郭濤 田甜 孫妍 周國(guó)威 姜海英 李宗響 仇蘇妍 陸燁

摘 要 目的：評(píng)估安羅替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）三線及三線以后治療的有效性及安全性。方法：采用meta分析對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果：疾病控制率（OR=0.14，95% CI 0.11～0.17，P<0.000 01），客觀緩解率（OR=0.08，95% CI 0.03～0.21，P<0.000 01），總生存期（OR=0.71，95% Cl 0.55～0.89，P<0.000 01），無進(jìn)展生存期（OR=0.26，95% Cl 0.22～0.30，P<0.000 01）。不良反應(yīng)，如高血壓（OR=11.95，95% CI 8.44～16.92，P<0.000 01），高血壓超過3級(jí)（OR=21.92，95% CI 6.09～78.97，P<0.000 01），疲勞（OR=2.32，95% CI 1.5～3.58，P=0.000 1），嘔吐（OR=1.64，95% CI 1.09～2.45，P=0.02），腹瀉（OR=3.12，95% CI 2.16～4.51，P<0.000 01）。結(jié)論：在非小細(xì)胞肺癌第三和第三階段后用安羅替尼治療可顯著提高療效，但也明顯提高高血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 安羅替尼 非小細(xì)胞肺癌 meta分析

中圖分類號(hào)：R979.19； R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）13-0024-06

Meta analysis of the effect and safety of anlotinib to non-small cell lung cancer for third-line and further therapy

GUO Tao1， TIAN Tian1， SUN Yan1， ZHOU Guowei2， JIANG Haiying1， LI Zongxiang1， QIU Suyan2， LU Ye1（1. Laboratory of Jiangsu Cancer Collaborative Innovation Center， Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210023， China； 2. The Hospital affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210029， China）

ABSTRACT Objective： To assess the safety and efficacy of anlotinib for the third-line and subsequent treatment of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods： The randomized controlled experiments were systematically evaluated by meta-analysis. Result： Disease control rate （OR=0.14， 95% CI 0.11-0.17）， objective response rate （OR=0.08， 95% CI 0.03-0.21）， overall survival （OR=0.71， 95% Cl 0.55-0.89） and progression-free survival （OR=0.26， 95% Cl 0.22-0.30） showed highly statistical significance （P<0.000 01）. Occurrence of adverse reactions such as hypertension （OR=11.95， 95% CI 8.44-16.92， P<0.000 01）， hypertension beyond level 3 （OR=21.92， 95% CI 6.09-78.97， P<0.000 01）， fatigue （OR=2.32， 95% CI 1.5-3.58， P=0.000 1）， vomiting （OR=1.64， 95% CI 1.09-2.45， P=0.02） and diarrhea （OR=3.12， 95% CI 2.16-4.51， P<0.000 01） also showed highly statistical significance. Conclusion： The treatment of NSCLC with anlotinib as the third and post third stages therapy can significantly improve the efficacy， however， the incidence of adverse reactions such as hypertension and so on will be greatly increased.

KEy WORDS anlotinib； non-small cell lung cancer； meta-analysis

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數(shù)的80%～85%，絕大多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)生局部擴(kuò)散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。新生血管在惡性腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，阻斷腫瘤血管新生是抗腫瘤治療的主要策略之一[2]。安羅替尼可有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等，阻遏血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)。該藥是2018年在中國(guó)獨(dú)立開發(fā)和銷售的新型抗腫瘤藥物。正在進(jìn)行各種癌癥臨床試驗(yàn)，包括非小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、胃癌、結(jié)腸直腸癌、甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌[3]。本文運(yùn)用meta分析來研究安羅替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌療效與安全性。

1 研究方法

1.1 納入研究的標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；納入患者年齡必須大于18周歲；對(duì)照組必須使用安慰劑進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均為晚期非小細(xì)胞肺癌三線或三線后治療的患者；實(shí)驗(yàn)組用安羅替尼治療，每日1次，每次12 mg，連續(xù)用藥2周，停1周；納入文獻(xiàn)為從2017年到2020年發(fā)表的文章。

1.2 排除研究的標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象為非非小細(xì)胞肺癌患者或未表達(dá)為三線及三線后治療的文獻(xiàn)；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)；治療組采用安羅替尼與其他治療方案聯(lián)用或未使用安羅替尼進(jìn)行治療或安羅替尼使用劑量不是每日1次，每次12 mg，連續(xù)用藥2周，停1周；對(duì)照組采用非安慰劑治療；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；醫(yī)案及個(gè)案報(bào)道；名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)；綜述。

1.3 文獻(xiàn)檢索與選擇

2名研究人員獨(dú)立在知網(wǎng)（https：//elksslcnki.casb. njucm.edu.cn/）、萬方、維普、PubMed（pubmed.ncbi. nlm.nih.gov）、ScienceDirect、Embase、Web of Science等數(shù)據(jù)庫使用非小細(xì)胞肺癌，安羅替尼、non-small cell lung cancer、anlotinib等為關(guān)鍵詞獨(dú)立檢索閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇文獻(xiàn)，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)。當(dāng)存在分歧時(shí)，增加1名研究人員，并在討論和咨詢后達(dá)成了共識(shí)。在數(shù)據(jù)提取和輸入過程中，使用雙人和雙重操作來檢查數(shù)據(jù)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估研究設(shè)計(jì)、患者、干預(yù)措施和結(jié)果指標(biāo)。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者，出版年份，病例數(shù)，效率，隨訪結(jié)果和不良反應(yīng)。

1.5 文章的質(zhì)量與發(fā)表偏倚

我們使用Jadad量表來評(píng)估文章的質(zhì)量和偏倚，評(píng)估其為高質(zhì)量還是低質(zhì)量并找出它是否可以用于meta分析。2名研究人員同時(shí)給出了分?jǐn)?shù)。得分為1到3分的研究將被視為低質(zhì)量，4到7分將被視為高質(zhì)量。

1.6 數(shù)據(jù)合成與分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析，優(yōu)勢(shì)比（OR）、風(fēng)險(xiǎn)差異（RD）用于計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，每種效應(yīng)用95%置信區(qū)間表示。納入的研究進(jìn)行兩次異質(zhì)性測(cè)試，當(dāng)研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P>0.10，I2<50%），固定效應(yīng)模型用于分析；當(dāng)研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P<0.10，I2>50%），隨機(jī)效應(yīng)模型用于分析，并對(duì)可能導(dǎo)致的因素進(jìn)行亞組分析異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)提取

2.1.1 納入研究的基本特點(diǎn)

通過上述檢索方法在中英文數(shù)據(jù)庫初步檢索后共獲得145篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除重復(fù)文獻(xiàn)；通過閱讀全文排除139篇文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)不完整或無特定研究方法的會(huì)議摘要，最終納入文獻(xiàn)6篇[4-9]，其中2篇為中文文獻(xiàn)，4篇為英文文獻(xiàn)，包括1 491例患者（表1）。

2.1.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

文章評(píng)分結(jié)果顯示，4篇文章僅提到使用隨機(jī)方法，并沒有給出明確的隨機(jī)化方法；2篇文章沒有提到撤出和隨訪；3篇文章沒有提到使用何種類型的隨機(jī)化隱藏，同時(shí)沒有使用不適當(dāng)?shù)乃幬锓峙浞椒?。最終結(jié)果6篇文章質(zhì)量都為高質(zhì)量（表1）。

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 三線及三線后治療疾病控制率

本研究主要研究了安羅替尼對(duì)降低三線及三線后非小細(xì)胞肺癌患者疾病控制率失敗風(fēng)險(xiǎn)的影響。meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組（圖1）。結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.14，95% CI 0.11～0.17，P<0.000 01）。

2.2.2 三線及三線后治療客觀緩解率

meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組（圖2）。結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.08，95% CI 0.03～0.21，P<0.000 01）。

2.2.3 三線及三線后治療總生存期

共納入4篇文章[5-7，9]，討論安羅替尼對(duì)NSCLC三線及三線后治療患者總生存期的影響。根據(jù)meta分析結(jié)果，實(shí)驗(yàn)組的總生存期大于對(duì)照組（圖3），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.71，95% Cl 0.55～0.89，P<0.000 01）。

2.2.4 三線及三線后治療無進(jìn)展生存期

共納入4篇文章[5-7，9]，討論安羅替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者無進(jìn)展生存期的影響。根據(jù)meta分析結(jié)果，實(shí)驗(yàn)組的無進(jìn)展生存期大于對(duì)照組（圖4），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.26，95% Cl 0.22～0.30，P<0.000 01）。

2.2.5 三線及三線后治療不良反應(yīng)發(fā)生情況

除疲勞、咯血、嘔吐和腹瀉3級(jí)以上不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其余均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。從meta分析結(jié)果可以看出，安羅替尼可顯著增加NSCLC患者的高血壓，腹瀉，嘔吐和疲勞等癥狀的發(fā)生率。高血壓（OR=11.95，95% CI 8.44～16.92，P<0.000 01），高血壓超過3級(jí)（OR=21.92，95% CI 6.09～78.97，P<0.000 01），疲勞（OR=2.32，95% CI 1.5～3.58，P=0.000 1），嘔吐（OR=1.64，95% CI 1.09～2.45，P=0.02），腹瀉（OR=3.12，95% CI 2.16～4.51，P<0.000 01）（圖5）。

3 討論

在研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)安羅替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌三線后治療療效很明顯，但是也發(fā)現(xiàn)了它的一些問題。高血壓，嘔吐等嚴(yán)重不良反應(yīng)及高血壓3級(jí)或更嚴(yán)重的不良反應(yīng)癥狀明顯增加，表明安羅替尼對(duì)患者生活質(zhì)量的影響很大。安羅替尼引起的最明顯的不良反應(yīng)是高血壓抵抗，使用抗血管生成藥物時(shí)發(fā)生高血壓的可能性高達(dá)20%～70%[10]。但是，疲勞、咯血、嘔吐和腹瀉3級(jí)或以上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不良反應(yīng)仍可控。

本研究仍存在一些不足之處：①安羅替尼上市時(shí)間短，幾乎所有樣本均為中國(guó)人，樣本數(shù)量較少，因此無法確定其是否對(duì)其他種族有相同的影響。②由于所包含文章的局限性，不可能對(duì)研究的年齡，腫瘤類型，性別等進(jìn)行亞組分析，同樣也不可能確定對(duì)相關(guān)亞組的影響，以及不良癥狀的類似發(fā)生，同時(shí)，由于這些原因可能使meta分析存在一定的異質(zhì)性。

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