陳璟，李文亞，邵翔，孔維信

糖尿病患者若長期血糖控制不當(dāng)，可導(dǎo)致微血管受損，引發(fā)眼、腎、心、腦等多個(gè)靶器官受損，增加多種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，其中糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。大量研究指出，DN患者常伴有血鈣及血磷水平異常，并可進(jìn)一步發(fā)展為鈣磷代謝紊亂，患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)升高[2-3]。血清皮質(zhì)醇(cortisol，COR)和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)可影響腎上腺皮質(zhì)激素表達(dá)水平[4]。而有關(guān)研究指出，血鈣、血磷水平受腎上腺皮質(zhì)激素水平影響[5]。由此推測血清COR、ACTH表達(dá)可能與DN患者鈣磷代謝有關(guān)。此外，COR可反饋骨受損程度、骨質(zhì)量、骨密度[6]。ACTH與骨密度、骨量惡化存在一定關(guān)系，可反饋骨代謝水平[7]。而骨代謝與鈣磷代謝也有關(guān)，進(jìn)一步表明血清COR、ACTH表達(dá)可能與DN患者鈣磷代謝紊亂有關(guān)。而目前相關(guān)研究報(bào)道較少。現(xiàn)觀察DN患者血清COR、ACTH水平與血鈣、血磷水平的相關(guān)性及其對鈣磷代謝紊亂的預(yù)測價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月—2020年1月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院腎內(nèi)科診治DN患者152例為DN組，同期2型糖尿病住院患者70例為糖尿病組。DN組男91例，女61例，年齡54～76(64.02±4.28)歲；糖尿病病程5～8(6.54±0.52)年，DN病程1～4(2.72±0.41)年；合并高血壓14例，合并高血脂12例；有糖尿病家族史41例；有既往治療史112例。糖尿病組男43例，女27例，年齡52～73(63.94±4.31)歲；糖尿病病程4～8(6.36±0.89)年；合并高血壓7例，合并高血脂5例；有糖尿病家族史28例；有既往治療史51例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號：2017-26)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為2型糖尿病患者，均符合“中國2型糖尿病防治指南(2013版)”[8]中有關(guān)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)血糖檢查確診；②DN組符合“糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)”[9]中有關(guān)DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)血、尿檢查確診；③所有患者入組前1個(gè)月均未接受糖尿病及DN相關(guān)治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)性或繼發(fā)性腎?。虎诤喜⒀虻幕颊?；③合并惡性腫瘤；④近期應(yīng)用磷結(jié)合劑、鈣劑等藥物；⑤合并急性腎功能衰竭。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 血清COR、ACTH水平檢測：患者抽取空腹肘靜脈血3 ml，離心取上層血清，采用上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司提供的試劑盒及配套試劑，以電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清COR及ACTH水平。

1.3.2 血鈣、血磷水平：上述血清，采用上海一研生物科技有限公司提供的試劑盒及配套試劑，以離子選擇電極法檢測血磷、血鈣水平。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查：(1)腎功能指標(biāo)。采集患者24 h尿液，采用貝克曼庫爾特iChem VELOCITY全自動(dòng)尿液分析儀檢測24 h尿白蛋白定量。行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查，計(jì)算腎小球?yàn)V過率。抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用貝克曼庫爾特公司AU系列全自動(dòng)生化分析儀檢測血肌酐水平。(2)骨代謝指標(biāo)。上述靜脈血采用貝克曼庫爾特公司AU系列全自動(dòng)生化分析儀檢測Ⅰ型膠原分子N-端前肽、β-Ⅰ型膠原羧基端肽、25羥維生素D、甲狀旁腺激素。(3)血糖、血脂。抽取患者空腹、餐后2 h靜脈血3 ml，采用貝克曼庫爾特公司AU系列全自動(dòng)生化分析儀檢測空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油、總膽固醇水平。

1.4 鈣磷代謝紊亂評估[10]患者血磷水平升高，血鈣水平降低，且鈣磷水平乘積(mmol/L)≥4.52，判定為鈣磷代謝紊亂。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清COR、ACTH、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較 DN組血清COR、ACTH、血磷水平及鈣磷乘積均高于糖尿病組，血鈣水平低于糖尿病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 DN組與糠尿病組患者血清COR、ACTH、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較

2.2 不同鈣磷代謝狀態(tài)DN患者血清COR、ACTH、血鈣、血磷及鈣磷乘積水平比較 DN患者152例發(fā)生鈣磷代謝紊亂32例(21.05%,紊亂亞組),鈣磷代謝正常120例(79.95%,正常亞組)，鈣磷代謝紊亂亞組血清COR、ACTH、血磷水平及鈣磷乘積均高于鈣磷代謝正常亞組，血鈣水平低于鈣磷代謝正常亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 DN患者鈣磷紊亂亞組與正常亞組血清COR、ACTH、血鈣、血磷水平及鈣磷乘積比較

2.3 不同鈣磷代謝狀態(tài)DN患者臨床資料比較 2亞組患者性別、年齡、糖尿病病程、體質(zhì)量指數(shù)、24 h尿白蛋白定量、血肌酐、腎小球?yàn)V過率、Ⅰ型膠原分子N-端前肽、β-Ⅰ型膠原羧基端肽、25羥維生素D、甲狀旁腺激素、空腹血糖、餐后2 h血糖、三酰甘油、總膽固醇水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 DN患者鈣磷紊亂亞組與正常亞組臨床資料比較

2.4 DN患者血清COR、ACTH與血鈣及血磷水平的相關(guān)性 經(jīng)一般線性雙變量Pearson直線相關(guān)性分析得出，DN患者血清COR、ACTH水平分別與血鈣水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.981、-0.897，P<0.001)，與血磷水平呈正相關(guān)(r=0.949、0.952，P<0.001)。

2.5 DN患者鈣磷代謝紊亂的危險(xiǎn)因素 將DN患者血清COR及ACTH水平作為自變量，鈣磷代謝紊亂作為因變量(1=鈣磷代謝紊亂，0=鈣磷代謝正常)，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清COR、ACTH過表達(dá)是DN患者發(fā)生鈣磷代謝紊亂的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，見表4。

表4 DN患者鈣磷代謝紊亂影響因素的Logistic回歸分析

2.6 血清COR及ACTH水平預(yù)測鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)的ROC分析 繪制ROC曲線結(jié)果顯示，血清COR、ACTH及二者聯(lián)合的AUC分別為0.831、0.847、0.861，均有一定預(yù)測價(jià)值，且以二者聯(lián)合預(yù)測的AUC最大，見圖1、表5。

表5 DN患者血清COR及ACTH水平預(yù)測鈣磷代謝紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC檢驗(yàn)結(jié)果

注：DN.糖尿病腎?。籆OR.皮質(zhì)醇；ACTH.促腎上腺皮質(zhì)激素圖1 DN患者COR及ACTH水平預(yù)測鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

3 討 論

目前有關(guān)DN發(fā)病的機(jī)制尚未完全明確，認(rèn)為與骨骼合成代謝紊亂、糖代謝異常、免疫、炎性反應(yīng)等多種因素有關(guān)[11]。而在DN發(fā)病后，患者腎臟功能存在持續(xù)性損傷，機(jī)體代謝產(chǎn)物難以正常排出，可造成多類型代謝異常[12-13]。其中鈣磷代謝紊亂較常見，以高磷血癥和低鈣血癥為特征，不僅可導(dǎo)致骨代謝異常，還可誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促進(jìn)血管與多器官轉(zhuǎn)移性鈣化，損傷免疫系統(tǒng)及血管內(nèi)皮，造成血管結(jié)構(gòu)功能異常，誘發(fā)多種心血管疾病，有一定致死率[14-15]。

因鈣磷代謝紊亂有上述多種危害，觀察其發(fā)生情況及相關(guān)預(yù)測因子有積極意義。劉春慧[16]研究指出，DN患者存在鈣磷代謝指標(biāo)水平異常，且可能受外周血相關(guān)因子水平影響。本研究結(jié)果顯示，DN組血清COR、ACTH及血磷水平均高于糖尿病組，血鈣水平低于糖尿病組。分析原因在于，DN患者存在慢性腎臟病變，可影響對血清COR及ACTH的代謝和排泄功能，造成COR及ACTH在血中半衰期延長，繼而呈現(xiàn)出過表達(dá)。此外，血清COR及ACTH水平均為腎上腺功能的有效反映指標(biāo)，COR的分泌主要受垂體分泌的ACTH調(diào)節(jié)，分為結(jié)合態(tài)及游離態(tài)，結(jié)合態(tài)COR不能由腎小球?yàn)V過，而游離態(tài)COR可從腎臟濾過，血清COR高水平可在一定程度上反映腎上腺功能及腎臟濾過功能異常；ACTH升高的常見原因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)功能減退，造成腎上腺皮質(zhì)激素減少，為改善腎上腺皮質(zhì)激素分泌，機(jī)體ACTH呈現(xiàn)繼發(fā)性升高的情況[17]。而在前期治療中，常應(yīng)用到糖皮質(zhì)激素治療，可造成腎上腺功能不全，進(jìn)一步造成相關(guān)激素COR及ACTH水平異常[18]。

進(jìn)一步分析血清COR、ACTH水平與鈣磷代謝紊亂的關(guān)系，結(jié)果顯示，血清COR、ACTH過表達(dá)是DN患者發(fā)生鈣磷代謝紊亂的危險(xiǎn)因素。分析原因在于，血清COR水平較高時(shí)，可與成骨細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制骨細(xì)胞活性，減少新生骨形成，從而導(dǎo)致骨鈣化障礙，鈣和磷于骨組織中沉積出現(xiàn)異常，繼而可導(dǎo)致血清中鈣磷水平異常。COR或ACTH水平較高時(shí)，可調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)活性，造成腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多。而腎上腺皮質(zhì)激素具有抗維生素D的作用，可減少鈣的吸收，并可抑制成骨細(xì)胞活力，導(dǎo)致骨礦物質(zhì)含量降低，造成骨質(zhì)形成障礙，可導(dǎo)致血鈣及血磷水平異常。此外，ACTH與COR間存在密切關(guān)系，ACTH可對COR起到正向調(diào)節(jié)作用，ACTH表達(dá)上調(diào)時(shí)，COR水平隨之升高，可加重骨代謝異常及腎上腺皮質(zhì)激素異常狀態(tài)，繼而增加血鈣及血磷水平異常風(fēng)險(xiǎn)。而DN患者存在不同程度腎功能損傷，且腎損傷呈進(jìn)行性，造成腎小管不能有效清除磷，排出體外的磷逐漸減少，血磷濃度可出現(xiàn)明顯升高[19]。同時(shí)，在DN發(fā)病過程中，腎組織持續(xù)纖維化，可造成活性維生素D生成較少，腸道對鈣的吸收減少，腎臟對鈣的排泄增加，可導(dǎo)致血鈣水平逐漸降低[20]。因此，DN患者血清COR、ACTH過表達(dá)時(shí)，鈣磷代謝紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。

基于上述分析，推測血清COR、ACTH可用于預(yù)測DN患者鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)，繪制ROC曲線顯示，血清COR及ACTH水平單項(xiàng)檢測及聯(lián)合檢測用于DN患者鈣磷代謝紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的AUC均>0.80，有一定預(yù)測價(jià)值。但需要注意的是，血清鈣磷水平還受甲狀旁腺激素、1，25-二羥維生素D3等指標(biāo)影響，本研究并未全面分析相關(guān)指標(biāo)，研究結(jié)論仍有局限，還需要在未來進(jìn)一步增加資料，驗(yàn)證研究結(jié)論。

綜上所述，DN患者有較高的鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)，可能與患者血清COR、ACTH過表達(dá)有關(guān)，血清COR、ACTH過表達(dá)可能是引起DN患者鈣磷代謝紊亂因素，可將血清COR、ACTH作為預(yù)測DN患者鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳璟：設(shè)計(jì)研究方案，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文撰寫；李文亞、邵翔：實(shí)施研究過程，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，論文修改；孔維信：提出研究思路，論文審核

致謝：上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院張攀老師在統(tǒng)計(jì)學(xué)上給予我們的細(xì)心指導(dǎo)，謹(jǐn)此致謝！