任小燕，劉敏，閆朝麗，張少杰

先證者，男，12歲，因多飲、多尿3個月，體質(zhì)量減輕2個月于2019年2月入院。3個月前出現(xiàn)多飲(3 000 ml/d)、多尿、消瘦(2個月內(nèi)消瘦3 kg)，自測空腹血糖10 mmol/L，餐后2 h血糖18 mmol/L，否認(rèn)“糖尿病酮癥酸中毒”發(fā)生。既往體健?；颊邽榈谝惶サ谝划a(chǎn)，足月順產(chǎn)，母孕期平順，無特殊藥物使用史，孕期未監(jiān)測血糖，未行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)篩查。出生體質(zhì)量4.5 kg，身長不詳，自幼生長發(fā)育正常。查體：身高150 cm，體質(zhì)量40 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17.7 kg/m2，心、肺(-)，腹軟，無壓痛，雙下肢無水腫，雙側(cè)足背動脈可捫及。實驗室檢查：空腹血糖(FPG)7.4 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)18.5 mmol/L，空腹胰島素8.6 μU/ml，餐后2 h胰島素18.2 μU/ml，空腹C肽1.32 ng/ml，餐后2 h C肽2.76 ng/ml，CRP 0.1 mg/L,胰島素自身抗體ICA、IA-2A、GADA-Ab(-)，HbA1c9.0%。TC 5.08 mmol/L，TG 0.83 mmol/L，HDL-C 1.14 mmol/L，LDL-C 2.61 mmol/L。尿糖(+++)，血、尿酮體(-)。肝腎功能正常，尿白蛋白/肌酐(-)。眼底未見視網(wǎng)膜病變，肌電圖未見異常。入院后予門冬胰島素(丹麥諾和諾德公司)早、午、晚各3 U+甘精胰島素8 U每晚皮下注射降糖治療，血糖控制平穩(wěn)后停止胰島素改為格列美脲(亞莫利，賽諾菲安萬特中國投資有限公司)1 mg，每早口服，F(xiàn)PG降至5～6 mmol/L，2 h PG降至7～8 mmol/L。

家系調(diào)查：先證者爺爺60歲時診斷“糖尿病、下肢動脈粥樣硬化”。姑姑40歲時診斷“糖尿病”，目前胰島素治療中。父親30歲時診斷“糖尿病”，2019年查尿蛋白(+)，眼底病變(-)，診斷“糖尿病腎病”。母親孕期血糖情況不詳，24歲順產(chǎn)后發(fā)生產(chǎn)后大出血，后檢測FPG 8 mmol/L，期間飲食、運動控制血糖，5年后血糖控制于FPG 8～10 mmol/L，2 hPG 12～15 mmol/L，尿糖(+)，尿微量白蛋白與肌酐的比值(ACR)升高?；颊呒蚁祱D見圖1。

基因檢測結(jié)果：先證者及其母親均為攜帶HNF-1α基因突變的雜合子，HNF-1α基因2號外顯子上的錯義突變 c.G392T(p.R131L)，使G堿基突變?yōu)門堿基，131位的精氨酸突變?yōu)榱涟彼幔妶D2。其父系糖尿病患者未見突變，根據(jù)發(fā)病年齡及臨床特征，考慮先證者父系為2型糖尿病家系。在dbSNP137數(shù)據(jù)庫、千人基因組數(shù)據(jù)庫、HGMD 數(shù)據(jù)庫中均未檢索到c.G392T(p.R131L)位點變異。經(jīng)檢索人類外顯子組整合數(shù)據(jù)庫，提示該位點G/A的最小等位基因頻率(MAF)A=0.000 009/1(rs369429452)。對該突變進(jìn)行功能預(yù)測，PolyPhen-2評分為0.999，SIFT評分為0.00，Mutation Taster顯示第131位精氨酸為高度保守的氨基酸，均提示該突變?yōu)橛绊懙鞍踪|(zhì)功能的致病性突變。該家系3代共有5例糖尿病患者，其中2例確診MODY3，起病年齡均小于25歲，2代直系親屬中均有糖尿病患者，符合常染色體顯性遺傳的特點，達(dá)到MODY的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于先證者母親的父母均已失聯(lián)，無法取得母系家系血樣，根據(jù)基因檢測結(jié)果，仍考慮患者M(jìn)ODY3家系為母親攜帶的MODY3根據(jù)HNF-α 基因c.G392T(p.R131L)檢測結(jié)果，將先證者的胰島素注射治療更改為格列美脲1 mg 口服，每日1次，1周后，血糖控制平穩(wěn)(FPG 5～6 mmol/L，2 hPG 7～8 mmol/L)，HbA1c由9.0%下降為 6.5%，無低血糖發(fā)生。母親血糖升高，加用格列美脲2 mg/d治療1周后，血糖明顯較前下降，HbA1c7.6%下降為6.0%。門診規(guī)律隨訪6個月，血糖平穩(wěn)，HbA1c6.0%～6.4%,未發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥。

注：N/N 表示正常；N/M表示雜合突變攜帶者；□.正常男性；○.正常女性；■.男性患者；●.女性患者;↗.先證者圖1 MODY3型糖尿病家系圖

圖2 先證者及其母親均為攜帶HNF-1A基因突變的雜合子基因突變家系

討 論青少年的成人起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)是一組單基因糖尿病，目前MODY分為13種類型，以MODY3發(fā)病率最高[1]。MODY3患者起病年齡早，表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷，極易被誤診為1型或2型糖尿病[2]。MODY3基因位于染色體12q24.3，其由10個外顯子組成，調(diào)節(jié)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄[3]。至今已發(fā)現(xiàn)了近450種HNF1α基因突變[4]。其外顯率高，有明顯糖尿病家族史，符合常染色體顯性遺傳[5]。MODY3患者發(fā)病年齡不一，不同的外顯子區(qū)域發(fā)生糖尿病年齡不同；另一方面，如患者母親為突變攜帶者，其受特殊的宮內(nèi)發(fā)育環(huán)境影響，致使MODY3患者發(fā)病年齡提早約12年。MODY3型患兒發(fā)病年齡早，有研究顯示，其在青少年時期就可表現(xiàn)出糖耐量異常。發(fā)病早期，監(jiān)測其空腹血糖常位于正常范圍，但餐后或OGTT 2 h血糖較空腹血糖升高可達(dá)5 mmol/L[6]。隨著病情的進(jìn)展，糖尿病后期會出現(xiàn)空腹血糖進(jìn)行性升高，部分表現(xiàn)為糖尿病的“三多一少”癥狀，幾乎無酮癥傾向。此外，MODY3患者還具有其他臨床特征，HNF1α突變引起近端腎小管葡萄糖重吸收障礙，其可能機(jī)制是葡萄糖轉(zhuǎn)運子2(GLUT 2)介導(dǎo)的，因此，在糖尿病早期，患者可出現(xiàn)尿糖陽性[7]；同時，患者可伴高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)降低。研究表明，hs-CRP基因的啟動子區(qū)域有HNF1α結(jié)合位點，導(dǎo)致 MODY3患者h(yuǎn)s-CRP下降[8-9]。Fu等[10]研究顯示，與1型DM相比，MODY3 C肽水平更高，hs-CRP水平更低。該家系中，先證者h(yuǎn)s-CRP均降低至正常范圍以下，C肽水平不低。此外，MODY3對磺脲類藥物治療較為敏感[11]，在早發(fā)糖尿病患者中，磺脲類藥物能平穩(wěn)地控制血糖，甚至優(yōu)于胰島素。通常磺脲類藥物從小劑量開始使用，約為常規(guī)起始劑量的1/4，以防治低血糖發(fā)生。臨床研究表明，磺脲類藥物對MODY3患者有獨特的降糖效果，選擇合適劑量的磺脲類藥物對血糖調(diào)整至關(guān)重要[12]。MODY3患者同樣易出現(xiàn)慢性并發(fā)癥,其發(fā)生幾率類似，隨著病情進(jìn)展，胰島功能逐漸下降，多數(shù)患者需胰島素治療，且通常伴有大血管及微血管并發(fā)癥。此例患者家系中發(fā)現(xiàn)錯義突變 c.G392T(p.R131L)，位于2號外顯子上，為國內(nèi)首次報道。既往研究表明[13]，c.391C>T(p.Arg131Trp)突變在一個英國家系中被發(fā)現(xiàn)，其先證者因糖尿病酮癥酸中毒(DKA)就診，因其被當(dāng)做T1DM而延誤診治11年。證明胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性惡化，此型患者病情較其他亞型嚴(yán)重。

MODY占所有糖尿病的2%～5%。臨床特點包括：(1)連續(xù)3代及以上家族史，呈常染色體顯性遺傳；(2)家族中至少1人發(fā)病年齡<25 歲；(3)至少5年不依賴胰島素治療，無酮癥傾向。MODY臨床異質(zhì)性較強(qiáng)，由于臨床表現(xiàn)與T1DM 和T2DM 相似，目前約80%的MODY被誤診為T1DM或T2DM，導(dǎo)致其實際患病率被低估。本例患者父系及母系均有糖尿病家族史，且發(fā)病年齡小于25歲，檢查胰島功能，空腹C肽1.32 ng/ml，餐后2 h C肽2.76 ng/ml，提示患者胰島細(xì)胞仍有部分功能，1型糖尿病相關(guān)抗體陰性，故可排除1型糖尿病?；颊甙l(fā)病年齡小，C肽水平不低，無黑棘皮征等胰島素抵抗的證據(jù)，2型糖尿病可能性不大，進(jìn)而行基因檢查明確診斷MODY。

MODY經(jīng)常被誤診為其他類型糖尿病，應(yīng)用分子診斷技術(shù)對患者進(jìn)行精準(zhǔn)的基因診斷，對于MODY亞型患者的疾病監(jiān)測、治療和預(yù)后具有重要的價值。本例基因突變位點可能參與了這個家系成員糖尿病的發(fā)生過程，但具體機(jī)制和分子病理學(xué)意義有待進(jìn)一步研究。