江英骙，朱利平

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海200040）

侵襲性真菌病（invasive fungal disease，IFD）好發(fā)于免疫低下人群，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，全球年死亡人數(shù)超過150萬例，是當(dāng)今世界面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[1]。據(jù)最新統(tǒng)計，在中國侵襲性曲霉病、念珠菌病、隱球菌腦膜炎和毛霉病的年發(fā)病率分別為82.21/10萬人、5.72/10萬人、4.57/10萬人和0.2/10萬人[2]。艾沙康唑（isavuconazole）是新型三唑類抗真菌藥物，2015年由美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病和毛霉病的治療。2020年11月28日，輝瑞（Pfizer）提交的抗真菌藥艾沙康唑（商品名Cresemba?）治療成人侵襲性曲霉菌病的營銷授權(quán)申請（MAA）已獲得中國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理審查。目前，艾沙康唑尚未在中國上市。本文將對艾沙康唑的藥理學(xué)特征和臨床研究進(jìn)展做一綜述，旨在為今后臨床用藥提供參考。

1 藥理學(xué)特征

1.1 作用機(jī)制

艾沙康唑通過抑制細(xì)胞色素P450（CYP）介導(dǎo)的14α-羊毛甾醇去甲基化，使得真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成受抑制，毒性中間產(chǎn)物羊毛固醇蓄積，導(dǎo)致了真菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能紊亂、通透性增加和細(xì)胞死亡。與其他唑類藥物相比，艾沙康唑特殊的分子結(jié)構(gòu)[N-（3-乙酰氧基丙基）-N-甲基氨基]-羧甲基基團(tuán)側(cè)鏈（含有2個手性中心），可使三唑環(huán)定向與真菌CYP51蛋白的結(jié)合袋接合，從而賦予其較廣的抗真菌譜，包括對唑類[如伊曲康唑（itraconazole）、伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconazole）]耐藥的真菌等均具有良好的抗菌活性。

1.2 藥代動力學(xué)

艾沙康唑以水溶性前藥艾沙康唑硫酸酯（isavuconazonium sulfate）的形式靜脈或口服給藥。靜脈制劑無需添加β-環(huán)糊精促進(jìn)藥物溶解，避免了環(huán)糊精載體導(dǎo)致腎毒性的風(fēng)險；口服藥物亦不受進(jìn)食、抑酸劑或黏膜炎的影響。艾沙康唑的口服生物利用度高達(dá)98%，給藥劑量與靜脈注射相同，負(fù)荷劑量為每8 h 給藥200 mg艾沙康唑（相當(dāng)于372 mg艾沙康唑硫酸酯），共6劑，維持劑量為每24 h給藥1劑。艾沙康唑遵循劑量依賴性藥代動力學(xué)，在健康受試者中靜脈注射1 h或口服給藥2 ～ 3 h可達(dá)到最大血藥濃度，且個體差異小。艾沙康唑的蛋白結(jié)合率高（約98%），組織分布廣。Schmitt-Hoffmann等[3]在大鼠模型中應(yīng)用定量全身放射自顯影法，測定了口服給藥（25 mg·kg-1）后艾沙康唑的組織濃度分布，發(fā)現(xiàn)單次給藥1 h后膽汁和肝臟中藥物濃度最高，骨骼和眼內(nèi)藥物濃度最低；單次給藥24 h后，腦組織濃度可達(dá)血漿濃度的1.8倍。在每天1次給藥14 d內(nèi)，艾沙康唑可在除大腸黏膜、尿液以外的各器官、組織或體液中達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)水平，且無藥物蓄積[3]。艾沙康唑經(jīng)CYP3A4/5代謝，腎臟排泄率小于1%，在輕中度肝功能不全（Child-Pugh A級和B級）和腎功能不全患者中無需調(diào)整用量。艾沙康唑半衰期較長（靜脈注射為76 ～ 104 h，口服為56 ～ 77 h），不存在暴露-反應(yīng)關(guān)系。

艾沙康唑的治療濃度范圍尚未明確。Kaindl等[4]在SECURE臨床試驗隊列中觀察到，標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥時，97%的患者艾沙康唑谷濃度波動在1 ～ 7 mg·L-1，不同時間點谷濃度變異系數(shù)的平均值僅23%。Andes等[5]在真實世界研究中觀察到，超過90%的患者血藥濃度大于1 mg·L-1，且未發(fā)現(xiàn)艾沙康唑藥物濃度和療效之間的聯(lián)系，均提示用藥期間無需進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)在接受腎臟替代治療或體外膜肺氧合的IFD患者中，艾沙康唑中位血藥濃度均小于1 mg·L-1，且體外膜肺氧合患者需要雙倍標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥才能達(dá)到臨床試驗確定的平均谷濃度水平（3 mg·L-1）[6-7]。另外，在艾沙康唑治療失敗或治療中出現(xiàn)不明原因的肝功能損害，以及肥胖、中度肝衰竭、年齡小于18歲的患者中，艾沙康唑血藥濃度亦存在差異，提示特定人群艾沙康唑TDM的必要性。

1.3 藥效學(xué)

1.3.1 體外活性體外活性評價表明，艾沙康唑具有廣譜抗真菌活性，包括霉菌、酵母菌、雙相真菌等。Jenks等[8]總結(jié)了艾沙康唑?qū)εR床常見致病真菌的體外抑菌活性（見表1）。

表1 艾沙康唑?qū)εR床常見致病真菌的體外抑菌活性Table 1 In vitro antifungal activity of isavuconazole against clinically common pathogenic fungi

1.3.2 不良反應(yīng)與其他三唑類藥物相比，艾沙康唑具有良好的安全性和耐受性，其最常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀和肝功能損害，通常無需停藥。臨床試驗研究表明，艾沙康唑的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于伏立康唑（42%vs60%），在藥物相關(guān)肝功能異常、眼部疾病和皮膚軟組織疾病的發(fā)生率方面均存在統(tǒng)計學(xué)差異[9]。艾沙康唑長期用藥（＞6個月）不良反應(yīng)發(fā)生率為32% ～ 56%[10]。另有研究預(yù)測了艾沙康唑發(fā)生不良反應(yīng)的血藥濃度臨界值為4.6 mg·L-1[11]。值得注意的是，艾沙康唑可導(dǎo)致劑量依賴性QT間期縮短。Mellinghoff等[12]評估了26例IFD患者治療期間QT間期變化，發(fā)現(xiàn)24例患者在中位治療10 d時，QT間期較治療前平均下降7.4%±5.8%，且隨訪至治療55 d和110 d時可觀察到QT間期進(jìn)一步縮短。目前，盡管艾沙康唑相關(guān)QT間期縮短的臨床意義未明，尚無證據(jù)表明其與心臟病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，但仍被禁用于家族性短QT綜合征患者。

1.3.3 藥物相互作用艾沙康唑是CYP3A4的底物，藥代動力學(xué)參數(shù)受CYP3A4抑制劑（酮康唑、大劑量利托那韋等）或誘導(dǎo)劑（長效巴比妥酸、利福平、卡馬西平等）的影響。其次，艾沙康唑也是CYP3A4抑制劑和腸道P-糖蛋白外排泵抑制劑，聯(lián)用可導(dǎo)致西羅莫司、他克莫司、環(huán)孢素、秋水仙堿、地高辛等藥物濃度升高。艾沙康唑可使健康者他克莫司和西羅莫司曲線下面積分別增加2.3倍和1.8倍，使實體器官移植患者他克莫司血藥濃度/給藥劑量（concentration/dose，C/D）比值升高1.3倍[13]。Kieu等[13]也提出，造血干細(xì)胞移植患者中他克莫司或西羅莫司C/D比值在艾沙康唑給藥后2周內(nèi)升高1.42倍～ 1.56倍，但未發(fā)現(xiàn)艾沙康唑濃度和C/D比值之間有關(guān)聯(lián)。此外，新近一項基于EUCAST微量稀釋棋盤法的體外真菌藥敏試驗，探索了艾沙康唑與免疫抑制劑聯(lián)用對30株曲霉分離株的抗菌活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾沙康唑與他克莫司、環(huán)孢素A和西羅莫司聯(lián)用表現(xiàn)出了協(xié)同效應(yīng)，增效率分別為56%、20%和10%[14]。有趣的是，艾沙康唑與他克莫司聯(lián)用對大多數(shù)唑類耐藥分離株和所有艾沙康唑最低抑菌濃度大于或等于8 mg·L-1的分離株也能產(chǎn)生協(xié)同作用[14]。

2 臨床研究進(jìn)展

2.1 動物模型研究

近年來，一系列動物模型研究評估了艾沙康唑的體內(nèi)抗真菌活性。Gebremariam等[15]構(gòu)造免疫抑制小鼠肺毛霉病模型，比較了艾沙康唑、米卡芬凈、兩性霉素B單藥或聯(lián)合用藥的療效，發(fā)現(xiàn)3組單藥治療的小鼠生存率均相當(dāng)，但兩性霉素B可更快降低靶器官真菌負(fù)荷，且艾沙康唑和米卡芬凈聯(lián)用未觀察到協(xié)同或拮抗作用。在曲霉感染方面，Guest等[16]在外源性真菌性眼內(nèi)炎小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)艾沙康唑可顯著降低眼部真菌負(fù)荷、保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)功能，并通過降低感染眼內(nèi)炎性細(xì)胞因子（如：腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6）水平和炎癥細(xì)胞浸潤，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。另外，在隱球菌腦膜腦炎動物模型中，Kovanda等[17]發(fā)現(xiàn)艾沙康唑和氟康唑療效相當(dāng)，但未觀察到艾沙康唑的劑量依賴性反應(yīng)。Wiederhold等[18]則進(jìn)一步比較了2種劑量口服艾沙康唑的療效，發(fā)現(xiàn)高劑量艾沙康唑可顯著降低腦脊液隱球菌負(fù)荷，提高生存率。

2.2 臨床試驗研究

艾沙康唑有3項重要的Ⅲ期臨床試驗，對其有效性和安全性進(jìn)行了評價，分別為：治療侵襲性曲霉病的SECURE（安全性）試驗，治療罕見真菌病或腎功能不全患者曲霉感染的VITAL（非常重要性）試驗和治療侵襲性念珠菌病的ACTIVE（活性）試驗。

SECURE試驗為艾沙康唑?qū)Ρ确⒖颠虻姆橇有?、隨機(jī)雙盲、多中心研究。2組均有超過80%患者合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤，超過20%的患者接受了異基因骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）或造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。意向性分析發(fā)現(xiàn)，艾沙康唑和伏立康唑組42 d全因死亡率（主要終點）分別為19%和20%，在治療結(jié)束時臨床有效率分別為62%和60%[9]。該試驗分析發(fā)現(xiàn)，艾沙康唑?qū)χ行粤＜?xì)胞缺乏合并侵襲曲霉菌病患者的療效和安全性與伏立康唑亦相當(dāng)[19]。

VITAL試驗是一項單臂、開放性、多中心臨床研究，在納入的37例毛霉病患者中，22例（59%）合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤，13例（35%）接受了HSCT；肺部累及者占59%，其中有1/2同時累及其他部位；艾沙康唑中位治療時間為84 d，21例為初始治療，16例為挽救治療。結(jié)果顯示，初始治療組和挽救治療組的42 d死亡率（主要終點）分別為33%和37%，治療結(jié)束時部分緩解率分別為32%和37%[20]。將艾沙康唑初始治療病例與FungiScope數(shù)據(jù)庫配對的兩性霉素B初始治療毛霉病病例比較發(fā)現(xiàn)，2組42 d死亡率（33%vs41%）和84 d存活率（57%vs50%）均無顯著差異[20]。該試驗分析也顯示了艾沙康唑?qū)币娬婢幕钚裕ㄍ馄棵?、阿薩希毛孢子菌、鐮刀菌、帚霉菌等，治療成功率為57.7%[20]。此外，Schwartz等[21]進(jìn)一步分析了SECURE和VITAL研究中中樞神經(jīng)系統(tǒng)IFD，毛霉、曲霉和隱球菌感染分別占30.6%、22.2%和13.9%，艾沙康唑治療結(jié)束時總體臨床有效率為58.3%，生存率為69.4%，提示艾沙康唑于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染也有較好的抗菌活性。

ACTIVE試驗是一項隨機(jī)、雙盲、非劣效性研究，比較了靜脈序貫口服艾沙康唑方案（221例）和靜脈卡泊芬凈序貫口服伏立康唑方案（219例）治療侵襲性念珠菌病的療效和安全性。然而，在研究主要終點（靜脈藥物治療有效）評估中，艾沙康唑未能證明在療效方面不劣于卡泊芬凈（治療成功率：60.3%vs71.1%）[22]。

2.3 真實世界研究

艾沙康唑在臨床試驗中得到了滿意的臨床療效，真實世界研究數(shù)據(jù)雖然有限，但也獲得了一致結(jié)論。Hassouna等[23]回顧性納入了91例應(yīng)用艾沙康唑治療的IFD患者，64%患者合并急性白血病，42 d死亡率為24%，總體治療有效率為62%。在另一項回顧性多中心研究中，67%患者合并急性白血病，33%患者接受了HSCT，總體有效率為67.2%，艾沙康唑作為初始治療和挽救治療有效率基本相當(dāng)（60.5%vs70.9%）[24]。此外，Pagano等[25]總結(jié)了文獻(xiàn)報道的42例艾沙康唑治療非血液病患者合并IFD的臨床特征，主要包括有曲霉病13例、毛霉病12例、球孢子菌腦膜炎9例和莢膜組織胞漿菌3例等，最常見的免疫低下基礎(chǔ)疾病為糖尿?。?3.8%）和實體器官移植（14.3%）。其中，艾沙康唑為一線治療方案的有7例，其余為挽救治療方案，臨床治療成功率為76.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%，僅3例患者因不良反應(yīng)而中斷治療。

近年來，艾沙康唑因其抗菌譜廣、安全性高和耐受性好的特點，臨床上也被用于真菌感染高危人群的預(yù)防用藥，但尚無確切結(jié)論。有2項回顧性觀察研究，在免疫低下人群中評估了艾沙康唑作為預(yù)防用藥的有效性和耐受性。Samanta等[26]納入了預(yù)防性應(yīng)用艾沙康唑（144例）或伏立康唑（156例）的肺移植患者，總體1年IFD發(fā)生率為8%，其中突破感染率為3%，預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物超過90 d可顯著降低1年IFD發(fā)生率。艾沙康唑組有11%患者因藥物相關(guān)不良事件停藥，顯著低于伏立康唑組（11%vs36%），2組最常見停藥原因分別為缺乏口服制劑和肝毒性。然而，F(xiàn)ontana等[27]發(fā)現(xiàn)，在新發(fā)或復(fù)發(fā)/難治性急性髓細(xì)胞白血病患者中，一級預(yù)防性應(yīng)用艾沙康唑發(fā)生突破性侵襲性曲霉病的比例較泊沙康唑和伏立康唑高，分別為6.8%、1.3%和0%，且3種藥物發(fā)生突破性IFD的總體比例分別為10.2%、4.1%和1.1%。此外，新近一項前瞻性、單中心研究也在99例HSCT患者中開展，該研究中艾沙康唑中位預(yù)防時間為90 d，3.1%的患者發(fā)生突破性念珠菌血癥而無霉菌感染的報道[28]。值得注意的是，除了曲霉菌和念珠菌，艾沙康唑治療期間突破性感染其他罕見真菌如毛霉菌、阿薩希毛孢子菌、鐮刀菌等均有報道[29]。有研究提出，艾沙康唑預(yù)暴露誘導(dǎo)了病原菌高致病性表型，可能是導(dǎo)致治療突破的原因之一[30]。艾沙康唑的預(yù)防作用仍需進(jìn)一步探索，目前仍有2項臨床試驗（NCT03149055、NCT03019939）正在進(jìn)行中。

2.4 指南推薦

歐洲白血病感染會議（ECIL-6）和歐洲臨床微生物學(xué)和感染病學(xué)會（ESCMID）/歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)合會（ECMM）發(fā)布的侵襲性曲霉病指南，均推薦艾沙康唑作為治療血液病患者侵襲性曲霉病的一線治療方案（AⅠ等級）[31-32]。在美國傳染病學(xué)會（IDSA）發(fā)布的指南中，艾沙康唑推薦等級為AⅡ，伏立康唑仍為血液病患者的首選用藥方案（AⅠ等級）[33]。但在非血液病患者中，由于艾沙康唑的臨床證據(jù)有限，治療仍首選伏立康唑。在毛霉病方面，更新的ESCMID/ECMM指南推薦艾沙康唑用于毛霉病的初始治療（BⅡ等級）和挽救治療（AⅠ等級）[34]。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，艾沙康唑在治療侵襲性曲霉病方面與伏立康唑療效相當(dāng)，在治療毛霉病方面與兩性霉素B療效相當(dāng)，且作為初始和挽救治療的有效率相當(dāng)，但在治療侵襲性念珠菌病方面不優(yōu)于卡泊芬凈，臨床治療隱球菌感染有效但缺乏隊列研究。由于艾沙康唑抗菌譜廣、藥物相互作用少、血藥濃度穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、長期使用安全性好的優(yōu)勢，故也被用作高危人群的預(yù)防用藥，但其預(yù)防作用尚有待進(jìn)一步臨床研究驗證。此外，艾沙康唑?qū)币娬婢幕钚砸蔡崾酒渥鳛槁?lián)合用藥治療高度侵襲性或難治性IFD以及多重真菌感染的可能性。值得注意的是，動物模型和個案報道已表明艾沙康唑在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的作用，但仍需進(jìn)一步探索。