張冬娟，黃榮東，林光燦

福建省疾病預防控制中心疫苗管理辦，福建 福州 350001

乙型肝炎（簡稱乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的乙肝在全球范圍內(nèi)廣泛分布流行，是全球性的公共衛(wèi)生問題之一。隨著乙肝疫苗的有效性和安全性被證實，乙肝疫苗免疫（乙肝免疫）成為預防HBV感染最有效、最經(jīng)濟的防控手段。自1992年開始，我國將乙肝疫苗納入計劃免疫管理，2002年又將其納入基礎(chǔ)免疫。為評價福建省乙肝免疫效果，揭示不同干預人群的乙肝流行特征及保護水平，張冬娟等［1］曾以福建省乙肝疫苗免疫效果的大型隊列研究為題解讀了2004—2017年福建省乙肝疫苗免疫效果。但隊列研究分析指標專業(yè)性較強，作為乙肝免疫的顯著效果向公眾宣教可讀性差，而實驗流行病學分析指標能夠通俗易懂地向公眾展示免疫效果。

本文采用實驗流行病學研究［2］結(jié)合隊列研究設(shè)計［1，3］優(yōu)勢（簡稱類實驗流行病研究），進一步解讀2004—2019年福建省乙肝免疫效果。

1 材料與方法

1.1 研究對象 福建省現(xiàn)住址人群為本研究目標人群。根據(jù)我國乙肝免疫策略與實驗流行病學研究結(jié)合隊列研究設(shè)計要求，將目標人群分為：①干預組：1992年后出生隊列，國家實施乙肝免疫策略干預。其中干預A組：2002年后出生隊列，國家正式將乙肝免疫納入免疫規(guī)劃，實行疫苗接種免費，區(qū)域內(nèi)不分本地還是流動人口一并進行接種考核；干預B組：1992—2001年出生隊列，國家僅將乙肝免疫納入計劃免疫管理，實行自愿、自費接種策略，2009年6月開始，原衛(wèi)生部用3年時間對該隊列人群實施乙肝疫苗補種策略。②對照組：1992年前出生隊列，無國家主導的乙肝免疫措施。干預組乙肝疫苗接種率為90%以上，對照組接種率為0%。觀察時間為2004年1月1日—2019年12月31日，共16年。在觀察期間由醫(yī)療機構(gòu)診斷為急性乙肝臨床診斷、急性乙肝實驗室診斷以及死亡的研究對象作為觀察病例。

1.2 觀察資料來源及處理方法

1.2.1 觀察病例 乙肝觀察病例的個案信息來源于《中國疾病預防控制信息系統(tǒng)》（網(wǎng)絡(luò)直報系統(tǒng)）的傳染病報告信息管理系統(tǒng)［1］。通過SAS編程生成2004—2019年各年度干預組（含干預A和B組分層）與對照組隊列人群的急性乙肝病例數(shù)、死亡數(shù)，及其病例數(shù)、累計死亡數(shù)。

1.2.2 隊列人群 資料來源于網(wǎng)絡(luò)直報系統(tǒng)《基本信息系統(tǒng)》中各年度的分地區(qū)常住人口庫及其分年齡、分性別常住人口構(gòu)成庫。觀察人年數(shù)計算：通過SAS編程生成2004—2019年各年度干預組與實驗組隊列人群觀察數(shù)和人年觀察數(shù)。

1.3 分析及評價指標

1.3.1 人年發(fā)病率 即發(fā)病密度（incidence density，ID），反映觀察期間乙肝發(fā)病水平，按下式計算。

ID=觀察期間發(fā)病數(shù)或死亡人數(shù)／觀察人年數(shù)×100 000

1.3.2 保護率（protection rate，PR）反映乙肝免疫干預人群相對于對照組人群患乙肝或死亡的幾率，按下式計算。

PR（%）=（對照組人年發(fā)病率-接種組人年發(fā)病率）／對照組人年發(fā)病率×100%

1.3.3 效果指數(shù)（efficiency index，EI）表示對照組發(fā)病率或死亡率是干預組的倍數(shù)，直觀反映乙肝免疫人群的免疫效果，按下式計算。

EI=對照組發(fā)病率／接種組發(fā)病率

1.3.4 相對危險度（relative risk，RR）計算方法與EI一致。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計學分析。干預組與對照組人年發(fā)病率比較采用隊列研究RR［2，4］及其χ2檢驗進行推斷；計數(shù)資料采用RR［1-2］及其χ2檢驗進行推斷；計量資料或連續(xù)變量采用t檢驗或方差模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.5 質(zhì)量控制 福建省長期以來實施傳染病漏報與報告質(zhì)量檢查制度以及人口與系統(tǒng)編碼維護審核會制度［1］。本研究在網(wǎng)絡(luò)直報系統(tǒng)中基于自然年內(nèi)個案記錄查重的基礎(chǔ)上，在匯總數(shù)據(jù)庫中按現(xiàn)住址國標、姓名、性別、出生日期4項指標進行跨自然年的個案記錄查重清洗，剔除了跨自然年的重復個案記錄12 872個，占2004—2019年觀察期間總個案記錄的5.44%，確保觀察記錄更準確。

2 結(jié)果

2.1 人年發(fā)病率 在2004—2019年觀察期間，干預A組、干預B組和對照組乙肝人年發(fā)病率分別為1.899／10萬、12.487／10萬和48.786／10萬，見表1。采用方差進一步推斷分析，干預A組、干預B組和對照組3組間發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義（F=381.20，P＜0.000 1），并存在地區(qū)間不均衡（F=5.07，P＜0.0001）。各隊列人群乙肝人年發(fā)病率地區(qū)分布見圖1。干預A組人年發(fā)病率和死亡數(shù)僅為對照組的1／26和1／51，各縣（市、區(qū)）人年發(fā)病率均控制在0.8／10萬以下。

圖1 福建省乙肝免疫效果類實驗流行病學研究乙肝發(fā)病分布圖Fig.1 Incidence distribution in quasi-experimental epide-miological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

表1 福建省乙肝免疫效果類實驗流行病學研究發(fā)病死亡情況Tab.1 Morbidity and mortality in quasi-experimental epidemiological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

全人群乙肝人年發(fā)病率從2004年的102.074／10萬降至2019年的7.19／10萬，經(jīng)回歸方程分析，下降趨勢差異有統(tǒng)計學意義（t=-26.02，P＜0.000 1）。其中干預A組人年發(fā)病率從2004年的11.857／10萬降至2019年的0.76／10萬，下降趨勢差異有統(tǒng)計學意義（t=-8.13，P＜0.000 1）；干預B組人年發(fā)病率從2004年的21.03／10萬降至2019年的6.688／10萬，下降趨勢差異有統(tǒng)計學意義（t=-3.46，P=0.000 6）；對照組人年發(fā)病率從2004年的119.37／10萬降至2019年的9.165／10萬，下降趨勢差異有統(tǒng)計學意義（t=-25.51，P＜0.000 1）。見圖2。

圖2 福建省乙肝免疫效果類實驗流行病學研究各組發(fā)病率趨勢Fig.2 Incidence trends of various groups in quasi-experimental epidemiological study on immune effect of HB vaccine in Fujian Province

2.2 P R和E I在2004—2019年觀察期間，福建省乙肝免疫效果類實驗流行病學研究目標人群干預組與對照組相比，EI為6.364，各地區(qū)PR差異有統(tǒng)計學意義（F=2.07，P=0.0427），其中干預A組與對照組相比，EI為25.687，各地區(qū)PR差異無統(tǒng)計學意義（F=0.98，P=0.461 8）；干預B組與對照組相比，EI為3.907，各地區(qū)PR差異也無統(tǒng)計學意義（F=0.74，P=0.6681）。見表2。

按2004—2008、2009—2013、2014—2019年3個時段統(tǒng)計PR態(tài)勢，干預組與對照組相比，3個時段PR差異有統(tǒng)計學意義（F=6.55，P=0.016 2）。其中干預A組與對照組相比，PR 3個時段差異無統(tǒng)計學意義（F=0.23，P=0.635 9）；干預B組與對照組相比，PR 3個時段差異有統(tǒng)計學意義（F=33.74，P＜0.000 1）。見表2。

表2 福建省乙肝免疫PR（%）和EITab.2 PR（%）and EI of HB vaccination in Fujian Province

3 討論

基于現(xiàn)有的我國疾病監(jiān)測證據(jù)來進行公共衛(wèi)生決策是大數(shù)據(jù)應(yīng)用最經(jīng)濟、最高效的路徑。在循證醫(yī)學中，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是評價干預措施效果的最佳證據(jù)來源，而其他研究設(shè)計獲得的證據(jù)相對較弱［5-6］。但對許多公共衛(wèi)生干預措施的效果評價應(yīng)用RCT是不現(xiàn)實的。本研究采用類實驗流行病研究設(shè)計，實際上是基于福建省全人群乙肝監(jiān)測資料按照實驗流行病學研究結(jié)合隊列研究優(yōu)勢的非隨機試驗設(shè)計，可以很好地評價福建省乙肝疫苗免疫等公共衛(wèi)生干預措施效果。其原理是利用長期的、連續(xù)的、穩(wěn)定的全人口資料以及疾病監(jiān)測資料，根據(jù)清晰的公共衛(wèi)生干預政策及措施，綜合應(yīng)用實驗流行病學與隊列研究方法，將人群及其疾病分為類干預組（干預因素+非干預因素—＞干預效應(yīng)+非干預效應(yīng)）、類對照組（部分不規(guī)范干預因素+非干預因素—＞部分不規(guī)范干預效應(yīng)+非處理效應(yīng)），分析兩組干預因素與干預效應(yīng)的關(guān)聯(lián)性或差異，及其統(tǒng)計學意義。我國大型公共衛(wèi)生干預與監(jiān)測項目諸多，若加入這些類型的創(chuàng)新設(shè)計，可為循證公共衛(wèi)生評價提供更完整的客觀證據(jù)。

在2004—2019年觀察期間，福建省乙肝免疫效果類實驗流行病學研究目標人群、干預組和對照組人年發(fā)病率分別為37.687／10萬、7.666／10萬和48.786／10萬，死亡率分別為0.009／10萬、0.001／10萬和0.012／10萬，均低于以往報道［4，7］。一方面可能與剔除了跨自然年的重復個案記錄有關(guān)，提示盡管是急性乙肝，其病程相對其他急性傳染病長，跨自然年度的病例重報現(xiàn)象依然存在［8］；另一方面可能由于人年發(fā)病率趨勢穩(wěn)步下降，隨著觀察年代的延長干預效應(yīng)更加明顯。在干預組的分層中，干預A和B組人年發(fā)病率分別為1.899／10萬和12.487／10萬，死亡率均為0.001／10萬，也均低于以往報道［1］。

觀察期間，福建省乙肝免疫干預組PR為84.285%（95%CI：84.284%～84.286%），EI為6.364：干預A組PR為96.107%（95%CI：96.105%～96.108%），EI為25.687：干預B組PR為74.404%（95%CI：74.403%～74.405%），EI為3.907。可見干預A組效果最為理想，其人年發(fā)病率僅為對照組的1／26，死亡數(shù)僅為對照組的1／51，消除了地區(qū)差別。人年發(fā)病率呈穩(wěn)步下降趨勢，自2014年以來每年均控制在1／10以下。提示2002年后出生兒童采取的免疫策略與具體措施最為有效，應(yīng)進一步總結(jié)經(jīng)驗，持續(xù)鞏固這種有效的乙肝免疫規(guī)劃管理，包括確保新出生兒童乙肝疫苗3劑次全程接種率達95%以上，首劑及時接種率達90%以上。一般來說，患者感染乙肝病毒時的年齡越小，轉(zhuǎn)為慢性乙肝的幾率越大，特別是新生兒感染乙肝病毒后，轉(zhuǎn)為慢性的幾率可大于90%［9］，拓展以母嬰阻斷的相關(guān)孕產(chǎn)婦產(chǎn)前HBsAg篩查及陽性產(chǎn)婦所生兒童增加接種HBIG的策略，對防控慢性乙肝、肝硬化和肝癌具有重大意義［10］。同時要加強對該組人群免疫持久性及免疫策略的研究，為防控決策提供依據(jù)。

干預B組PR與EI不理想，該隊列人群2009—2013年發(fā)病率上升，與早期供應(yīng)小劑量疫苗劑制的接種策略影響免疫持久性有關(guān)。但對于該人群的免疫不足問題，福建省依據(jù)原衛(wèi)生部統(tǒng)一安排，于2009年6月開始持續(xù)3年時間對該組人群實施乙肝疫苗補種策略，其干預效應(yīng)從2014年開始凸顯出來。但干預B組人年發(fā)病率仍然較高，地區(qū)分布差異較大，分析得該組人群報告的乙肝人年發(fā)病率高達12.487／10萬。干預B組人群是高生育年齡段，HBsAg陽性垂直傳播風險加大［8，11-12］，因此，該組人群易感人群狀況與免疫策略以及HBsAg篩查有待進一步研究。

對照組為1992年前出生隊列，其急性乙肝發(fā)病率最高，是決定全人群發(fā)病總量與流行趨勢的人群［13-15］，地區(qū)分布差異較大，分析得該組人群報告的乙肝人年發(fā)病率高達48.786／10萬。如何擴大成年免疫規(guī)劃策略與慢性乙肝規(guī)范治療管理有待論證。該人群在2014—2019年間人發(fā)病率顯著下降，可能與近年來成年人對乙肝危害認知、自愿接受乙肝免疫接種者數(shù)量增加有關(guān)［1］，但具體接種數(shù)量與人群分布尚不清楚。此外，由于本文從一個時間斷面研究干預A組、干預B組、對照組的乙肝免疫效果，3組人群由不同的出生隊列人口組成，免疫效果會受到檢驗診斷、報告系統(tǒng)、醫(yī)療水平等混雜因素，尤其是年齡的影響，這也是本研究的不足之處。