葉靜，肖婷婷，王雪婷，朱云穎，楊凱，肖永紅

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310003）

細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為全球急需應(yīng)對(duì)的公共衛(wèi)生危機(jī)，全球每年因耐藥菌感染導(dǎo)致的死亡數(shù)已經(jīng)超過70萬人，如果耐藥不加控制，到2050年細(xì)菌感染將再次成為人類致死首要原因，預(yù)計(jì)每年將有超過1 000萬人死于耐藥細(xì)菌感染，累計(jì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失將高達(dá)100萬億美元。為此，世界衛(wèi)生組織在2015年制定了“耐藥控制全球行動(dòng)計(jì)劃”，其中新型抗菌藥物的研發(fā)是治療各種耐藥細(xì)菌感染最有效的手段。在各國政府對(duì)新型抗菌藥物研究與開發(fā)鼓勵(lì)政策下，既往趨于沉寂的新抗菌藥物研發(fā)在近10年來重新活躍起來，并且不斷有新產(chǎn)品上市供臨床應(yīng)用。本文就近年來開發(fā)的新型重要抗菌藥物做簡(jiǎn)介，以期為相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方

隨著碳青霉烯類耐藥細(xì)菌流行，具有抑制碳青霉烯酶活性的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研發(fā)成為新抗菌藥物開發(fā)熱點(diǎn)，目前已有數(shù)個(gè)復(fù)方產(chǎn)品上市，包括頭孢他啶/阿維巴坦（ceftazidime/avibactam）、亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦(imipenem/cilastatin/relebactam)、美羅培南/法硼巴坦(meropenem/vaborbactam)。

1.1 頭孢他啶/阿維巴坦

頭孢他啶/阿維巴坦是頭孢他啶與阿維巴坦按照質(zhì)量比4∶1組成的復(fù)方制劑，被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染以及敏感菌導(dǎo)致的其他感染的治療。

阿維巴坦屬于二氮雜雙環(huán)辛酮（DBO）化合物，與傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不同，其不屬于β-內(nèi)酰胺化合物。阿維巴坦對(duì)Ambler A類如超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）、C類如頭孢菌素酶（Amp cephalosporinase，AmpC）和某些D類酶（OXA-48）具有廣泛抑制作用。與阿維巴坦聯(lián)合使用能恢復(fù)頭孢他啶對(duì)因產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶耐藥的腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性，對(duì)多重耐藥菌、泛耐藥菌、碳青霉烯耐藥菌均展現(xiàn)出很強(qiáng)的活性，特別對(duì)非金屬碳青霉烯酶的抑制作用最為重要（見表1），但對(duì)金屬β-內(nèi)酰胺酶沒有抑制作用[1]。

表1 3種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方對(duì)各種碳青霉烯耐藥細(xì)菌抗菌活性比較[1-2]Table 1 Comparative in vitro antibacterial activity of three new β-lactamase inhibitor combinations against carbapenem-resistant bacteria

阿維巴坦與頭孢他啶具有相似的體內(nèi)代謝過程，藥物之間不存在相互作用。頭孢他啶/阿維巴坦和亞胺培南/西司他丁治療成人復(fù)雜尿路感染的療效和安全性比較顯示，2組的微生物學(xué)應(yīng)答率良好，分別為70.4%、71.4%[3]。頭孢他啶/阿維巴坦和美羅培南對(duì)照治療醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）的療效與安全性研究顯示，兩者臨床治愈率分別為77.4%、78.1%[4]。頭孢他啶/阿維巴坦/甲硝唑和亞胺培南/西司他丁治療復(fù)雜腹腔感染的療效與安全性研究發(fā)現(xiàn)，兩者微生物治愈率分別為81.6%、85.1%。一項(xiàng)meta分析評(píng)估了頭孢他啶/阿維巴坦單一療法或與其他抗生素聯(lián)合治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌感染的療效，結(jié)果顯示單獨(dú)使用或與其他抗生素聯(lián)合使用的病死率不存在明顯差異，兩者分別為30.9%、38.1%，微生物療效分別為63.4%、64.9%[5]。

頭孢他啶/阿維巴坦引起的不良事件多數(shù)為輕至中度，最常見為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)如腹瀉、便秘和消化不良等。

1.2 亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦

雷利巴坦也屬于DBO β-內(nèi)酰胺酶類抑制劑（見表1），亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦（500 mg /500 mg /250 mg）復(fù)方已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療選擇有限的或沒有其他可替代藥物的復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和HAP/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）。同樣，雷利巴坦對(duì)金屬β-內(nèi)酰胺酶沒有抑制作用[1]。

雷利巴坦與亞胺培南體內(nèi)代謝過程相似。單次給藥后雷利巴坦半衰期為1.4 ～ 1.6 h；亞胺培南半衰期為1.0 ～ 1.2 h。多次給藥與單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值無明顯差異[6]。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦與黏菌素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁治療亞胺培南耐藥菌感染的療效和安全性，結(jié)果顯示2組患者微生物總體有效率分別為71%、70%[7]；亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦與哌拉西林/他唑巴坦治療HAP/VAP的療效與安全性比較顯示，亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦組與哌拉西林/他唑巴坦組全因病死率分別為15.9%、21.3%[8]。

亞胺培南/西司他丁/雷利巴坦安全性良好，最常見的不良事件為腹瀉和惡心。

1.3 美羅培南/法硼巴坦

法硼巴坦是一種含硼基的新型Ambler A類和C類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與美羅培南組成復(fù)方用于治療耐藥細(xì)菌引起的感染。法硼巴坦對(duì)KPC酶具有抑制作用，同樣對(duì)金屬β-內(nèi)酰胺酶沒有抑制作用（見表1）[1]。法硼巴坦與美羅培南具有相似的體內(nèi)代謝過程。美羅培南/法硼巴坦（2g/2g）單次靜脈滴注后血藥峰濃度（Cmax）分別為40.6和50.7 mg·L-1，藥時(shí)曲線下面積（AUC）分別為 142 和 168 mg·h·L-1，藥物清除率分別為14.6和12.3 L·h-1，消除半衰期（t1/2）分別為1.5和1.99 h。腎功能損害與藥物清除率下降相關(guān)，隨著腎功能下降法硼巴坦清除率下降程度大于美羅培南，因此使用過程中須注意隨腎功能變化調(diào)整劑量[2]。

美羅培南/法硼巴坦與哌拉西林/他唑巴坦治療成人包括急性腎盂腎炎在內(nèi)的復(fù)雜尿路感染的療效和安全性研究顯示，2組總體有效率分別為98.4%、94.0%，微生物清除率分別為66.3%、60.4%。美羅培南/法硼巴坦與最佳治療方案（包括多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷、替加環(huán)素單藥或聯(lián)合治療及頭孢他啶/阿維巴坦單藥）治療碳青霉烯類腸桿菌感染的療效與安全性研究顯示，2組臨床治愈率分別為65.6%、33.3%，第28天全因病死率分別為15.6%、33%[9]。

2 新型頭孢菌素

新型頭孢菌素的開發(fā)也是新抗菌藥物研發(fā)的方向之一，已經(jīng)上市的產(chǎn)品包括第5代頭孢菌素（頭孢洛林、頭孢比羅）、新頭孢菌素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方（頭孢洛扎/他唑巴坦）和頭孢地爾（cefiderocol）。

頭孢地爾是一種新型鐵載體頭孢菌素，通過細(xì)菌鐵載體蛋白進(jìn)入菌體（特洛伊木馬機(jī)制），再與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合而發(fā)揮殺菌作用。2019年11月FDA批準(zhǔn)頭孢地爾用于復(fù)雜性尿路感染的治療。

頭孢地爾能夠抵抗包括絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶[ESBLs、KPC酶、苯唑西林酶（oxacillinase，OXA）等]和金屬β-內(nèi)酰胺酶[新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）、維羅納整合子編碼的碳青霉烯酶（VIM）、亞胺培南金屬酶（IMP）等]的水解作用，對(duì)包括碳青霉烯耐藥、多重耐藥的腸桿菌科菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽假單胞菌在內(nèi)的革蘭陰性桿菌具有很強(qiáng)的體外抗菌活性，對(duì)革蘭陽性菌及厭氧菌的體外抗菌活性則相對(duì)較弱[10]。

頭孢地爾在健康受試者單次給藥輸注2 000 mg后，Cmax為156 mg·L-1，AUC為389.7 mg·h·L-1，t1/2為2.74 h。大約60% ～ 70%的頭孢地爾以原形從腎臟排泄，僅有小于10%的頭孢地爾以代謝產(chǎn)物的形式排泄。對(duì)于中重度腎功能不全及終末期腎病患者，需要合理調(diào)整劑量。

一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，頭孢地爾治療復(fù)雜性尿路感染的臨床治愈率為89.7%，微生物清除率為73%，對(duì)照藥物亞胺培南/西司他丁的臨床治愈率為87.4%，微生物清除率為56.3%[11]。頭孢地爾與美羅培南用藥14 d治療HAP的全因死亡率分別為12.8%、11.4%。比較頭孢地爾與最佳治療方案對(duì)碳青霉烯耐藥革蘭陰性菌感染的療效與安全性的臨床研究顯示，2組的臨床治愈率相似，分別為50%、52.6%[12]。Bassetti等[12]的研究結(jié)果支持頭孢地爾作為選擇有限的碳青霉烯類耐藥感染的治療藥物。

3 新型糖肽類抗菌藥物

新型糖肽類抗菌藥物主要是萬古霉素和替考拉寧的衍生物，在全球各地上市的藥物包括特拉萬星（telavancin）、達(dá)巴萬星（dalbavancin）、奧利萬星（oritavancin）3個(gè)藥物（見表2）。

表2 萬古霉素和新型糖肽類單次給藥藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較[13-16]Table 2 Comparison of pharmacokinetics parameters of single-close vancomycin and new glycopeptides

3.1 特拉萬星

特拉萬星是一種新型脂糖肽類抗菌藥，是萬古霉素的半合成衍生物，含有一個(gè)額外的親脂性側(cè)鏈和一個(gè)帶負(fù)電荷的親水基團(tuán)，能夠?qū)Ω锾m陽性菌產(chǎn)生殺菌作用。特拉萬星除通過與五肽肽聚糖前體的D-Ala-D-Ala末端結(jié)合而抑制細(xì)胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而達(dá)到抑制細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用外，還會(huì)引起革蘭陽性細(xì)菌的細(xì)胞膜去極化，破壞膜電位并改變細(xì)胞通透性，從而達(dá)到快速殺菌效果。特拉萬星對(duì)各種陽性球菌和艱難梭菌具有抗菌活性，且抗菌作用較萬古霉素強(qiáng)，對(duì)VanB、VanC型耐藥腸球菌也具有抗菌作用，體外對(duì)萬古霉素中介耐藥的金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermediateS.aureus，VISA）、耐藥金黃色葡萄球菌也具有抗菌作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)特拉萬星AUC/MIC比為404時(shí)獲得最大殺菌效果；在免疫缺陷小鼠菌血癥模型中，特拉萬星對(duì)VISA亦有效[13]。

特拉萬星需要緩慢靜脈輸注給藥，在給藥劑量1 ～ 12.5 mg·kg-1范圍呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，平均消除半衰期為7.5 h。特拉萬星蛋白質(zhì)結(jié)合率高（約93%），能較好地進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞襯液（epithelial lining fluid，ELF）和肺泡巨噬細(xì)胞。主要通過腎臟排泄清除，在健康的老年受試者中，特拉萬星的清除率沒有降低，但腎功能損害的成年患者中藥物清除率（CCr＜ 30 mL·min-1）明顯下降[17]。靜脈血液濾過可顯著幫助清除特拉萬星。肝功能不全對(duì)特拉萬星的藥代動(dòng)力學(xué)特征沒有顯著影響。

美國FDA批準(zhǔn)特拉萬星用于治療復(fù)雜性皮膚及軟組織感染和HAP。復(fù)雜性皮膚及軟組織感染臨床試驗(yàn)中特拉萬星臨床治愈率與萬古霉素相當(dāng)；特拉萬星對(duì)HAP的臨床治愈率為82.7%，且不低于萬古霉素組（80.9%），其中對(duì)于由金黃色葡萄球菌引起的HAP，特拉萬星的治愈率（84%）高于萬古霉素（74%）[18]。特拉萬星和萬古霉素的不良反應(yīng)類似，但特拉萬星腎損害發(fā)生率較萬古霉素高。

3.2 達(dá)巴萬星

達(dá)巴萬星對(duì)革蘭陽性菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA）、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin sensitiveStaphylococcus aureus，MSSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase negativeStaphylococcus，CoNS）、鏈球菌等具有抗菌活性。達(dá)巴萬星對(duì)耐青霉素和頭孢曲松肺炎鏈球菌、替考拉寧不敏感CoNS、非VanA型腸球菌具有活性；對(duì)革蘭陽性厭氧菌也具有活性。

健康人中使用單劑量達(dá)巴萬星140 ～ 1 120 mg后觀察到線性藥代動(dòng)力學(xué)特征[14]。單次1 000 mg達(dá)巴萬星給藥后，Cmax為301 mg·L-1，AUC為23 843 mg·h·L-1[15]。連續(xù)給藥第 1 天使用達(dá)巴萬星首劑1 000 mg 后Cmax為 278.3 mg·L-1，使用 500 mg 維持劑量后在第8天Cmax為166.3 mg·L-1；第8天和第15 天的 AUC 分別為 10 577 和 20 473 mg·h·L-1。達(dá)巴萬星的血漿蛋白結(jié)合率約為93%，約有42%的藥物以原形從尿液中排泄[15]。達(dá)巴萬星單次給藥后的終末消除半衰期為149 ～ 257 h[14-15]。肝功能不全和輕度腎功能不全（肌酐清除率50 ～ 80 mL·min-1）患者達(dá)巴萬星給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)特征無明顯改變，無需調(diào)整劑量。達(dá)巴萬星的PK/PD參數(shù)的指標(biāo)是AUC24h/MIC。

在社區(qū)獲得性MRSA感染的患者中，達(dá)巴萬星和利奈唑胺在臨床和微生物學(xué)有效率上無明顯差異。對(duì)于導(dǎo)管相關(guān)血流感染患者的治療，達(dá)巴萬星的治愈率為87%，萬古霉素的治愈率為50%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，達(dá)巴萬星的治療效果優(yōu)于萬古霉素[19]。達(dá)巴萬星的安全性良好，與利奈唑胺類似，主要的不良反應(yīng)是口腔念珠菌病、腹瀉、便秘、發(fā)熱。

3.3 奧利萬星

奧利萬星由于獨(dú)特的抗菌機(jī)制，不僅對(duì)萬古霉素敏感菌株有抗菌活性，對(duì)萬古霉素耐藥菌也有抗菌活性，包括萬古霉素耐藥腸球菌和糖肽類耐藥的金黃色葡萄球菌。

奧利萬星靜脈給藥劑量與峰濃度和AUC呈線性關(guān)系，符合線性藥動(dòng)學(xué)特征。85%的奧利萬星與蛋白質(zhì)結(jié)合。奧利萬星具有廣泛的組織分布，分布容積約為1 L·kg-1，腎臟是其排泄的主要途徑，其體內(nèi)清除速率極慢，給藥后7 d，尿液藥物回收小于5%[16]，其終末半衰期大于10 d[20]。肥胖患者或中度腎或肝功能不全的患者不建議調(diào)整劑量。奧利萬星主要表現(xiàn)出濃度依賴性的殺菌作用，Cmax/MIC與其殺菌效果相關(guān)，Cmax/MIC比率為4時(shí)足以在體外產(chǎn)生針對(duì)MRSA的標(biāo)準(zhǔn)接種物的殺滅活性[20]。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中共有968例皮膚軟組織感染患者，475例接受了奧利萬星單劑量1 200 mg靜脈滴注的治療，479例接受萬古霉素治療，共10 ～ 14 d，結(jié)果顯示2組有效性無顯著差異[21]；奧利萬星耐受性良好，其不良反應(yīng)發(fā)生率與萬古霉素相當(dāng)，大多輕微且停藥后短期內(nèi)可恢復(fù)正常，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、肢體和皮下膿腫。

4.1 特地唑胺

特地唑胺既可口服也可靜脈注射給藥。靜脈滴注200 mg特地唑胺后Cmax為2.3 mg·L-1，蛋白結(jié)合率為70% ～ 90%，分布容積為67 ～ 80 L，易在肺巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積；半衰期約為12h；口服生物利用度達(dá)90%以上，靜脈用藥轉(zhuǎn)為口服時(shí)無需劑量調(diào)節(jié)[22]。

一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、對(duì)照皮膚軟組織感染研究顯示，靜脈或口服常規(guī)劑量特地唑胺治療的臨床治愈率為79.7%，微生物清除率為75.9%，與對(duì)照藥物利奈唑胺相似；特地唑胺治療VAP的臨床治愈率為56.3%，利奈唑胺為63.9%；特地唑胺安全性良好，最常見不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嘔吐、便秘等消化道癥狀，消化道不適及外周神經(jīng)癥狀發(fā)生率低于利奈唑胺[23]。

4.2 康泰唑胺

我國健康人群藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，口服800 mg康泰唑胺后Cmax為26.5 mg·L-1，表觀分布容積為24.5 L，組織分布較為廣泛，清除率為8.83 L·h-1，消除半衰期約為1.91 h[25]?？堤┻虬肥茉囌吣褪苄粤己?，目前已完成皮膚軟組織感染的Ⅲ期臨床研究。

5 四環(huán)素類

繼替加環(huán)素后，近年來又有依拉環(huán)素（eravacycline）和奧馬環(huán)素（omadacycline）2個(gè)四環(huán)素類衍生物上市。

5.1 依拉環(huán)素

依拉環(huán)素是一種新型完全合成的含氟四環(huán)素衍生物，2018年8月美國FDA批準(zhǔn)其上市，用于成人復(fù)雜性腹腔感染治療。依拉環(huán)素抗菌活性優(yōu)于替加環(huán)素（見表3），對(duì)臨床常見革蘭陽性、陰性需氧及兼性厭氧菌，大多數(shù)厭氧菌以及頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑多重耐藥菌均具有廣泛的抗菌活性[26]。依拉環(huán)素動(dòng)物試驗(yàn)顯示，與治療反應(yīng)最佳相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)是AUC0-24h/MIC。

依拉環(huán)素在健康受試者中的口服生物利用度較低，平均約為28%，單次口服200 mg后Cmax為（0.23±0.04）mg·L-1，AUC 為（3.34±1.11）mg·h·L-1。靜脈注射依拉環(huán)素的平均穩(wěn)態(tài)分布體積（Vss）為3.3 ～ 4.2 L·kg-1，t1/2為14.8 ～ 26 h。依拉環(huán)素蛋白結(jié)合率為71.4% ～ 82.5%，具有非線性濃度依賴性關(guān)系。依拉環(huán)素主要通過細(xì)胞色素P450酶（CYP）3A4和黃素單加氧酶介導(dǎo)的氧化代謝，主要從糞便中排泄，少量經(jīng)腎臟排泄，在腎功能不全或輕度至中度肝功能不全的患者（Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)）中不需要調(diào)整劑量，但Child-Pugh C級(jí)患者需要調(diào)整劑量[27]。

多項(xiàng)腹腔感染治療研究發(fā)現(xiàn)，依拉環(huán)素與碳青霉烯和左氧氟沙星療效相當(dāng)[28]。依拉環(huán)素耐受性良好，輕度的劑量相關(guān)的惡心和中度靜脈炎較常見。腹腔感染依拉環(huán)素治療組患者總不良事件發(fā)生率較碳青霉烯治療組患者更高，特別是惡心的發(fā)生率更高，但嚴(yán)重不良事件停藥的患者無顯著差異。

5.2 奧馬環(huán)素

奧馬環(huán)素是米諾環(huán)素衍生物，2018年10月美國FDA批準(zhǔn)其用于治療成人急性皮膚和皮膚軟組織細(xì)菌性感染及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）。奧馬環(huán)素對(duì)多種需氧革蘭陽性、革蘭陰性細(xì)菌和厭氧菌及一些非典型病原體具有較強(qiáng)的體外活性，對(duì)革蘭陽性菌活性與伊拉環(huán)素相似，對(duì)革蘭陰性細(xì)菌活性弱于伊拉環(huán)素[29]（見表3）。AUC0-24/MIC為奧馬環(huán)素最佳PK/PD指標(biāo)。

表3 依拉環(huán)素、奧馬環(huán)素與替加環(huán)素體外抗菌活性比較[26. 29]Table 3 Comparison of in vitro antibacterial activity of eravacycline, omadacycline and tigelcycline

奧馬環(huán)素口服生物利用度為34.5%（口服300 mg和靜脈注射100 mg劑量有相似的暴露量）。健康受試者單次靜脈輸注100 mg奧馬環(huán)素，Cmax為1.51 mg·L-1，AUC 達(dá) 9.36 mg·h·L-1，血漿蛋白結(jié)合率只有21%，Vss高達(dá)190 ～ 204 L，健康受試者中ELF和肺泡巨噬細(xì)胞的濃度較高。奧馬環(huán)素在人體內(nèi)基本不被代謝，口服300 mg奧馬環(huán)素后，81.1%從糞便中排泄，14.4%經(jīng)尿液排泄。奧馬環(huán)素的t1/2為13.5 ～ 17.1 h。對(duì)于肝腎功能損害的患者，不需要調(diào)整奧馬環(huán)素劑量。

奧馬環(huán)素在治療急性社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）及細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染方面療效不遜于利奈唑胺或莫西沙星[30-31]。奧馬環(huán)素耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）和注射部位局部不適。

6 其他新抗菌藥物

6.1 普卓米星

普卓米星（plazomicin）是新一代注射用氨基糖苷類藥物，是西索米星的衍生物，于2018年被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療敏感菌引起的成人復(fù)雜性尿路感染。普卓米星對(duì)大多數(shù)革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌均具有良好體外抗菌活性，包括產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）及碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科[32]。與其他氨基糖苷類藥物一樣，普卓米星具有濃度依賴性殺菌活性。

成年人單次靜脈注射普卓米星（15 mg·kg-1）的Cmax為51 mg·L-1，AUC為226 mg·h·L-1，Vd為18 L。普卓米星血漿蛋白結(jié)合率約為20%，主要通過腎臟排泄，在腎功能正常的患者中其平均血漿清除半衰期約為3.5 h。中度腎功能不全患者，普卓米星給藥需要調(diào)整劑量。

普卓米星每日1次給藥方案在治療由腸桿菌科（包括耐多藥菌株）引起的復(fù)雜性尿路感染的療效并不劣于美羅培南。普卓米星常見不良反應(yīng)以輕、中度消化道和中樞神經(jīng)反應(yīng)為主，包括耳鳴、耳部不適、頭痛、嗜睡、惡心、感覺減退、頭暈和視力模糊，停藥后可恢復(fù)。相較于同類其他藥物，普卓米星腎毒性明顯較低[33]。

6.2 來法莫林

來法莫林（lefamulin）是首個(gè)在人體中可以全身使用的新型半合成截短側(cè)耳素，現(xiàn)已獲得美國FDA批準(zhǔn)用于成人CAP的治療。來法莫林通過與50S核糖體亞基的肽基轉(zhuǎn)移酶中心結(jié)合來抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，對(duì)大多數(shù)常見呼吸道病原體具有有效的抗菌活性，包括大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎鏈球菌、MRSA以及流感嗜血桿菌和非典型呼吸道病原體[34]。

來法莫林具有良好的PK/PD特性，表現(xiàn)出時(shí)間依賴性殺菌作用，與其抗菌活性最相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)是?AUC0-24/MIC。健康成人單次靜脈注射來法莫林 150 mg 后，?AUC0-24為1 500.8 mg·h·L-1，Cmax為 330.1 mg·L-1，血漿蛋白結(jié)合率為 80% ～ 87%，可快速滲透到人體組織，在肺ELF中的濃度高出血漿5.7倍，這可能是由于P-糖蛋白介導(dǎo)的來法莫林向ELF的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)所致。來法莫林在體外能被CYP酶代謝，特別是作為CYP3A的底物和抑制劑。來法莫林的消除半衰期約為9 ～ 12 h。

來法莫林對(duì)成人CAP的療效不劣于莫西沙星，有效率分別為89.3%和90.5%[35]。來法莫林安全性良好，最常見的不良反應(yīng)為低血鉀、惡心、失眠和輸注部位疼痛。

6.3 吉布達(dá)星

吉布達(dá)星（gepotidacin）是首個(gè)三氮乙酰萘拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，通過選擇性地與細(xì)菌DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ相互作用來發(fā)揮作用，但其作用位點(diǎn)不同于喹諾酮類藥物。吉布達(dá)星對(duì)多種細(xì)菌具有體外活性，包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和大腸埃希菌等。吉布達(dá)星對(duì)于金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌的 MIC50/90為（0.25/0.5）mg·L-1，對(duì)大腸桿菌為（2/4）mg·L-1[36]。

健康志愿者單次口服吉布達(dá)星的絕對(duì)生物利用度為45%，血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率為33%，尿液中回收率約為60%，消除半衰期為9.94 ～ 11.6 h。嚴(yán)重腎功能不全需要調(diào)整吉布達(dá)星劑量或給藥頻率。

對(duì)于疑診或確診革蘭陽性菌皮膚軟組織感染患者，吉布達(dá)星（靜脈注射和口服）治療均安全有效的。吉布達(dá)星安全性良好，最常見不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、嘔吐、腹脹、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高等[37]。

6.4 奈諾沙星

奈諾沙星（nemonoxacin）為無氟喹諾酮類抗生素，在我國被批準(zhǔn)用于治療CAP。奈諾沙星對(duì)革蘭陽/陰性細(xì)菌以及非典型病原體（包括MRSA和耐萬古霉素菌株）均具有較強(qiáng)的抗菌活性。奈諾沙星體外抗菌活性均優(yōu)于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，與莫西沙星相似，但對(duì)結(jié)核分支桿菌無抗菌活性[38]。

奈諾沙星口服能迅速吸收，具有較高的生物利用度（近100%）。奈諾沙星在人體中廣泛分布，血漿蛋白結(jié)合率約為16%。奈諾沙星主要通過腎臟排泄，72 h內(nèi)約60% ～ 70%以原形經(jīng)尿排出，消除半衰期為 10 ～ 12 h。

奈諾沙星每日口服500 mg治療輕至中度CAP治療3 d后，患者癥狀改善率為61.3%；療程結(jié)束，有98.14 的患者癥狀明顯改善或治愈[平均給藥時(shí)間（8.24±3.73）d][39]。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奈諾沙星對(duì)CAP臨床治愈率達(dá)94.3%，左氧氟沙星的治愈率為93.5%；奈諾沙星的微生物學(xué)清除率為92.1%，左氧氟沙星為91.7%。

奈諾沙星的安全性/耐受性良好，主要不良反應(yīng)包括胃腸道功能紊亂、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、頭暈、頭痛和血清轉(zhuǎn)氨酶升高等。

7 結(jié)語

面對(duì)嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥形勢(shì)，新型抗菌藥物的研究與開發(fā)在相關(guān)激勵(lì)政策的引導(dǎo)下開始顯現(xiàn)出增加的趨勢(shì)，按照藥物研究開發(fā)的創(chuàng)新性看，新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢地爾、吉布達(dá)星等屬于全新結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制類抗菌藥物，從現(xiàn)有研究結(jié)果看具有較好的臨床應(yīng)用前景；糖肽類、唑烷酮類、喹諾酮類等則屬于結(jié)構(gòu)修飾藥物，可能與既有的同類藥物間存在交叉耐藥現(xiàn)象，需要進(jìn)一步臨床研究加以確證。