、多靶點減輕RA 免疫炎癥反應，調節(jié)骨代謝平衡。本文選取的骨破壞療效指標中，是兩位研究人員（王杰、黃旦）在查閱大量文獻，參考眾多研究者采取的結局指標所歸納總結出來的。大量研究證據(jù)表明炎癥指標ESR、CRP 在RA 骨破壞進展中處于重要地位；25-羥基維生素-D 可以促進鈣鹽沉積、骨鈣循環(huán)；P ⅠNP、BGP、BALP 為骨代謝中骨形成標志物，促進成骨細胞活動；CTX 能夠促進破骨細胞活動，為首選骨吸收標志物；RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)是維持骨代謝平衡的調節(jié)信號因子；BMD 為直接觀測骨質狀況的指標。

本研究也由有不足之處。第一，目前關于中醫(yī)藥治療RA 骨破壞的研究仍然處于起步階段，高水平高質量的臨床試驗較少，大部分試驗存在研究時間短、結局指標不完善、仍在觀察關節(jié)癥狀的改善等問題。第二，由于各RCT 研究方案、干預措施、測量方法等不同造成納入的部分結局指標存在異質性，沒有進一步分析，對評價結果可能存在一定的影響。第三，灰色文獻、增刊等文獻的缺失可能對結論也有一部分影響。

綜上所述，通過本次系統(tǒng)評價和Meta 分析得出，RA 骨破壞、炎癥反應在中醫(yī)藥的干預下，有著明顯的改善，且效果優(yōu)于對照組中使用的甲氨蝶呤和來氟米特等常規(guī)西藥療法。下一步將從數(shù)據(jù)挖掘、影像學、高水平RCT 等方面進一步分析中醫(yī)藥對RA 骨破壞及免疫炎癥的療效。

作者貢獻度說明：

劉?。簩Ρ疚倪M行頂層設計，文章思路的擬定等，并對實驗室指標的選取以及文章最后初稿形成進行把關；王杰：國內外數(shù)據(jù)庫的使用、查詢相關文獻，撰寫文章，查閱相關資料；黃旦：提供國內外文獻查詢的途徑與方法，并對檢索策略進行把關，與王杰初檢所有中英文文獻；王馨、杜新雷：負責輔助整理初檢文獻，整理導出的圖表格式。