黃 杰，謝東德，董少文,黃麗姍

南方醫(yī)科大學附屬佛山醫(yī)院檢驗科，廣東佛山 528000

急性腦梗死是最常見的腦梗死類型，占我國腦梗死的69.6%～70.8%。我國急性腦梗死患者的病死率為9.0%～9.4%，致死致殘率為34.5%～37.1%[1]。急性腦梗死患者從出現(xiàn)癥狀到就診，往往由于早期診斷不及時及溶栓治療時間窗口太過狹窄，導致病情不斷加重，演變?yōu)檫M展性腦梗死[2]。因此，應在急性腦梗死患者病程早期進行密切監(jiān)測，做好腦梗死病程進展的預防工作。本文通過血清標志物[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、乳酸脫氫酶(LDH)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)]的水平檢測，建立判別預測模型，為進展性腦梗死的早期干預及治療提供判別依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1—12月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合入組標準的研究對象118例。根據(jù)患者發(fā)病6 h至1周內(nèi)病情是否進行性加重[以美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS評分)增加≥3分作為量化指標][3]，將研究組分為非進展組(54例)及進展組(64例)。非進展組中男28例、女26例，平均年齡(69.24±12.20)歲；進展組中男36例、女28例，平均年齡(70.39±10.54)歲。對照組為同期本院神經(jīng)內(nèi)科收治的非急性腦血管疾病患者60例，并排除血液感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦出血、腫瘤等疾病。對照組中男31例、女29例，平均年齡(66.02±11.93)歲。各組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者及家屬均知情同意。

1.2研究組納入與排除標準 納入標準：急性腦梗死患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018版)》的相關(guān)診斷標準[4]，(1)臨床癥狀表現(xiàn)為頭暈、偏癱、失語、意識障礙等；(2)神經(jīng)?？茩z查包含陽性體征；(3)顱腦CT血管成像(CTA)、MRI影像結(jié)果提示腦梗死相關(guān)病灶信息，如CTA明確有關(guān)血管閉塞或狹窄，多模式MRI(包含DWI、PWI)中DWI發(fā)現(xiàn)缺血灶，可確定病灶大小、部位，PWI顯示腦血流動力學改變。排除標準：(1)不愿意配合醫(yī)學觀察研究的患者；(2)有心、肝、腎功能異?；颊?；(3)有血液感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦出血、腦腫瘤等疾病患者。

1.3方法 患者入院后完善相關(guān)生化常規(guī)檢查，采用分離膠管采集3 mL靜脈血，高速離心機3 000 r/min離心5 min分離血清。采用貝克曼Au5400生化儀檢測血清ACE、LDH水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清Lp-PLA2水平。ACE及LDH檢測試劑由寧波瑞源生物科技有限公司提供，Lp-PLA2檢測試劑由江蘇宜偌維盛生物科技有限公司提供。檢測過程嚴格按照實驗室標準化操作規(guī)程文件進行，對試劑進行定標，并保證室內(nèi)質(zhì)控結(jié)果在控。

2 結(jié) 果

2.13組血清ACE、LDH、Lp-PLA2水平比較 3組血清ACE、LDH、Lp-PLA2水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進展組血清ACE、LDH、Lp-PLA2水平均明顯高于非進展組及對照組(P<0.05)，非進展組血清Lp-PLA2水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清ACE、LDH、Lp-PLA2水平比較

2.2相關(guān)因素的篩選結(jié)果 經(jīng)單因素分析，血清ACE、LDH、Lp-PLA2水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，再進行多因素Logistic回歸分析。在多因素Logistic回歸分析中，選擇可能與腦梗死病程進展相關(guān)的因素并進行賦值，具體如下：性別(男性=1；女性=2)；年齡(50歲及以下=1；>50～70歲=2；70歲及以上=3)；高血壓(無高血壓病史=1；有高血壓病史=2)；糖耐量異常(糖耐量正常=1；糖耐量異常=2)；高脂血癥(血脂正常=1；高脂血癥=2)；頸動脈斑塊(無斑塊=1；單側(cè)有斑塊=2；雙側(cè)有斑塊=3)；焦慮狀態(tài)(無焦慮狀態(tài)=1；焦慮狀態(tài)=2)；CTA(輕度缺血=1；中度缺血=2；重度缺血=3)；頭顱MRI(不能明確責任病灶=1；明確責任病灶=2)。

篩選得出血清ACE、LDH、Lp-PLA2及糖耐量異常是導致進展性腦梗死的關(guān)鍵因素。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3Fisher判別函數(shù)模型的建立及診斷價值評價 將擬合指標ACE、LDH、Lp-PLA2及糖耐量異常建立判別函數(shù)模型。對進展性腦梗死與非進展性腦梗死患者進行區(qū)分。判別函數(shù)如下：F(非進展性腦梗死)=0.069X1+0.045X2+0.068X3+6.837X4-16.859；F(進展性腦梗死)=0.141X1+0.058X2+0.074X3+8.989X4-25.365(X1代表血清ACE水平，X2代表血清LDH水平，X3代表血清Lp-PLA2水平，X4代表糖耐量變量賦值，糖耐量正常=1，糖耐量異常=2)。

回代性檢驗結(jié)果：將變量分別代入判別函數(shù)公式進行計算。若計算結(jié)果F(進展性)>F(非進展性)，則該患者判別評估屬于進展組。反之，若計算結(jié)果F(進展性)≤F(非進展性)，則該患者判別評估屬于非進展組。應用該判別函數(shù)模型來預測、評估進展性腦梗死臨床結(jié)局的總體準確率為82.2%，靈敏度為77.4%，特異度為87.2%。

3 討 論

由于進展性腦梗死存在局限性腦缺血及神經(jīng)功能缺失癥狀階梯式加重的情況，因此需要在病程早期對其進行密切監(jiān)測。雖然常規(guī)影像學檢查是診斷急性腦梗死的金標準，但在病程監(jiān)測及進展性預測等方面存在不足[5]，需要在實際工作中發(fā)現(xiàn)更多具有價值的指標為進展性腦梗死的早期干預提供判別依據(jù)。目前國內(nèi)外相關(guān)研究及調(diào)查發(fā)現(xiàn),與腦梗死發(fā)病相關(guān)的影響因素包括肥胖、高血壓、高脂血癥、糖耐量異常等，這部分研究主要側(cè)重于分析及預測與腦梗死發(fā)病相關(guān)的危險因素[6-8]。本文的側(cè)重點在于探討與腦梗死病程進展相關(guān)的危險因素及指標。JOHNSTON等[1]的研究提到,重度高血糖可通過損傷內(nèi)皮功能、增強氧化應激反應和影響纖維蛋白溶解功能，進一步加重缺血性腦損傷的程度，與不良預后相關(guān)。本文的結(jié)果也與之相符。盡管目前尚不清楚通過降低血糖能否改善腦梗死患者的預后，但是本研究發(fā)現(xiàn)，對于糖耐量異常的腦梗死患者在早期進行血糖水平控制可能具有重要意義。

ACE的主要生理功能是催化血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，后者具有強烈的縮血管作用。其在急性腦梗死的病程中發(fā)揮著進一步加劇顱內(nèi)缺血的作用，導致腦梗死面積逐漸增加[9]。楊鵬等[10]的研究也證實了ACE對于腦血管事件發(fā)生具有預測價值。而非進展性腦梗死患者血清ACE水平并沒有明顯升高，一方面可能是在病程早期得到有效控制，也有可能與患者的ACE基因型有關(guān)[11-12]，目前國內(nèi)外較缺乏ACE基因型與進展性腦梗死關(guān)系的研究。本研究由于實驗條件限制，沒有進行ACE基因型分析及分組比較，但也是后續(xù)研究的方向。因此，在急性腦梗死的早期密切監(jiān)測血清ACE水平對預測進展性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。

LDH作為一種糖酵解酶，主要作用是催化乳酸氧化為丙酮酸。當組織缺血缺氧時，葡萄糖無氧酵解增強，乳酸產(chǎn)生增加，使LDH水平同時升高。在缺血性腦梗死的疾病進程中存在腦組織缺血缺氧的情況，國內(nèi)有研究表明血清LDH水平與腦梗死病程密切相關(guān)[13]，本文的初步探討結(jié)果也與之相符。但是因為LDH廣泛分布于人體各組織中，所以單獨檢測血清LDH水平顯得無特異性，無法排除身體其他組織的干擾，最好能夠進行LDH的同工酶分析、檢測。時紅等[14]提到，腦脊液LDH1同工酶活性增高與腦梗死體積大小有關(guān)。但由于腦脊液標本的采集難度大，而且臨床上非必要情況下也不進行腰椎穿刺，因此血清LDH水平的檢測對進展性腦梗死的預測價值有限。

Lp-PLA2是一種來源于炎癥細胞的酶類物質(zhì)，在血液循環(huán)中主要與低密度脂蛋白結(jié)合的方式存在[15]。Lp-PLA2通過產(chǎn)生促炎癥介質(zhì)，氧化水解低密度脂蛋白，進而參與血管平滑肌細胞遷移、內(nèi)皮功能障礙以及黏附分子表達等過程，促進血栓斑塊形成[16]。一項Meta分析研究結(jié)果表明，在一般人群中，血清Lp-PLA2水平升高與腦梗死風險相關(guān)[17]。本文結(jié)果也同樣表明，進展組、非進展組腦梗死患者血清Lp-PLA2水平高于對照組患者。

鑒于國內(nèi)外尚缺乏研究證明某一項單獨的血清炎癥因子或標志物具有足夠的靈敏度和特異度用于預測早期進展性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展[18]，本文將篩選到的血清標志物及糖耐量異常等危險因素進行聯(lián)合分析，運用Fisher判別分析法建立判別函數(shù)模型，在一定程度上彌補單一指標的不足，更具有客觀性及臨床可操作性，但整體的判別預測效果并沒有達到預期的高度。可能原因在于本研究納入的樣本量不足，也沒有考慮血清ACE基因型分組結(jié)果，以及所選取的標志物及相關(guān)因素不全面。筆者將在后續(xù)的研究中完善不足，并繼續(xù)尋找更有預測價值的指標，建立具有更高預測價值的判別模型，以利于進展性腦梗死的早期診斷。

綜上所述，本研究基于血清ACE、LDH、Lp-PLA2水平及腦梗死相關(guān)危險因素建立的Fisher判別函數(shù)模型,對評估進展性腦梗死具有較高的臨床實用性。通過監(jiān)測急性腦梗死患者血清ACE、LDH、Lp-PLA2水平，并將指標結(jié)果代入建立的Fisher判別函數(shù)模型進行分析，把疾病診斷評估轉(zhuǎn)變?yōu)榱炕翱陀^化的公式，具有可操作性，為進展性腦梗死的臨床診療及病程干預提供客觀的判斷依據(jù)。