湯蕾，符德元，沈楷文，王建文

225001 江蘇 揚(yáng)州，揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 甲狀腺乳腺外科(湯蕾、沈楷文、王建文)；225001 江蘇 揚(yáng)州，蘇北人民醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科(符德元)

男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)具有罕見性，約占男性惡性腫瘤的0.1%，因此大多數(shù)主要的試驗僅僅包括女性乳腺癌患者，目前對MBC缺乏系統(tǒng)性的研究，MBC治療策略的制定也主要是基于女性乳腺癌的臨床試驗，往往達(dá)不到預(yù)期的療效[1]。而且由于男性患者對乳腺癌的危害性認(rèn)識不足,MBC患者確診時往往年齡較大，分期更晚，腫瘤分級更高，預(yù)后更差[2]。

大部分MBC都是激素受體(hormone receptor，HR)陽性的,然而針對HR受體陽性的MBC的研究并不多見，此類患者預(yù)后的影響因素尚不明確[1]。本研究基于美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(The Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER)分析1990年至2015年診斷的2 735例符合條件的HR陽性的MBC患者的病例資料，探討其臨床病理學(xué)特征及預(yù)后影響因素，通過構(gòu)建列線圖以期對HR陽性的MBC患者的1、3、5年生存率進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測，為醫(yī)師的臨床決策提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 研究對象

通過SEER*Stat(8.3.5版本)軟件提取1990年1月至2015年12月期間的MBC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)雌激素受體(estrogen receptor，ER)或孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性[3]；2)僅一種原發(fā)癌；3)單側(cè)乳腺癌；4)病理學(xué)確診為浸潤性乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)原位癌及原發(fā)癌瘤未查出患者(Tis及T0期患者)；2)原發(fā)癌瘤及區(qū)域淋巴結(jié)無法評估的患者(TX及NX期患者)；3)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評估的患者(MX及M1期患者)；4)臨床分期未知的患者；5)死亡原因未知的患者；6)隨訪時間小于3個月或隨訪信息不完整的病例。

1.2 研究方法

最終納入2 735例符合條件的HR陽性的MBC患者。本研究納入生存時間為總生存期(overall survival，OS), 隨訪的主要終點(diǎn)事件定義為患者死亡，隨訪結(jié)束時間為2020年6月30日，隨訪時間小于3個月或隨訪信息不完整的病例為失訪病例。

將年齡、種族、原發(fā)部位、病理類型、病理分級、部位、是否行手術(shù)治療、是否行化療、分期、T分期、N分期以及確診時的婚姻狀況納入研究。根據(jù)ICD-O-3(國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯第三版)將病理類型分為浸潤性導(dǎo)管癌組(invasive ductal carcinoma，IDC)、浸潤性小葉癌組(invasive lobular carcinoma，ILC)以及其他組；將確診時的婚姻狀態(tài)分為已婚組以及其他組。

由于大部分病例放療信息不完整，并且人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)狀態(tài)2010年后才可獲得，故本研究不將是否行放療與HER-2狀態(tài)納入分析。因病例來自1990年至2015年，年度跨度較大，為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所有病例均采用第六版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)乳腺癌TNM分期進(jìn)行劃分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

將病例按3∶1隨機(jī)分為訓(xùn)練組(2 052例)與驗證組(683例)后，使用 X-tile軟件對訓(xùn)練組進(jìn)行連續(xù)性變量年齡的相關(guān)分析，選取年齡的截斷值；對訓(xùn)練組患者使用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析HR陽性MBC預(yù)后的影響因素，通過Kaplan-Meier法展示相關(guān)因素對于MBC患者生存率的影響，生存分析采用Log-Rank檢驗，以上統(tǒng)計均通過SPSS 26.0軟件，Graphpad Prism(8.3.0版本)及R- 3.4.5軟件分析完成。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。采用R-3.4.5軟件進(jìn)行列線圖預(yù)后模型的構(gòu)建，使結(jié)果可視化，并使用一致性指數(shù)(C-index)及繪制校準(zhǔn)曲線檢驗?zāi)Ｐ偷臏?zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1 年齡截斷值的確認(rèn)

X-tile軟件分析結(jié)果顯示，在2 052例訓(xùn)練組中的HR陽性的MBC患者中年齡最佳的截斷值為64歲與79歲，因此訓(xùn)練組患者分為三組(22～64歲，65～79歲，≥80歲，圖1)

圖1 X-tile軟件SEER數(shù)據(jù)庫HR陽性的MBC患者的最佳年齡截斷值

2.2 HR陽性的MBC患者的臨床病理學(xué)特征

共評估了2 052例訓(xùn)練組中的HR陽性的MBC患者，患者隨訪時間為3～299月，中位隨訪時間為61月。結(jié)果顯示，大多數(shù)患者為白種人(82.3%)，已婚患者(71.9%)，病例類型為浸潤性導(dǎo)管癌(87.7%)，病理分級I/II級(66.0%)。48.5%的患者年齡在22～64歲之間，原發(fā)部位在乳房中央部的患者占58.8%，T1期和T2期的患者分別占50.0%和41.6%。HR陽性的MBC患者中病理性淋巴結(jié)分期為N0期占55.9%，N1期占29.9%,N2期占9.3%,N3期占4.9%。98.5%的患者行手術(shù)治療，40.2%的患者行化療。訓(xùn)練組與驗證組HR陽性MBC患者的臨床病理學(xué)特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體的臨床病理學(xué)特征見表1。

表1 訓(xùn)練組與驗證組HR陽性MBC患者的臨床病理學(xué)特征

CharacteristicsTraining cohortValidation cohortN%N% χ2PChemotherapy0.059 0.808 Yes82540.2 27139.7 No/Unknown122759.8 41260.3 Stage0.027 0.987 I69233.7 22833.4 II 98147.8 32848.0 III37918.5 12718.6 T classification 0.269 0.874 T1102750.0 34350.2 T285341.6 28742.0 T3/ T41728.4 537.8 N classification0.819 0.845 N0114655.9 38055.6 N161429.9 20730.3 N21919.3 588.5 N31014.9 385.6 Marital status0.889 0.346 Married147671.9 50473.8 Other57628.1 17926.2

2.3 HR陽性的MBC患者總體生存率的影響因素

對訓(xùn)練組進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析，結(jié)果顯示，除病理類型和部位因素外，年齡、種族、原發(fā)部位、病理分級、是否行手術(shù)治療、是否行化療、分期、T分期、N分期、確診時的婚姻狀態(tài)均與HR陽性的MBC患者的總生存率存在顯著相關(guān)性(P<0.05)。由于原發(fā)部位在乳房內(nèi)上象限、內(nèi)下象限、外上象限、外下象限及重疊病變的總生存率之間沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，因此將這四種原發(fā)部位合并為其他部位，將原發(fā)部位分為乳房中央部與其他部位之后納入Cox回歸模型。

將年齡等單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、種族、病理分級、是否行手術(shù)治療、是否行化療、T分期、N分期以及確診時的婚姻狀態(tài)為HR陽性MBC的獨(dú)立預(yù)后因素。訓(xùn)練組患者的單因素及多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析結(jié)果見表2。

表2 訓(xùn)練組患者的單因素及多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析

使用Graphpad Prism(8.3.0版本)軟件的Kaplan-Meier法繪制生存曲線，圖2示年輕的(22～64歲)，接受化療與手術(shù)治療，病理學(xué)分級I/II級的，TNM分期為T1M0N0期的已婚的其他種族(美洲印第安人/阿拉斯加原住民，亞洲/太平洋島民)患者生存曲線明顯不同于其他組病人，使用Log-Rank檢驗差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖2 Kaplan-Meier法繪制生存曲線(A～I(xiàn))

2.4 列線圖的構(gòu)建及驗證

使用R-3.5.3軟件將與HR陽性的MBC患者總生存率有相關(guān)性的因素包括年齡、種族、原發(fā)部位、病理分級、是否行手術(shù)治療、是否行化療、T分期、N分期、婚姻狀態(tài)在內(nèi)的9個因素納入到列線圖的繪制，得出HR陽性的MBC患者1、3、5年的總生存率的預(yù)測圖(圖3)，采用C-index對模型的預(yù)測能力與準(zhǔn)確性進(jìn)行檢驗，C-index越大表明預(yù)測能力越強(qiáng)。然后，使用Bootstrap法對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗證，自抽樣次數(shù)B=1 000，訓(xùn)練組C-index=0.745[95%CI為(0.725，0.765)]，驗證組C-index=0.753[95%CI為(0.721，0.785)]。使用R-3.5.3軟件繪制訓(xùn)練組與驗證組列線圖模型生存狀況與實際生存狀況的擬合曲線(圖4、5)。訓(xùn)練組與驗證組1、 3 、5年生存率的擬合曲線均靠近理想的 45°參考線，提示列線圖模型預(yù)測生存狀況與實際生存狀況具有良好的一致性。

圖3 基于訓(xùn)練組繪制激素受體陽性男性乳腺癌列線圖

圖4 訓(xùn)練組列線圖模型生存狀況與實際生存狀況的擬合曲線(A：1年；B：3年；C：5年)

圖5 驗證組列線圖模型生存狀況與實際生存狀況的擬合曲線(A：1年；B：3年；C：5年)

3 討 論

HR陽性的MBC的病因?qū)W和治療方法與絕經(jīng)后女性乳腺癌相比更加復(fù)雜，同樣的治療手段往往無法產(chǎn)生預(yù)期的治療效果。Losurdo等[2]研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)MBC患者主要表現(xiàn)為乳暈下無痛性腫塊，最常見的病理類型為導(dǎo)管癌；MBC通常表現(xiàn)為HR陽性，Venigalla等[1]研究證實約99.3%的MBC患者表現(xiàn)為雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性，81.9%表現(xiàn)為孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性，除此之外，MBC的發(fā)病模式與女性乳腺癌也有所不同，女性乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)雙峰模式，而MBC的發(fā)病年齡隨著年齡的增長而增加，患者平均發(fā)病年齡晚于女性乳腺癌患者發(fā)病高峰，因此確診時往往病情較重，預(yù)后更差[4-5]。根據(jù)Leone等[6-7]研究顯示，I期和II期 MBC患者的OS與女性乳腺癌患者相比較差，而III和IV期MBC患者則與女性乳腺癌患者的OS相似。綜上所述，盡管HR陽性的MBC是一種罕見的惡性腫瘤, 仍然需要對其特點(diǎn)及預(yù)后影響因素進(jìn)行深入研究，以期改善HR陽性的MBC患者的OS。

EORTC 10085/TBCRC/BIG/NABCG[7]這項研究評估了1990年至2010年間診斷出的男性乳腺癌患者的回顧性隊列，提供了有關(guān)MBC臨床病理特征的最可靠的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果如下：腫瘤分期為T1占49%，T2占38%，T3占2%，T4占11%。 病理性淋巴結(jié)分期為：N0(59%)、N1(32%)、N2(5%)和N3(3%)[8]。雖然本研究僅限于HR陽性的MBC患者，但是臨床病理特征與EORTC 10085/TBCRC/BIG/NABCG研究得出的結(jié)論基本一致。

本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步探討了HR陽性的MBC的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后影響因素，將年齡、種族、原發(fā)部位、病理分級、是否行手術(shù)治療、是否行化療、T分期、N分期、確診時的婚姻狀態(tài)納入預(yù)后模型以預(yù)測患者的1、3、5年生存率。利用SEER數(shù)據(jù)庫對HR陽性的MBC患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位影響HR陽性的MBC患者的預(yù)后，由Kaplan-Meier曲線可知，原發(fā)部位在中央部的患者的預(yù)后劣于位于其他部位的患者，這可能是由于男性乳腺的乳頭及乳暈下有豐富的淋巴管網(wǎng)，然而豐富的淋巴管網(wǎng)通常意味著更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后往往更差。另外，由Kaplan-Meier曲線可知，接受手術(shù)治療的患者的預(yù)后優(yōu)于未接受手術(shù)治療的患者，由于既往研究認(rèn)為男性乳腺癌患者接受乳房切除術(shù)以及保乳手術(shù)的OS相似，因此本研究未將手術(shù)方式分為乳房切除術(shù)以及保乳手術(shù)進(jìn)一步研究[9]。

雌激素治療前列腺癌是MBC發(fā)展的另一個危險因素，原發(fā)性MBC與其他的癌癥也密切相關(guān)，發(fā)生第二種癌癥的風(fēng)險增加34%[10-11]。本研究僅納入僅乳腺癌一種原發(fā)癌的HR陽性的MBC患者，排除前列腺癌等其他激素依賴性惡性腫瘤對本研究的影響。另外，婚姻狀況被認(rèn)為是不同癌癥類型中的保護(hù)性生存因素已被證實[12-14]。Adekolujo等[15]研究證實與已婚男性相比，未婚男性罹患IV期乳腺癌的風(fēng)險更高，并且預(yù)后較差。Liu等[16]研究證明已婚是HR陽性的MBC患者的保護(hù)性生存因素，由于已婚組的HR陽性的MBC患者與其他組患者(單身、分居、離婚或喪偶的患者)相比，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與心理壓力小，因此已婚組患者相比其他組患者預(yù)后更好，這與本研究結(jié)果大致一致。但是由于本研究大部分患者年齡≥65歲，患者年齡可能對婚姻狀態(tài)也會產(chǎn)生影響，年齡較大的患者的婚姻狀態(tài)出現(xiàn)喪偶的幾率更大，喪偶的患者與已婚的患者相比生存率更差。另外，年齡較大的患者可能因為經(jīng)濟(jì)原因或者因為無法耐受手術(shù)、化療及化療的毒副作用而選擇不進(jìn)行手術(shù)治療與化療，這可能也是造成年齡較大患者組的生存率低于其他組的原因之一。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究主要集中在HR陽性的MBC患者，但由于病例來源于1990～2015年，年份跨度大，導(dǎo)致ER、PR的狀態(tài)可能會隨臨床檢測技術(shù)提高和陽性判定標(biāo)準(zhǔn)的改變產(chǎn)生偏差。另外有研究證實96.9%的MBC患者表達(dá)為雄激素受體(androgen receptor，AR)陽性，在Cardoso等的研究中，AR在87%的男性乳腺癌樣本中高度陽性，AR已經(jīng)逐漸成為MBC患者的一個新的治療靶點(diǎn)，MBC中AR的表達(dá)預(yù)示了他莫昔芬治療的不良預(yù)后和不良反應(yīng)，而SEER數(shù)據(jù)庫并不提供AR表達(dá)的相關(guān)信息[17-19]。另外，SEER數(shù)據(jù)庫不提供內(nèi)分泌治療的相關(guān)信息，也不提供化療的具體方案。第二， SEER數(shù)據(jù)庫僅提供患者確診時的婚姻狀況，病程中患者的婚姻狀態(tài)可能會隨時間發(fā)生變化，任何變化都可能對生存形成影響。第三，Wei等[20]經(jīng)研究證實ER+/PR-表型的MBC患者比ER+/PR+的患者更具侵略性，但我們的研究并未集中在這一方面，這也是此研究存在的一個局限性，這些局限性有待于今后的研究進(jìn)一步完善。

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