邵麗靜，趙偉 綜述，陳淵 審校

浙江農(nóng)林大學(xué)林業(yè)與生物技術(shù)中藥學(xué)科，浙江 杭州 311300

1983年，NOMA［1］利用膜片鉗技術(shù)，首先發(fā)現(xiàn)了ATP敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP），這類通道會隨著細(xì)胞內(nèi)ATP濃度的升高而活性降低。隨后人們在胰島β細(xì)胞、血管平滑肌、線粒體內(nèi)膜等組織中也發(fā)現(xiàn)該通道。根據(jù)細(xì)胞不同部位的分布，KATP通道可分為位于細(xì)胞膜上的KATP通道和位于線粒體膜上的KATP通道。KATP通道分布于人體多個器官，其結(jié)構(gòu)等變化影響著人體的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，KATP通道在改善心臟缺血預(yù)適應(yīng)，調(diào)節(jié)微血管舒縮狀態(tài)、控制胰島素分泌等多種生命活動中發(fā)揮著重要作用。本文現(xiàn)對KATP的調(diào)控方式、分子結(jié)構(gòu)及生理功能等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 K ATP通道調(diào)控

KATP通道是內(nèi)向整流鉀離子通道分類中的一種。首先，KATP通道是弱的內(nèi)向整流鉀離子選擇性通道（weak rectification），通道活動的顯著特征是呈簇狀開放，其主要調(diào)控特征為胞質(zhì)ATP快速可逆關(guān)閉，以及核苷酸三磷酸酯和二磷酸酯激活；其次，通道可被甲苯磺丁脲（tolbutamide）等磺脲類化合物所抑制，也可被KATP激動劑（KATPchannel openers），如二氮嗪（diazoxide）等激活。

KATP通道的標(biāo)志是被ATP強烈抑制，因此ATP和ADP為通道的主要門控分子。胞內(nèi)ATP對KATP通道具有雙向調(diào)節(jié)的作用，即當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ATP濃度增高時，KATP通道活性被抑制，當(dāng)ATP濃度降低時，KATP通道又被激活。而在通道關(guān)閉狀態(tài)下，ATP在Mg2+的協(xié)助下，可使通道恢復(fù)開放。在沒有Mg2+的情況下，核苷酸與Kir6亞基直接作用來抑制KATP通道活性［2］。在Mg2+存在下，通過與SUR亞基的相互作用［3］，ATP和ADP均會刺激通道活性［4］。另外，膜磷脂，特別是磷脂酰肌醇二磷酸［phosphatidylinositol（4，5）bisphosphate，PIP2］通過結(jié)合Kir6.2亞基，調(diào)節(jié)KATP活性［5］，而PI-PLC（磷脂酶C）通過水解PIP2降低KATP通道活性。

ATP的結(jié)合位點至今仍有爭議。早在1995年，AGUILAR等［6］認(rèn)為，含有2個核苷酸結(jié)合域（nucleotide binding domain，NBD）的SUR是ATP結(jié)合的主要抑制位點。然而在1997年，TUCKER等［7］發(fā)現(xiàn)，Kir6.2截斷26個C-末端殘基（保留信號），仍可在細(xì)胞質(zhì)膜中形成功能四聚體通道，即使在無SUR的情況下鉀離子也可以通過細(xì)胞膜，并且與野生型通道一樣，ATP同樣可以強烈地抑制該通道，表明ATP抑制是由與Kir6.2結(jié)合引起的。由于Kir6.2中的ATP結(jié)合位點與經(jīng)典的核苷酸結(jié)合位點（如SUR的NBD）不同，ATP不能被Kir6.2水解，表明通道門控與ATP水解無關(guān)。ARAKEL等［8］研究證明，SUR1是ADP傳感器，由于共有位點對ADP的親和力可能較ATP高，因此，即使在生理ATP濃度設(shè)定下，該通道也可能潛在地感知ADP水平的微小變化。雖然ATP抑制是Kir6.2固有的，但SUR1對ATP抑制作用產(chǎn)生兩種相反的調(diào)節(jié)：SUR1的存在增強了ATP抑制的效力；SUR1的存在可使MgADP解脫ATP抑制。

此外，長鏈酰基輔酶A分子（LC-CoA），脂肪酸β氧化的中間產(chǎn)物，也被證明以與膜磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）類似的方式調(diào)節(jié)通道活性。介導(dǎo)PIP2活化的Kir6.2上的相同殘基也有助于LC-CoA的刺激作用，提示Kir6.2是LC-CoA作用的主要位點。激動劑依賴性蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化可控制平滑肌和胰腺KATP通道的開放：Kir6.2亞單位有2個一致的PKA磷酸化位點，當(dāng)磷酸化發(fā)生，增加了通道開放概率時，在人類SUR1中，一個獨特的組成型磷酸化PKA位點，可用于增加通道的表達(dá)并降低通道開放概率。蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）對自然心室KATP通道具有混合作用，通過磷酸化Kir6.2亞單位中高度保守的T180殘基［8］，在低ATP濃度下具有抑制作用，但在高ATP濃度下可激活KATP通道。Kir6.1／SUR2B通道也同樣由于Kir6.1殘基的磷酸化而被急性PKC抑制，但SHI等［9］的實驗發(fā)現(xiàn)，Kir6.2／SUR2B通道活性不受PKC影響，因此PKC的具體作用尚需進(jìn)一步研究，但可以肯定的是，PKA包括環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和Epac2等，幾乎普遍被接受是GLP-1（glucagon-like peptide-1）刺激的胰島素分泌的主要機制［10］。

PIP2、ATP和ADP是細(xì)胞內(nèi)3種天然活性分子，互相作用調(diào)節(jié)KATP通道的活性，PIP2是活性所必需的，ATP抑制活性，ADP增強活性。AZIZ等［11］在實驗中發(fā)現(xiàn)，ATP似乎負(fù)向調(diào)節(jié)PIP2，并且ADP可克服ATP抑制，同時，還發(fā)現(xiàn)了ATP結(jié)合位點和PIP2結(jié)合位點與SUR（是ADP結(jié)合位點）的結(jié)構(gòu)互聯(lián)性，這似乎與它們的功能依賴性相關(guān)。

2 K ATP特征及分子結(jié)構(gòu)

內(nèi)向整流鉀通道是一大類非電壓門控K+通道。具有兩個基本功能：穩(wěn)定的靜息電位并促進(jìn)鉀的膜轉(zhuǎn)運。所有Kir通道均是由4個相同或相似的亞基組成的四聚體，形成同源或異聚體通道。天然的Kir1.X、Kir2.X和Kir6.X可能以同種四聚體的形式存在于體內(nèi)，而Kir3.X通道主要產(chǎn)生異四聚體，由大腦中的Kir3.2和Kir3.4亞基以及心臟中的Kir3.1和Kir3.4亞基形成。

自從1993年KUBO等［12］通過表達(dá)克隆分離出第1個Kir通道基因以來，目前發(fā)現(xiàn)至少有17個真核Kir通道基因分布在7個亞科（Kir1～7）和多個原核亞型（Kirbac1.1～9）中；而Kir通道按功能通?？煞譃?類：經(jīng)典Kir通道（Kir2.X）、G蛋白門控Kir通道（Kir3.X）、ATP敏感鉀離子通道（Kir6.X）和K+傳輸通道（Kir1.X、Kir4.X、Kir5.X和Kir7.X）。Kir通道系統(tǒng)發(fā)生樹見圖1［13］。Kir通道分布廣泛，已經(jīng)在許多細(xì)胞類型中被發(fā)現(xiàn)，并且具有變化的整流特性。由于這些通道的整流特性，在膜電位正電位約-40 mV時，僅使得極少量的電流流過細(xì)胞膜；而小于-40 mV時，使細(xì)胞處于高電導(dǎo)狀態(tài)，允許細(xì)胞膜電位在靜息電位附近保持穩(wěn)定。這一特性可以使細(xì)胞在正電壓下大大降低電導(dǎo)，避免動作電位的短路。

圖1 Kir通道的系統(tǒng)發(fā)生樹及分類Fig.1 Phylogenetic tree and classification of Kir channel

1998年，DOYLE等［14］研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌KCSA通道的結(jié)晶，揭示了離子通道家族成員（包括Kir通道）共有的基本架構(gòu)支架。KCSA是由2個跨膜螺旋，經(jīng)細(xì)胞外環(huán)橋接，形成狹窄的孔并具有離子選擇性。KCSA雖然是僅有2個α螺旋的細(xì)菌鉀離子通道，但也正是這個晶體結(jié)構(gòu)的解析，首次揭示了離子通道的選擇性和離子跨膜通透的基本結(jié)構(gòu)，同時也證明了以前的理論推測。

2005年，KUO等［15］通過電子低溫顯微鏡解析全長原核生物Kir通道同源物KirBac1.1和Kir-Bac3.1的結(jié)構(gòu)，揭示了一個擴展的細(xì)胞質(zhì)孔和配體結(jié)合位點的可能所在的位置，以及真核生物Kir通道的一些獨特性質(zhì)。這一結(jié)果與數(shù)十年來的預(yù)測結(jié)果相符，為后來的研究者奠定了堅實的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。也正是基于這一研究結(jié)果，才有了NISHIDA等［16］的Kir3.1及Kir2.1的連接N-和C-末端結(jié)構(gòu)域的結(jié)晶。

隨后，人們發(fā)現(xiàn)4類Kir通道均具有相同的1個基本結(jié)構(gòu)：—NH2和—COOH末端的兩個跨膜螺旋（M1和M2）以及由大約30個氨基酸的短鏈連接形成的細(xì)胞外成孔區(qū)（H5）。Kir6.2是其中的一個典型，其具有2個跨膜螺旋（M1和M2），由一個凹入的孔螺旋和環(huán)分開，后者包含一個K+通道特征序列（TVGYG），賦予了通道離子選擇性［17］，圖2顯示了K+結(jié)合位點的線性陣列。TVGYG以球棒表示法表示。在過濾器的細(xì)胞外和內(nèi)部末端，水分子圍繞K+。當(dāng)離子進(jìn)入過濾器時，它們的水合殼逐漸被與選擇性過濾器（位置0～4）的骨架羰基的相互作用取代。過濾器在位置1和3或位置2和4同時包含2個離子。

圖2 KcsA選擇性過濾器顯示的K+結(jié)合位點的線性陣列Fig.2 KcsA selectivity filter showing linear array of K+binding sites

最近，一種先前未鑒定的跨膜蛋白175（TMEM-175）被鑒定為是真正的溶酶體鉀離子通道，其功能對于設(shè)定溶酶體膜電位和維持pH穩(wěn)定非常重要。TMEM175與經(jīng)典四聚體K+通道無序列同源性，缺少TVGYG選擇性過濾器，同時，LEE等［18］還采用了非傳統(tǒng)的方式確定了CmTMEM175（TMEM175 from Chamaesiphon minutus，微型管孢藻的TMEM175）的結(jié)構(gòu)并精確至3.3?，同時為K+通道家族關(guān)于選擇性方面的研究又豐富了內(nèi)容。另外，TMEM175的缺乏還被證明在帕金森病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。

SUR屬于ABC轉(zhuǎn)運蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC）家族，但缺乏內(nèi)在的轉(zhuǎn)運活性，是KATP通道的重要調(diào)節(jié)亞基，通過組織分布和mRNA表達(dá)可分類為SUR1、SUR2A和SUR2B 3種亞型。SURX有17個跨膜螺旋（M），由3個部分組成：5個螺旋構(gòu)成的跨膜區(qū)（transmembrane domain，TMD）和TMD0（M1-M5）、TMD0旁邊的L0環(huán)以及TMD1（M6-M11）和TMD2（M12-M17）組成。與其他ABC蛋白一樣，SUR1的ABC核心是域交換的，因此每個半轉(zhuǎn)運蛋白由來自TMD1和TMD2的螺旋組成。SUR1的核苷酸結(jié)合位點（nucleotide binding site，NBS）是不對稱的，其具有一個催化（ATP水解）能力的NBS（NBS2）和一個不能催化ATP水解的位點（NBS1）。TMD0可直接與Kir6.2聯(lián)系，TMD0／L0和Kir6.2之間相互作用位點的定位有助于解釋這些殘基在與孔亞單位共存時如何促進(jìn)Po的增加。TMD0與TMD1之間的2個核苷酸結(jié)合折疊（NBF）與水解的ATP結(jié)合，并且可能由于細(xì)胞內(nèi)代謝變化而起調(diào)節(jié)作用［19］。與Kir組不同，SUR組可用于與MgADP組合打開通道。SUR1是抑制KATP促進(jìn)胰島素分泌的磺脲類藥物的靶標(biāo)。

位點定向誘變和詳細(xì)的電生理學(xué)已經(jīng)確定了Kir6.2上抑制性ATP結(jié)合位點的大致位置在PIP2［20］上，可通過與Kir3.2（GIRK2）的結(jié)構(gòu)和序列比對來鑒定Kir6.2中推定的PIP2結(jié)合殘基位置。KIN等［21］研究的新結(jié)構(gòu)揭示了抑制位點相對于假定的PIP2結(jié)合位點（KPIP）的精確位置，并且觀察到了ATP結(jié)合位點、PIP2結(jié)合位點與SUR的結(jié)構(gòu)之間的相互關(guān)聯(lián)性，并提出這些關(guān)聯(lián)性均與它們的功能依賴性相關(guān)。

KATP復(fù)合物大多還只有低分辨率的結(jié)構(gòu)信息，包括連續(xù)的SUR1-Kir6.2的負(fù)染色EM結(jié)構(gòu)（18?）、四聚體SUR2B的EM結(jié)構(gòu)（21?）以及NBD的小角度X射線散射和核磁共振研究［22］。但目前，LI等［23］使用冷凍電子顯微鏡解析了胰島β細(xì)胞KATP通道的中等分辨率（5.6?）結(jié)構(gòu)，以及KIN等［21］在存在Mg2+和核苷酸的情況下所解析的結(jié)構(gòu)（螺旋槳形狀確定為5.6?分辨率，四葉形狀確定為3.9?分辨率），均更進(jìn)一步地揭示了KATP的結(jié)構(gòu)模式。

3 K ATP通道的藥理學(xué)和病理學(xué)

由于KATP通道能夠通過感知細(xì)胞內(nèi)的ADP和ATP比值來開放和閉合通道，靜止時，KATP激活引起膜超極化，而其抑制作用則產(chǎn)生膜去極化，因此，可通過將細(xì)胞代謝與質(zhì)膜的電活動相聯(lián)系來研究KATP通道。歷年來，人們廣泛地進(jìn)行了KATP通道在葡萄糖穩(wěn)態(tài)和缺血中保護作用的研究，發(fā)現(xiàn)了磺酰脲類藥物可以降低血糖。隨后人們還發(fā)現(xiàn)了通道的一些其他作用，如通過KATP通道可保護中風(fēng)后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［24］、人類記憶也與大腦中的KATP通道有關(guān)［25］、KATP通道還可調(diào)節(jié)男性生殖行為［26］等。

由于KATP通道是一種廣泛存在于胰腺、線粒體等部位的鉀離子通道，因此，利用KATP通道的激動劑或者拮抗劑調(diào)節(jié)通道的開放及閉合，已經(jīng)成為該類組織相關(guān)疾病的一種治療方法。如經(jīng)典的KATP通道激動劑，如二氮嗪和吡那地爾，已被用于治療嬰兒高血壓、心絞痛和高胰島素癥，而拮抗劑，如磺酰脲類已被確定為抗糖尿病藥物。激動劑二氮嗪除了可以打開KATP通道外，還可抑制琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH），并且有研究發(fā)現(xiàn)，這種酶還是Krebs循環(huán)中的關(guān)鍵［27］。

3.1 KATP藥理學(xué) 根據(jù)KATP通道的特性，想要閉合或者打開通道，首先可以選用針對性的藥物阻斷或激活；其次可通過某些物質(zhì)來調(diào)節(jié)激動劑或拮抗劑對通道的活性，從而改變特定通道的開放概率。如PIP2、PI-PLC、PH和LC-CoA等均可調(diào)節(jié)通道的活性，此外還可通過改變通道對ATP的敏感度從而調(diào)節(jié)通道活性，但KATP通道對ATP的敏感性沒有一個特定的參數(shù)范圍，可能會隨著膜組成的變化而變化。

SUR亞基決定了通道對多種激動劑和拮抗劑的敏感性。如格列本脲可抑制所有SUR亞單位，但抑制程度取決于細(xì)胞內(nèi)核苷酸濃度，因此也就取決于細(xì)胞的代謝狀態(tài)?；酋ｋ孱愐部膳cKir6.2亞基相互作用，但親和力較低，不如對SUR亞單位的作用［28］。也正是由于這種對不同亞基親和力的差異性，使得磺酰脲類藥物可用于靶向特定的KATP通道，如微摩爾濃度下的甲苯磺丁脲僅靶向SUR1通道，而格列本脲和美格利汀則可阻斷SUR1和SU2A通道［29］。

同樣，不同激動劑也可能作用于不同SUR亞單位，這種特異性也是一種重要的藥物研究方向。針對不同的SUR亞型，KCOs對KATP通道也具有不同的親和力。大多數(shù)KCOs對SUR2A和SUR2B亞型具有較高的親和力，但MOREAU［30］的研究發(fā)現(xiàn)，二氮嗪主要影響SUR1亞型。該研究還表明，2個位于SUR2A受體螺旋17中的殘基L1249和T1253與非二氮嗪類的激動劑的結(jié)合有關(guān)。并且MOREAU等［31］的另外一項研究表明，當(dāng)這些殘基發(fā)生突變時，SUR2A也就失去了被激動劑調(diào)節(jié)的能力。此外，UHDE等［32］的研究表明了連接螺旋13～14的環(huán)區(qū)域?qū)νǖ勒{(diào)節(jié)的重要性。以上兩項研究強調(diào)了TMD2結(jié)構(gòu)域在KATP通道激動劑與SUR2亞型選擇性結(jié)合中的重要作用。

KCOs的活性與MgATP和MgADP的存在也有關(guān)。如在MgADP存在下，對SUR1有特異作用的二氮嗪可與SUR2結(jié)合。此外，已經(jīng)觀察到KCOs結(jié)合可通過NBD被MgATP正向調(diào)節(jié)［33］。另外這些激動劑均需要可水解的ATP才能發(fā)揮作用，這也說明激動劑在核苷酸結(jié)合折疊處起到穩(wěn)定或增強ATP水解的作用。

3.2 KATP病理學(xué)

3.2.1 心肌細(xì)胞KATP通道 在正常穩(wěn)定的代謝條件下，心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP濃度足以讓肌膜KATP通道幾乎完全關(guān)閉，也就是幾乎不引起細(xì)胞興奮。當(dāng)心肌細(xì)胞中的KATP通道處于某種應(yīng)激狀態(tài)，如缺氧、代謝抑制時，通道會開放來保護細(xì)胞免受Ca2+過載的損傷，KATP電流激活導(dǎo)致動作電位縮短，減少Ca2+進(jìn)入并抑制收縮性，從而減少VSM（vascular smooth muscle）的能量消耗并加速缺血后的恢復(fù)［34］。

Kir6.1是血管平滑肌KATP通道的基礎(chǔ)，在血管反應(yīng)性和血壓控制中具有關(guān)鍵作用［35］。研究發(fā)現(xiàn)，Kir6.2基因敲除小鼠不能進(jìn)行劇烈運動，并在高血壓，壓力超負(fù)荷或缺血的情況時表現(xiàn)出心臟重塑、心力衰竭和死亡的現(xiàn)象。OLSON等［36］研究發(fā)現(xiàn)，房顫和心力衰竭與SUR2A功能缺失突變有關(guān)，Kir6.1敲除和SUR2敲除的小鼠會出現(xiàn)人類變異型心絞痛的許多臨床特征，包括基線高血壓、冠狀動脈血管痙攣和突發(fā)性心臟死亡。BARAJAS-MARTíNEZ等［37］研究發(fā)現(xiàn)，在一些早期復(fù)極綜合征和Brugada綜合征患者中，Kir6.1（S422L）會有一個功能突變，但VEERAMAH等［38］的研究表明，S422L可能是一種良性變體。在嬰兒猝死綜合征的病例中，Kir6.1的突變會導(dǎo)致KATP通道活性降低［39］。SUR2基因的突變還與Cantù綜合征（Cantùsyndrome，CS）有關(guān)。

3.2.2 胰腺KATP與心臟KATP通道不同，由于SUR1和SUR2A賦予的增強刺激作用，胰腺KATP通道由Kir6.2和SUR1組成［40］，見圖3，Kir6.2通道的4個亞基與磺酰脲受體的4個亞基締合，形成功能性KATP通道。Kir6.2具有2個跨膜螺旋（TM1和TM2）和1個包含ATP結(jié)合位點的大胞質(zhì)域。SUR亞基由3個跨膜螺旋（TMD0、TMD1和TMD2）和2個核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（NBD1和NBD2）組成，其中包含Walker A、Walker B和Linker L共有序列。通過調(diào)節(jié)膜的興奮性將血糖水平與胰島素分泌相關(guān)聯(lián)。同時，PIP2影響胰島β細(xì)胞KATP通道，不僅通過其對Kir6.2的作用，還通過隔離Syn-1A（syntaxin-1A）來調(diào)節(jié)Syn-1A的可用性及其與PM（plasma membrane）上SUR1的相互作用［41］。由于SUR1刺激作用增強以及在禁食期間胰島β細(xì)胞中相對較低的ATP與ADP比率，胰腺KATP通道形成負(fù)膜電位。但在餐后血糖水平升高、葡萄糖被吸收代謝之后，ATP與ADP比率就會增加，KATP通道的活性降低從而通道關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化以及電壓門控鈣離子通道的激活，隨后胰島素分泌，從而達(dá)到降血糖的效果。由于這些通道在葡萄糖刺激胰島素分泌中起關(guān)鍵作用，因此對Kir6.2或SUR1的基因修飾可能導(dǎo)致胰島素分泌紊亂。

圖3 KATP通道的示意圖Fig.3 Schematic illustration of KATP channel

KATP通道的突變可導(dǎo)致胰島功能失效，這些突變可分為2類：導(dǎo)致通道表達(dá)減少的突變和降低通道開放概率的突變。實際上，任何NBS的突變均可能導(dǎo)致胰島素分泌疾病，包括嬰兒期持續(xù)性高胰島素高血糖癥或新生兒糖尿病［42］。

先天性高胰島素血癥（congenital hyperinsulinism，CHI）為一種復(fù)雜病癥，是由胰島β細(xì)胞胰島素分泌不受調(diào)節(jié)而導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖導(dǎo)致的。CHI的潛在機制包括質(zhì)膜中KATP通道的完全喪失或MgADP對KATP通道激活的損害，后者可調(diào)節(jié)KATP通道的閉合狀態(tài)，導(dǎo)致永久性膜去極化和胰島素分泌。KATP通道的ABCC8／KCNJ11基因突變可導(dǎo)致最嚴(yán)重的CHI。研究發(fā)現(xiàn)，幾種異常變體在調(diào)節(jié)胰島素釋放方面具有特別重要作用，可能導(dǎo)致癥狀較輕的高胰島素血癥低血糖［43］。另一方面，據(jù)報道，Kir6.2殘基23（E23K）中遺傳變異的存在在2型糖尿病患者中很常見（E23K導(dǎo)致糖尿病發(fā)展的確切機制尚不清楚）［44］。在2000年，KOSTER等［45］就發(fā)現(xiàn)，KATP通道的功能獲得突變在小鼠模型中引起葡萄糖耐受不良。該研究表明，KATP通道中的功能獲得性突變可能降低胰島素分泌，導(dǎo)致人類糖尿病的發(fā)展。

自2004年報道了第1例KATP通道中出現(xiàn)功能獲得性突變的新生兒糖尿病以來，新生兒糖尿病患兒數(shù)目逐年增加，患病率估計為1／250 000，其特征在于出生后6個月內(nèi)會發(fā)生糖尿病［46］。近一半的新生兒糖尿病病例是由Kir6.2（KCNJ11）和SUR1（ABCC8）突變引起的，其中約31%的病例是由KCNJ11突變引起的，13%是由ABCC8突變引起的［47］。這些患兒中僅有約20%的患兒具有KATP通道突變患者出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀。

新生兒糖尿病根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度分為以下4種亞型：短暫性高血糖癥［短暫性新生兒糖尿病，（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）］；永久性高血糖癥［永久性新生兒糖尿病（permanent neonatal diabetes，PNDM）］；DEND綜合征（neonatal diabete syndrome），存在嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如發(fā)育遲緩、癲癇和肌肉無力；DEND綜合征癥狀無癲癇［中間型DEND綜合征（intermediate neonatal diabetes syndrome，iDEND）］。

胰島β細(xì)胞中的KATP通道亞基中的功能喪失突變是CHI的基礎(chǔ)，DEND綜合征會以最嚴(yán)重的永久性疾病形式延伸至胰腺以外的神經(jīng)元或其他組織，使患者出現(xiàn)運動和智力發(fā)育遲緩及癲癇和新生兒糖尿病。DEND的胰腺外癥狀歸因于肌肉、神經(jīng)和腦中的KATP過度活動，這也突出了Kir6.2和SUR1在胰腺外組織中的作用。一些患有DEND綜合征致病突變的患者表現(xiàn)出注意力缺陷多動障礙（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）、自閉癥或睡眠障礙的癥狀［48］。在小鼠模型中，具有導(dǎo)致DEND的V59M突變的神經(jīng)組織的小鼠出現(xiàn)的多動、探索性行為增加和焦慮減少，與ADHD和孤獨癥的癥狀均一致［49］。但這些精神疾病發(fā)展的確切機制仍不清楚。

報道的Kir6.2突變主要是顯性雜合子，但也有少數(shù)為純合突變，而SUR1中的突變既可以是顯性遺傳也可以是隱性遺傳［50］。新生兒糖尿病引起的Kir6.2突變的功能研究表明，這些突變降低了ATP抑制KATP通道的能力［51］。由于ATP敏感性的微小變化而發(fā)生的KATP通道活性的這些微小變化可改變β細(xì)胞電活動和胰島素分泌，從而導(dǎo)致患者糖尿病。這種降低的ATP敏感性的分子機制取決于Kir6.2突變的位置。

3.2.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的KATP通道 KATP通道在大腦的不同區(qū)域均有表達(dá)，如GABA能神經(jīng)元主要表達(dá)SUR1和Kir6.2亞型，多巴胺能神經(jīng)元表達(dá)SUR1／Kir6.2和SUR2B／Kir6.2復(fù)合物。此外，在下丘腦中也發(fā)現(xiàn)了SUR1和kir6.1亞型。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷通常會伴有一定的代謝紊亂、細(xì)胞凋亡、腦組織水腫或者壞死等癥狀。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的過程中，KATP通道的開放對某一類疾病可起到緩解病情進(jìn)展的作用。通過使KATP通道開放不僅可降低神經(jīng)元的興奮性，還可減少興奮性氨基酸的釋放從而減少能量代謝，同時減少了線粒體及其他細(xì)胞器的損傷，并且通過阻斷細(xì)胞凋亡通路來減少缺血缺氧時神經(jīng)細(xì)胞凋亡情況的發(fā)生。但KATP通道的開放同樣會加速病情的進(jìn)展，如在腦卒中的早期，通道的開放會影響小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護作用，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)更為嚴(yán)重的損傷。

YAMADA［52］研究了KATP通道在腦組織中的作用，通過比較低氧對野生型和基因敲除型小鼠腦組織的影響發(fā)現(xiàn)，在缺氧（缺氧所致）情況下，野生型小鼠的神經(jīng)元活性降低，而對于Kir6.2基因敲除的小鼠，活性增加。野生型小鼠的實驗結(jié)果表明，在代謝應(yīng)激條件下，由于ATP濃度的降低，KATP通道開始變得更加活躍，對缺血具有保護作用。

ESMAEILI等［53］研究發(fā)現(xiàn)，Aβ（β-淀粉樣蛋白）的施用可在嚙齒動物中改善抑郁癥和焦慮癥狀，表明KATP通道的拮抗劑可能是治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）患者情感障礙的合理治療策略。此外，在AD模型發(fā)生記憶缺失的動物中，使用低于臨床劑量的KATP通道的激動劑及拮抗劑，可不同程度地限制Aβ誘導(dǎo)的記憶缺失以及海馬網(wǎng)絡(luò)長時程突觸可塑性不平衡的表現(xiàn)。SALGADO-PUGA等［54］研究發(fā)現(xiàn)，甲糖寧對于抵抗Aβ誘導(dǎo)的記憶缺失的效果比二氮嗪好。并且，還有研究發(fā)現(xiàn)，KATP通道在帕金森?。≒arkinson disease，PD）中同樣也發(fā)揮著重要作用［55］，但其具體的作用機制尚不明確。

4 小結(jié)與展望

KATP通道廣泛分布于人體內(nèi)，其可參與人體中的一系列生理、生化反應(yīng)。如KATP拮抗劑可通過關(guān)閉胰腺β細(xì)胞中的KATP通道，刺激胰島素分泌來調(diào)節(jié)血糖。KATP激動劑作用靶點多，其中的許多靶點均具有一定的臨床研究價值，如對PD、AD和CHI等。但目前無論是KATP拮抗劑還是KATP激動劑所面臨的主要問題是其對人體組織的選擇特異性較差，因此開發(fā)具有高選擇性的藥物將會是未來的研究方向。