陶俊，周漫綜述 李艷審校

冠心病(coronary atherosclerotic disease，CAD)是一組由心臟冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的冠狀動(dòng)脈阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致心肌供血不足的疾病。目前，CAD是人群中發(fā)病率和病死率最高的疾病之一[1],且隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率有升高趨勢(shì)。人類腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的群落，據(jù)估計(jì),人體腸道菌群包括500～1 000種細(xì)菌，總重量可達(dá)1.0～1.5 kg,包含的細(xì)菌數(shù)量達(dá)到1014個(gè)。腸道菌群在消化和代謝、免疫和防御中起到重要作用,不僅使腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo),還能與遠(yuǎn)端組織器官相互作用[2]。腸道菌群能夠影響機(jī)體的消化能力,抵御感染和自身免疫疾病的患病風(fēng)險(xiǎn),其被視為判斷機(jī)體健康狀態(tài)的一個(gè)重要的因素,腸道菌群構(gòu)成的改變和菌群失調(diào)與冠心病的發(fā)生有關(guān)。冠心病多見于中老年男性(>45歲)和絕經(jīng)后女性，提示性激素與CAD的發(fā)病密切相關(guān)。腸道菌群可影響性激素水平及代謝[3-4]，文獻(xiàn)報(bào)道腸道菌群產(chǎn)生的17β-脫氫酶可催化睪酮代謝為雄烯二酮，表達(dá)17β-脫氫酶的菌群主要為分枝桿菌屬。且基礎(chǔ)研究表明[5]，雄激素及其受體可通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子的活性、增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)在動(dòng)脈壁的沉積而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，從而發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。本文主要探討腸道菌群與雄激素的相互作用及對(duì)冠心病發(fā)病的影響。

1 冠心病與腸道微生物

1.1 人體腸道菌群特征及性別差異 人體腸道菌群自母體分娩時(shí)開始建立。胚胎在母體的子宮內(nèi)處在一個(gè)無(wú)菌的環(huán)境，通過(guò)陰道分娩出生的嬰兒腸道定植的細(xì)菌是與母體陰道菌群密切相關(guān)的種群，以乳桿菌和普雷沃氏菌為主；通過(guò)剖宮產(chǎn)出生的嬰兒腸道定植的細(xì)菌是暴露于環(huán)境中皮膚所接觸的微生物如葡萄球菌和棒狀桿菌[6-7]。1歲之前主要定植雙歧桿菌、腸球菌、大腸桿菌/志賀氏菌、鏈球菌、擬桿菌和羅氏菌等；1～3歲以梭菌屬、瘤胃球菌屬、韋永氏球菌屬為主；3歲以后至成年腸道以擬桿菌、硬壁桿菌為主；65歲以后主要定植變形桿菌、擬桿菌、產(chǎn)堿桿菌等。健康個(gè)體的腸道微生物群90%以上是由擬桿菌門和厚壁菌門組成[8]。

研究報(bào)道，在嚙齒類動(dòng)物和人類中，腸道菌群的組成具有性別差異[9-11]。男性腸道菌群的α-多樣性較女性更低，這種現(xiàn)象在青中年男性中更為明顯[11-12]。腸道菌群的組成在青春期之前沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的性別差異，在性成熟時(shí)兩性差異最為明顯[4,13]。研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于性成熟前后的雄性小鼠而言，性成熟前后雌鼠的腸道菌群差異更小，并且雄鼠去勢(shì)后其腸道菌群與雌鼠更相似[14]。這表明雄激素與腸道菌群的構(gòu)成具有某種聯(lián)系。

1.2 腸道微生物影響機(jī)體代謝的方式 據(jù)估計(jì)，人體腸道菌群的基因總數(shù)是人類基因組的100多倍[15]。這數(shù)百萬(wàn)億的菌群所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，參與了機(jī)體多個(gè)分子學(xué)代謝通路[16]。腸道菌群執(zhí)行多種功能，并與宿主相互作用，不僅僅局限于食物消化。腸道菌群構(gòu)成并調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障，控制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝，協(xié)助免疫組織成熟，并預(yù)防病原微生物的入侵[17-18]。在生理?xiàng)l件下，腸道菌群會(huì)持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，這是防御病原體入侵快速、有效的機(jī)制[15,18]。腸道上皮屏障由健康多樣的腸道微生物群維持，平衡、穩(wěn)定的細(xì)菌組成是維持腸道免疫功能和機(jī)體健康的關(guān)鍵[16]?？傮w而言，微生物群對(duì)全身免疫力和代謝具有重要影響，而健康的腸道微生物群則是影響宿主整體健康的關(guān)鍵因素。

腸道菌群可以通過(guò)多種途徑對(duì)宿主產(chǎn)生影響。為了與遠(yuǎn)端器官進(jìn)行交流，腸道微生物的信號(hào)分子首先需要通過(guò)腸上皮進(jìn)行信號(hào)的傳輸。這些信號(hào)分子可以是微生物群的結(jié)構(gòu)成分，如脂多糖(LPS)和肽聚糖等，它們可以通過(guò)模式識(shí)別受體(PRR)與宿主黏膜表面細(xì)胞發(fā)生相互作用[19-21]。PRR識(shí)別并與病原體相關(guān)的分子模式(PAMP)結(jié)合從而引起宿主的免疫反應(yīng)[22]。因此，LPS和肽聚糖可以通過(guò)與宿主上皮細(xì)胞邊界和脈管系統(tǒng)內(nèi)的宿主受體結(jié)合進(jìn)而觸發(fā)大量下游受體，通過(guò)受體的下游信號(hào)通路進(jìn)行信號(hào)的傳導(dǎo)，特別是在腸壁屏障功能受損的情況下[16]。腸道菌群也可以通過(guò)生物活性代謝物，如三甲胺(TMA)/三甲胺N-氧化物(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFA)及飽和膽汁酸(BAs)等，直接或間接影響遠(yuǎn)端器官的生理進(jìn)程[23-26]。某些腸道微生物的生物活性代謝物可與其他內(nèi)分泌激素，如生長(zhǎng)素釋放肽、瘦素、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和YY肽(PYY)等相互作用，進(jìn)而影響機(jī)體的代謝過(guò)程[27-29]；有些可通過(guò)刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而影響血糖水平等進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的代謝異常[30]。

1.3 冠心病患者腸道菌群的改變 2012年，Karlsson等[31]應(yīng)用糞便微生物的宏基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，糞便微生物的組成在斑塊不穩(wěn)定的冠心病患者與穩(wěn)定的患者中發(fā)生了變化，斑塊不穩(wěn)定的患者糞便中羅斯伯氏菌屬的水平降低。并且冠心病患者腸道菌群基因組中編碼肽聚糖合成的基因增多，編碼八氫番茄紅素脫氫酶的基因減少，這提示冠心病患者的腸道微生物可能通過(guò)產(chǎn)生更多的促炎分子來(lái)促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生。2016年，Emoto等[32]發(fā)現(xiàn)與健康人相比，冠心病患者腸道細(xì)菌中乳酸桿菌目增多，擬桿菌屬和普氏菌屬下降，厚壁菌門/擬桿菌門的比例上升。2017年，Jie等[33]發(fā)現(xiàn)在冠心病患者中，包括大腸桿菌、克雷伯菌和產(chǎn)氣腸桿菌在內(nèi)的腸桿菌科細(xì)菌的豐度高于對(duì)照組，經(jīng)常存在于口腔中的細(xì)菌(如鏈球菌、唾液乳桿菌等)的相對(duì)豐度也高于健康對(duì)照組。

1.4 腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)冠心病發(fā)生發(fā)展的影響 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊含有細(xì)菌DNA，在同一個(gè)人的腸道中也存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中觀察到的細(xì)菌分類群[34]。這些觀察結(jié)果表明，腸道中的微生物可能是斑塊中的細(xì)菌來(lái)源，其可能會(huì)影響斑塊穩(wěn)定性和冠心病的發(fā)展。

近年來(lái)，微生物代謝產(chǎn)物TMA的肝氧化產(chǎn)物TMAO對(duì)冠心病發(fā)病的促進(jìn)作用引起了廣泛關(guān)注。Wang等[35]發(fā)現(xiàn)，ApoE(-/-)C57BL/6J小鼠僅在喂食富含膽堿的飲食和具有完整的腸道菌群時(shí)才會(huì)導(dǎo)致血漿TMAO水平增加，巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞形成增加及主動(dòng)脈粥樣斑塊增大。相比之下，無(wú)菌小鼠和腸道菌群的短期抗生素抑制了TMAO的生成，后者減少了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。并且，腸道菌群對(duì)膽汁酸及膽固醇的吸收與代謝作用直接影響著血清膽固醇的水平,而膽固醇水平的高低又是影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素[36]。其可能是通過(guò)產(chǎn)生膽固醇氧化酶、抑制肝脂肪合成酶的活性、影響膽鹽的肝腸循環(huán)等進(jìn)而影響膽固醇的代謝，發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂的作用[37-38]。

2 雄激素與腸道菌群

2.1 雄激素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 睪酮是機(jī)體最主要的雄激素，其在睪丸間質(zhì)合成，在血液中以3種形式存在：游離睪酮(FT)，約占2%；與白蛋白結(jié)合的睪酮，約占68%，以上2種形式稱為有生物活性的睪酮；與性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)緊密結(jié)合的睪酮，占30%。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，男性冠心病的發(fā)生率和睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，且睪丸激素水平低與男性心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈疾病有關(guān)，這提示生理性雄激素水平可抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[39]。研究證明，雄激素受體(AR)不但存在于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，也分布于主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、心房、心室肌等處[40-41]。并且，研究發(fā)現(xiàn)，高劑量睪酮可通過(guò)改善內(nèi)皮功能從而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈并增加冠狀動(dòng)脈血流對(duì)CAD患者起保護(hù)作用[42]。RT-PCR技術(shù)也已證實(shí)，男性巨噬細(xì)胞中AR的濃度明顯高于女性，這也許是雄激素作用于男性心血管系統(tǒng)的生理基礎(chǔ)。

此外研究表明，睪酮水平與載脂蛋白B水平呈負(fù)相關(guān)[43]。雄激素對(duì)冠心病發(fā)病的作用途徑有很多種，雄激素可通過(guò)轉(zhuǎn)化為雌激素及其非基因組作用影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。同時(shí)，睪酮可直接作用于雄激素受體從而起到保護(hù)作用。在不抑制動(dòng)脈粥樣硬化小鼠雄激素水平的情況下，針對(duì)特定細(xì)胞類型的AR觀察到一些有益作用[44]。總之，雄激素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響機(jī)制尚未完全清楚，還有待進(jìn)一步探討。

2.2 腸道菌群與雄激素的相互作用 Markle等[4]發(fā)現(xiàn)血清睪酮水平在無(wú)菌和SPF級(jí)小鼠間有差異，Yurkovetskiy等[14]發(fā)現(xiàn)絲狀細(xì)菌的定植會(huì)使血清睪酮水平增加，這些研究結(jié)果提示腸道微生物可通過(guò)某些途徑調(diào)節(jié)血清睪酮水平。關(guān)于腸道菌群對(duì)雄激素的調(diào)節(jié)方式，目前尚未完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)，梭狀芽胞桿菌能以糖皮質(zhì)激素為原料合成雄激素，某些細(xì)菌能夠產(chǎn)生5α還原酶從而使睪酮轉(zhuǎn)化為活性更高的雙氫睪酮，還有一些腸道微生物群調(diào)節(jié)雄激素水平是通過(guò)去葡萄糖醛酸化來(lái)釋放葡萄糖醛酸綴合物中的游離雙氫睪酮[15，45-46]。

雄激素水平會(huì)受到腸道菌群的影響，同樣宿主體內(nèi)雄激素也會(huì)影響腸道菌群的構(gòu)成。性腺切除術(shù)和激素替代對(duì)嚙齒類動(dòng)物的腸道細(xì)菌產(chǎn)生了明顯影響[9]。在小鼠中，去勢(shì)后雄性和雌性之間腸道菌群的性別差異減少，這表明性激素對(duì)腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用[15]。Moreno-Indias等[47]發(fā)現(xiàn)對(duì)雌性大鼠從出生當(dāng)天進(jìn)行丙酸睪酮(1 250 μg/d)補(bǔ)充后，其腸道微生物的多樣性降低，厚壁菌門/擬桿菌比率升高。

3 性激素、腸道菌群及其與冠心病發(fā)生發(fā)展的聯(lián)系

冠心病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但有越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道菌群和雄激素可通過(guò)多種途徑對(duì)冠心病的發(fā)病產(chǎn)生影響。

研究證實(shí)，宿主雄激素水平可導(dǎo)致腸道菌群的差異，而菌群的改變又會(huì)引起代謝的變化[48]。同時(shí)，雄激素水平又會(huì)抑制肝臟單胺氧化酶的活性，從而抑制TMA向TMAO的轉(zhuǎn)變[49]。而TMAO又是腸道菌群影響冠心病發(fā)病的重要代謝產(chǎn)物。雄激素水平也會(huì)受到菌群的調(diào)節(jié)，二者的相互作用對(duì)機(jī)體疾病的發(fā)生具有重要影響?？偠灾瑱C(jī)體雄激素水平和腸道菌群的相互作用可通過(guò)炎性反應(yīng)、免疫及代謝等多種途徑影響冠心病的發(fā)病。

4 小 結(jié)

腸道菌群、雄激素和疾病的研究方興未艾,目前與冠心病的相關(guān)性研究尚處于初級(jí)階段,分子機(jī)制等方面仍存在許多未知之處。調(diào)控腸道菌群及雄激素水平是否能作為冠心病的潛在治療靶點(diǎn),需進(jìn)一步研究評(píng)估,治療適應(yīng)證和具體策略也需要進(jìn)一步論證。隨著雄激素、腸道菌群與冠心病的相關(guān)性研究逐步深入,雄激素及腸道菌群的功能和影響疾病發(fā)展的機(jī)制也將被人們所了解。