劉宇珂，閆飛，孫京，周明東

銅催化的一種長烷基支鏈脂肪醇的合成

劉宇珂1，閆飛2，孫京1，周明東1

（1.遼寧石油化工大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 撫順 113001； 2.遼寧省產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗院，遼寧 沈陽 110032）

研究了過渡金屬銅催化的對甲基苯磺酸酯類化合物與烷基格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以簡單高效地制備一種長烷基支鏈的脂肪醇。在最佳反應(yīng)條件下，能夠以65%的分離收率獲得10-辛基二十烷醇。進(jìn)一步通過核磁共振（NMR）手段對其進(jìn)行表征，確認(rèn)了化合物的結(jié)構(gòu)。

銅催化； 假鹵化物； 格氏試劑； 交叉偶聯(lián)

自從法國化學(xué)家格利雅發(fā)現(xiàn)格氏試劑以來，化學(xué)工作者利用格氏試劑與各類有機(jī)化合物的反應(yīng)合成了許多高附加值的化合物，例如醇、醛、酮、酸、烴及有機(jī)金屬化合物等。過渡金屬鎳催化的格氏試劑與鹵代烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)被稱為Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以簡單高效地構(gòu)建各類復(fù)雜的有機(jī)分子，而且Kumada反應(yīng)已經(jīng)用于苯乙烯衍生物的工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)[1-2]。近十幾年來，隨著過渡金屬有機(jī)化學(xué)的快速發(fā)展，包括Pd、Ni、Rh、Ir、Cu等過渡金屬催化劑催化的格氏試劑交叉偶聯(lián)反應(yīng)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于復(fù)雜的藥物分子及天然產(chǎn)物的合成。

目前，過渡金屬催化的鹵化物及假鹵化物與有機(jī)金屬試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中構(gòu)建C-C最重要的方式[3-6]。由于烷基鹵化物來源豐富，人們一直致力于開發(fā)烷基鹵化物參與的偶聯(lián)反應(yīng)，過渡金屬催化烷基鹵化物與有機(jī)金屬化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著的發(fā)展，在有機(jī)合成化學(xué)中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[7-8]。特別值得注意的是，過渡金屬Pd、Ni、Cu等催化的烷基鹵化物與烷基格氏試劑及烷基鋅試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)已被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建各類新的C(sp3)-C(sp3)[9-12]。與Pd、Ni等貴金屬催化劑相比，銅催化劑具有廉價易得、低毒性等特點。因此，采用來源豐富的銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)不僅節(jié)省貴金屬的消耗以降低成本，而且減少對環(huán)境的污染，促進(jìn)綠色化學(xué)的發(fā)展。

本文采用過渡金屬銅作催化劑，在不需要任何添加劑的條件下，通過假鹵化物和格氏試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備烷基支鏈的長鏈脂肪醇化合物。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑

4-二甲氨基吡啶（DMAP，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%）、對甲基苯磺酰氯（TsCl，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%）、氫化鈉（質(zhì)量分?jǐn)?shù)60%，溶解在礦物油中）、對甲氧基芐醇（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%）、1，8-二溴辛烷（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%），上海麥克林生化科技有限公司；2-辛基十二醇（質(zhì)量分?jǐn)?shù)90%）、三乙胺（Et3N，分析純），安耐吉化學(xué)試劑有限公司；4-甲基苯磺酸吡啶翁（PPTS），分析純，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司；8-溴-1-辛醇（質(zhì)量分?jǐn)?shù)96%）、1-苯基-1-丙炔（分析純），上海畢得醫(yī)藥科技有限公司；3,4-二氫-2H-吡喃（DHP）、甲醇鋰（LiOMe）、NaHCO3、NH4Cl，分析純，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；鎂粉、碘（分析純），北京偶合科技有限公司；CuCl、CuCl2、無水MgSO4、四甲基乙二胺（TMEDA）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、4-二甲氨基吡啶（DMAP），分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；溴化亞銅二甲硫醚（CuBr·SMe2）、CuI，分析純，上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司；二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、四氫呋喃（THF），分析純，天津市富宇精細(xì)化工有限公司。

反應(yīng)所需溶劑為無水四氫呋喃，其處理方法是：將0.4 nm分子篩置于500 ℃馬弗爐中活化5 h后，置于干燥器中冷卻至室溫；冷卻后的分子篩裝入充滿N2的250 mL的Schlenk瓶中，封口。向500 mL圓底燒瓶中加入四氫呋喃、鈉絲和指示劑二苯甲酮，N2保護(hù)下回流，待溶液變藍(lán)后蒸出至裝有活化分子篩的Schlenk瓶中，然后在N2保護(hù)下放置于避光處密封保存。

1.2 實驗儀器

AVANCE 400核磁共振波譜儀，Bruker光譜儀器公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；電子天平，上海精密科學(xué)有限公司；Schleck雙排管裝置，北京欣威爾玻璃儀器有限公司；DZF-6210型真空干燥箱，上海精紅實驗設(shè)備有限公司；磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司。

1.3 實驗步驟

1.3.1對甲基苯磺酸鹽的合成 參照文獻(xiàn)[13]合成路線，在冰水浴、N2氛圍下，將對甲基苯磺酰氯（7.92 g）的二氯甲烷溶液（20.0 mL）滴加到2-辛基十二醇（6.00 g）、三乙胺（8.5 mL）和4-二甲氨基吡啶（2.40 g）混合物的二氯甲烷（20.0 mL）溶液中。滴加完畢后，反應(yīng)在室溫條件下攪拌12 h。由博層色譜分析（TLC）（展開劑為(石油醚)/(乙酸乙酯)=15∶1）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行，待反應(yīng)完全后，用二氯甲烷萃取3次，取有機(jī)相加無水MgSO4干燥后旋干濃縮，再經(jīng)過柱層析（淋洗劑為(石油醚)/(乙酸乙酯)=100∶1）分離、純化，得到無色油狀物2-辛基十二烷基苯磺酸鹽2（8.50 g，產(chǎn)率為98%）。對甲基苯磺酸鹽的合成路線見圖1。

圖1　對甲基苯磺酸鹽的合成路線

1.3.2以2-(8-溴辛氧基)四氫-2H-吡喃為原料合成目標(biāo)產(chǎn)物 2-(8-溴辛氧基)四氫-2H-吡喃的合成：在冰水浴和N2氛圍下，向攪拌的8-溴-1-辛醇（2.10 g）的二氯甲烷（50.0 mL）溶液中依次加入4-甲基苯磺酸吡啶翁（0.36 g）和3,4-二氫-2H-吡喃（1.1 mL）。添加完畢后，將溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌10.0～16.0 h 。反應(yīng)結(jié)束后，先將飽和NaHCO3水溶液緩慢滴加到反應(yīng)體系，中和反應(yīng)混合物。然后，用二氯甲烷萃取3次并收集有機(jī)相。合并有機(jī)部分，依次用水和鹽水洗滌，加入無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過柱層析（淋洗劑為（石油醚）/（乙酸乙酯）=50∶1）分離、純化后得到產(chǎn)品為淺黃色油狀化合物5（2.69 g，產(chǎn)率為96%）[14]。2-(8-溴辛氧基)四氫-2H-吡喃的合成路線見圖2。

圖2　2-(8-溴辛氧基)四氫-2H-吡喃的合成路線

目標(biāo)產(chǎn)物的合成：（1）在N2保護(hù)下，向100 mL的三口燒瓶中加入鎂粉（0.219 g）和無水四氫呋喃，室溫條件下攪拌0.5 h。加入一粒碘作引發(fā)劑，將2-(8-溴辛氧基)四氫-2H-吡喃（1.76 g）的無水四氫呋喃溶液先滴兩三滴到三口燒瓶中，加熱條件下進(jìn)行攪拌，以反應(yīng)瓶變熱、碘的顏色逐漸褪去且瓶內(nèi)溶液變渾濁為反應(yīng)發(fā)生標(biāo)志，然后停止加熱，剩余的2-(8-溴辛氧基)四氫-2H-吡喃的四氫呋喃溶液在反應(yīng)發(fā)生后0.5 h內(nèi)滴完，繼續(xù)室溫攪拌2.0 h，即得到格氏試劑BrMg(CH2)8OTHP。（2）在-78 ℃N2氛圍下，將新制備的格氏試劑逐滴添加到2-辛基十二烷基苯磺酸鹽（1.36 g）和催化劑的無水THF溶液中。滴加完畢后，使反應(yīng)體系先在-78 ℃條件下攪拌1.0 h后，再將溶液溫度緩慢升至室溫并攪拌12 h。整個反應(yīng)都在惰性氣體氛圍下操作，反應(yīng)結(jié)束后用飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化（淋洗劑為(石油醚)/(乙酸乙酯)=500∶1）得到相應(yīng)的化合物。銅催化四氫吡喃保護(hù)格氏試劑偶聯(lián)反應(yīng)見圖3。

圖3　銅催化四氫吡喃保護(hù)格氏試劑偶聯(lián)反應(yīng)

1.3.3以1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯為原料合成目標(biāo)產(chǎn)物 1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯的合成：在冰浴條件下，向氫化鈉（2.20 g）的THF（100.0 mL）懸浮液中加入對甲氧基芐醇（6.90 g）。將混合物在0 ℃條件下攪拌1.0 h，然后加入1,8-二溴辛烷（18.5 mL）。滴加完后去掉冷水浴，使反應(yīng)升至室溫后繼續(xù)攪拌20.0 h。反應(yīng)結(jié)束后先用飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯（30.0 mL）萃取3次。合并有機(jī)層，有機(jī)相用無水MgSO4干燥，過濾減壓濃縮。通過柱層析（淋洗劑為(石油醚)/(乙酸乙酯)=(50∶1)～(20∶1)）分離、純化后得到呈淺黃色油狀的帶PMB保護(hù)基團(tuán)的化合物9（7.10 g，產(chǎn)率43%）[14]。1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯的合成路線見圖4。

圖4　1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯的合成路線

目標(biāo)產(chǎn)物的合成：（1）在N2保護(hù)下，向100 mL的三口燒瓶中加入鎂粉（0.219 g）和無水四氫呋喃，室溫條件下攪拌0.5 h。加入一粒碘作為引發(fā)劑，將1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯（1.98 g）的無水四氫呋喃溶液先滴二三滴到三口燒瓶中，加熱條件下進(jìn)行攪拌，以反應(yīng)瓶變熱、碘的顏色逐漸褪去且瓶內(nèi)溶液變渾濁為反應(yīng)發(fā)生標(biāo)志，然后停止加熱，剩余的1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯的無水四氫呋喃溶液在反應(yīng)發(fā)生后0.5 h內(nèi)滴完，繼續(xù)室溫攪拌2.0 h，得到格氏試劑BrMg(CH2)8OPMB。（2）在-78 ℃N2氛圍下，將新制備的格氏試劑逐滴添加到2-辛基十二烷基苯磺酸鹽（1.36 g）與催化劑的無水四氫呋喃溶液中。滴加完畢后，使反應(yīng)體系先在-78 ℃條件下攪拌1.0 h后，再將溶液溫度緩慢升至室溫并攪拌12 h。整個反應(yīng)都在惰性氣體氛圍下操作，反應(yīng)結(jié)束后用飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯（30.0 mL）萃取3次，合并有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無水MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化（(石油醚)/(乙酸乙酯)=500∶1）得到淺黃色油狀液體10。銅催化對甲氧基苯甲醇保護(hù)格氏試劑偶聯(lián)反應(yīng)見圖5。

圖5　銅催化對甲氧基芐醇保護(hù)格氏試劑偶聯(lián)反應(yīng)

1.3.410-辛基二十烷醇的合成 在-78 ℃條件下，向反應(yīng)瓶中分別加入1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯（1.0 mmol）與二氯甲烷（20.0 mL），然后緩慢滴加三氯化硼（2.0 mmol, 1 mol/L）的二氯甲烷溶液。滴加完畢后，反應(yīng)升溫至室溫，繼續(xù)攪拌2.0 h，加入甲醇和水淬滅反應(yīng)，然后萃取反應(yīng)液，有機(jī)層用水洗滌3次，無水MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析（淋洗劑為(石油醚)/(乙酸乙酯)=15∶1）分離、純化后得到化合物。10-辛基二十烷醇的合成路線見圖6。

圖6　10-辛基二十烷醇的合成路線

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件篩選

大量實驗表明，過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)條件（堿、催化劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等）對反應(yīng)效果影響很大。在該反應(yīng)體系中，選取對甲基苯磺酸酯類化合物2為原料，帶保護(hù)基團(tuán)的格氏試劑為親核試劑，無水四氫呋喃為溶劑，通過大量的實驗得到了偶聯(lián)反應(yīng)的最佳條件，結(jié)果見表1和表2。

表1　以2-(8-溴辛氧基)四氫-2H-吡喃為原料的條件篩選

注：a分離產(chǎn)率；b一鍋法；c反應(yīng)額外加入LiOMe。

表2　以1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯為原料的條件篩選

注：a分離產(chǎn)率,格氏試劑6.0 mmol,其濃度為0.2 mol/L；b一鍋法；c反應(yīng)額外加入LiOMe；d格氏試劑濃度為0.5 mol/L；e格氏試劑4.5 mmol；f格氏試劑9.0 mmol。

由表1可知，當(dāng)選取2-（8-溴辛氧基）四氫-2H-吡喃作為原料與磺酸酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)時，各種常見的銅鹽均不能夠順利地催化反應(yīng)，而嘗試通過加入不同配體時，反應(yīng)仍然不能夠順利地進(jìn)行，可能是由于四氫吡喃基團(tuán)降低了烷基格氏試劑的活性，導(dǎo)致反應(yīng)不能順利進(jìn)行。

由表2可知，選取1-((8-溴辛氧基)甲基)-4-甲氧基苯為原料開展偶聯(lián)反應(yīng)，以CuCl2為催化劑，NMP作配體時，能夠以11%的收率得到目標(biāo)化合物。考察銅催化劑與配體的組合發(fā)現(xiàn)，CuCl2與1-苯基-1-丙炔體系能夠以39%的收率得到目標(biāo)化合物。在不分離格氏試劑“一鍋法”反應(yīng)時，反應(yīng)的產(chǎn)率明顯降低。而以CuBr·SMe2絡(luò)合物作催化劑，能夠以54%的收率得到目標(biāo)化合物。對催化劑的用量、格氏試劑的用量以及格氏試劑的濃度考察發(fā)現(xiàn)，加入三倍量的格氏試劑能夠以70%收率得到目標(biāo)化合物，綜合考慮反應(yīng)經(jīng)濟(jì)性，使用2倍量的格氏試劑為宜。最佳反應(yīng)條件：2-辛基十二烷基苯磺酸鹽（1.36 g）、格氏試劑（濃度為0.5 mol/L，6.0 mmol）、CuBr·SMe2（摩爾分?jǐn)?shù)20%）為催化劑，無水THF為溶劑，能夠以65%的收率得到帶有保護(hù)基團(tuán)的長烷基支鏈脂肪醇。利用常用醇脫除保護(hù)基體系，能夠簡單高效地得到10-辛基二十烷醇化合物。

2.2 10-辛基二十烷醇的表征

10-辛基二十烷醇的1H-NMR如圖7所示。核磁數(shù)據(jù)表征如下：1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：3.64～3.61 (t,=6.4 Hz, 2H)，1.73～1.69 (m, 1H)，1.58～1.50 (m, 3H)，1.36～1.21 (m, 46H)，0.90～0.86 (t,=6.4 Hz, 6H)，與目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)相一致。

圖7　10-辛基二十烷醇的核磁共振氫譜

3 結(jié) 論

以CuBr·SMe2為催化劑，實現(xiàn)了烷基格氏試劑與假鹵化物對甲基苯磺酸酯類的高效交叉偶聯(lián)反應(yīng)。對反應(yīng)條件的優(yōu)化結(jié)果表明，催化劑、配體和醇保護(hù)基團(tuán)為偶聯(lián)反應(yīng)的重要因素，在最佳反應(yīng)條件下以65%的收率得到長烷基支鏈脂肪醇化合物。下一步的工作是將長烷基支鏈引入到有機(jī)半導(dǎo)體材料中，研究其對有機(jī)半導(dǎo)體材料材料性能的影響。

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Copper-Catalyzed Synthesis of a Long Alkyl Branched Fatty Alcohol

Liu Yuke1， Yan Fei2， Sun Jing1， Zhou Mingdong1

（1.School of Petrochemical Engineering， Liaoning Petrochemical University， Fushun Liaoning 113001， China；2.Liaoning Provincial Supervision and Test Institute for Products Quality， Shenyang Liaoning 110032， China）

An transition metal copper-catalyzed cross-coupling reaction of tosylates with p-toluene sulfonate compounds and alkyl Grignard reagent has been developed, and a long alkyl branched fatty alcoholto could be synthesized simply and efficiently. 10-octylicosan-1-ol was obtained in 65% isolated yield under the optimized reaction conditions. It was further characterized by nuclear magnetic resonance,the structure of the compound was confirmed.

Copper catalysis； Pseudo-halides； Grignard reagent； Cross-coupling

TQ223.1

A

10.3969/j.issn.1672-6952.2021.04.003

1672-6952（2021）04-0017-05

http：//journal.lnpu.edu.cn

2020-03-23

2020-04-16

遼寧省教育廳基本科研項目（L2016022、L2019037）。

劉宇珂（1993-），女，碩士研究生，從事金屬有機(jī)化學(xué)的研究；E-mail：1242008465@qq.com。

周明東（1980-），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，從事金屬有機(jī)化學(xué)的研究；E-mail：mingdong.zhou@lnpu.edu.cn。

（編輯 宋官龍）