肖洪奇 袁敏蘭 邱昌建

抑郁癥影響了全世界超過3億人[1]，已成為中國患病率第二的精神疾病[2]，是致殘的主要原因之一，也是自殺的主要風(fēng)險(xiǎn)之一。但目前抑郁癥治療的發(fā)展仍然滯后，臨床上抑郁癥治療的首選治療方式為抗抑郁藥物治療，但僅有30%～40%的患者最終能達(dá)到緩解[3]?？挂钟羲幬镏委熭^低的有效率可能與抑郁癥較高的異質(zhì)性有關(guān)，根據(jù)目前臨床標(biāo)準(zhǔn)定義，抑郁癥包含各種神經(jīng)生物學(xué)表型的異質(zhì)性混合。如果能識別出抗抑郁藥物治療有效的神經(jīng)生物學(xué)表型，將有助于提高治療有效率，減輕疾病負(fù)擔(dān)，也利于進(jìn)一步理解抑郁癥的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。靜息態(tài)功能磁共振是目前探索抑郁癥療效影像學(xué)標(biāo)志物的常用方法，具有操作簡單，無需任務(wù)設(shè)計(jì)，空間分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，其中低頻振幅(Amplitude of Low-frequency Fluctuations, ALFF)是衡量局部大腦活動(dòng)的有效方法。本研究通過ALFF分析方法，探討大腦局部活動(dòng)與抗抑郁藥物療效的關(guān)系，以期尋找抗抑郁藥物療效的影像學(xué)標(biāo)志物。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2017年9月～2020年9月至華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心門診及住院部就診且滿足下列納排標(biāo)準(zhǔn)的不伴有精神病性癥狀的抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲(包括 18 歲和 65 歲)，性別不限；(2)右利手；(3)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第Ⅳ版(DSM-Ⅳ)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[通過簡明國際神經(jīng)精神訪談(MINI-International Neuropsychiatric Interview，MINI)中文版[4]進(jìn)行篩查]，且不伴有精神病性癥狀；(4)本次發(fā)作未經(jīng)過抗抑郁藥物系統(tǒng)治療或近14 d累積使用抗抑郁藥治療不超過7 d；(5)抑郁癥狀快速自評量表(16-Item Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report ，QIDS-SR16)≥11分[5]；(6)小學(xué)以上文化程度，能理解量表內(nèi)容；(7)患者與醫(yī)生達(dá)成一致同意進(jìn)行藥物治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往明確的躁狂或輕躁狂發(fā)作；(2)既往診斷雙相情感障礙、精神分裂癥、分裂情感性精神障礙及其他疾病伴發(fā)的精神障礙者；(3)既往曾有酒藥依賴及急性中毒史的患者； (4)妊娠期或哺乳期女性患者； (5)有磁共振掃描禁忌證，如心臟起搏器、胰島素泵、幽閉恐懼癥等。本研究通過四川大學(xué)華西醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，所有受試均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床評定 本研究使用QIDS-SR16作為抑郁嚴(yán)重程度的衡量標(biāo)準(zhǔn)[6, 7]，所有受試在基線及治療后第8周末完成QIDS-SR16的評估，根據(jù)治療后第8周末時(shí)QIDS-SR16相較于基線的減分率是否大于50%，將患者分為有效組和無效組。

1.2.2 藥物治療 所有患者在評估及磁共振成像(MRI)掃描后接受8周的艾司西酞普蘭治療，艾司西酞普蘭為臨床常用的一線抗抑郁藥物，為選擇性五羥色胺再攝取抑制劑，艾司西酞普蘭治療起始劑量為10 mg/d，最大劑量為20 mg/d。治療過程中，有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生根據(jù)指南調(diào)整用藥劑量，研究期間，所有受試不得使用情緒穩(wěn)定劑、抗精神病藥或其他抗抑郁藥物，不能接受物理治療及系統(tǒng)的心理治療。

1.2.3 磁共振數(shù)據(jù)采集 在四川大學(xué)華西醫(yī)院西藏成辦分院，使用8通道線圈，Philips Achieva3.0 T磁共振成像系統(tǒng)進(jìn)行磁共振掃描。掃描時(shí)受試佩戴耳塞以減少噪音干擾，并囑咐被試平臥、閉眼，頭部及身體保持不動(dòng)，避免系統(tǒng)的思考，且不能睡著。采用平面回波成像(Echo Planar Imaging，EPI)序列采集功能磁共振數(shù)據(jù)，具體掃描參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間=2 000 ms；視野大小=220 mm×220 mm×150 mm；回波時(shí)間=30 ms；體素=3.75 mm×3.75 mm；層數(shù)=38；層間距=0.4 mm；層厚=4 mm；重建矩陣=64×64；掃描時(shí)間為486 s，共獲得240個(gè)圖像。T1圖像使用3D擾相梯度回波序列獲得，具體掃描參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間=8.2 ms；回波時(shí)間=3.8 ms；視野大小=256 mm×256 mm；體素=1 mm×1 mm×1 mm；重建矩陣=256×256；層數(shù)=188；層厚=1 mm,翻轉(zhuǎn)角度= 7°。

1.2.4 MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 功能影像數(shù)據(jù)預(yù)處理使用Data Processing Assistant for Resting-State fMRI (DPARSF_V4.3; http://rfmri.org/DPARSF)[8]軟件，在Matlab2013b 平臺(tái)上進(jìn)行。具體步驟如下：(1)去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，以保證信號穩(wěn)定；(2)層間時(shí)間校正：以減少不同層面因?yàn)椴杉瘯r(shí)間不一致所帶來的干擾；(3)頭動(dòng)校正：剔除頭動(dòng)在x、y、z軸平移大于1.5 mm或旋轉(zhuǎn)移動(dòng)大于1.5°的被試圖像。此外，回歸掉平均框架位移大于0.20的時(shí)間點(diǎn)[9, 10]；(4)回歸腦脊液和腦白質(zhì)信號；(5)空間標(biāo)準(zhǔn)化：將功能圖像標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化；(6)高斯平滑，平滑核半高寬=6 mm。

1.2.5 ALFF值計(jì)算 運(yùn)用DPARSF軟件包計(jì)算每個(gè)受試的ALFF值，首先利用快速傅里葉變化將每個(gè)體素的時(shí)間序列轉(zhuǎn)化為功率譜，并進(jìn)行開方，然后計(jì)算0.01～0.08 Hz頻域的功率譜[11]，得到ALFF值，通過將每個(gè)體素的ALFF值除以整個(gè)大腦的平均ALFF值，得到標(biāo)準(zhǔn)化的ALFF值。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 共30例患者完成了本研究，其中有效組14例，無效組16例。兩組年齡、性別、受教育程度及基線QIDS-SR16得分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；有效組治療后第8周末QIDS-SR16總分低于無效組(P<0.05)，減分率高于無效組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床資料比較

2.2 兩組基線低頻振幅比較 有效組右側(cè)紋狀體以及右顳上回/右海馬ALFF值高于無效組(體素水平P<0.005，團(tuán)塊水平FEW校正，P<0.05)。見表2、圖1。

表2 兩組ALFF值差異腦區(qū)

圖1 兩組ALFF差異腦區(qū)

2.3 偏相關(guān)分析結(jié)果 右側(cè)紋狀體ALFF值(r=0.346,P=0.083)和右顳上回/右海馬ALFF值(r=0.370 ,P=0.063)與基線QIDS-SR16得分無相關(guān)性，右側(cè)紋狀體的ALFF值與QIDS-SR16減分率呈正相關(guān)(r=0.661，P<0.001)，右顳上回/右海馬的ALFF值與QIDS-SR16減分率呈正相關(guān)(r=0.692，P<0.001)。

2.4 ROC分析結(jié)果 右側(cè)紋狀體ALFF值區(qū)分有效組與無效組的AUC值為0.748，最佳截?cái)嘀禐?0.442，敏感度57.1%，特異度87.5%。右顳上回/右海馬ALFF值區(qū)分有效組與無效組的AUC值為0.786，最佳截?cái)嘀禐?0.560，敏感度64.3%，特異度81.2%。見圖2。

圖2 右紋狀體及右顳上回、右海馬區(qū)分療效的ROC曲線

3 討論

本研究通過比較艾司西酞普蘭治療8周后有效組與無效組基線低頻振幅發(fā)現(xiàn)，相較于治療有效者，無效者右側(cè)紋狀體和右顳上回/右海馬ALFF值降低，且右側(cè)紋狀體和右顳上回/右海馬的ALFF值均與療效呈正相關(guān)，對療效判別的特異度較好，右側(cè)紋狀體以及右顳上回/右海馬的功能活動(dòng)可能可以區(qū)分8周艾司西酞普蘭治療反應(yīng)。

紋狀體是獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域，既往研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)功能障礙，且與抑郁癥的核心癥狀即快感缺乏有關(guān)[12]，而快感缺乏癥狀被發(fā)現(xiàn)是治療反應(yīng)不良的預(yù)測因素[13]，既往的影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)異常與抗抑郁治療反應(yīng)有關(guān)，Hou Z等[14]研究發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接可以區(qū)分抗抑郁藥物治療的早期療效，一項(xiàng)正電子放射斷層掃描研究發(fā)現(xiàn)腹側(cè)紋狀體多巴胺受體可用性與抗抑郁療效有關(guān)，非緩解者腹側(cè)紋狀體存在更大的多巴胺受體可用性[15]，而Downar J等[16]發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療無效者獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接低于有效者。本研究也發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭治療無效者獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)右側(cè)紋狀體活動(dòng)更低，而針對難治性抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，對難治性抑郁癥患者的腹側(cè)紋狀體進(jìn)行深部腦刺激，可以有效改善抑郁癥狀[17]。本研究結(jié)合既往研究結(jié)果，提示獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)功能活動(dòng)較低的患者可能更難從常規(guī)治療中獲益。

右側(cè)顳上回在情緒加工和社會(huì)認(rèn)知中起著重要作用[18]，被認(rèn)為與抑郁癥的情緒管理有關(guān)[19]，既往研究表明抑郁癥患者右顳上回功能活動(dòng)存在異常[20, 21]，且難治性抑郁癥患者顳上回的體素-鏡像同倫連接(VMHC)小于藥物治療有效者[22]，此外相較于治療有效者，難治性抑郁癥患者右顳上回與右顳中回功能連接降低[23]。本研究與既往研究一致，發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭治療無效的患者右顳上回ALFF更低，較低的右顳上回功能活動(dòng)可能是難治性抑郁癥的病理學(xué)特征。而關(guān)于電休克治療的研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)顳上回的局部功能連接密度與電休克治療反應(yīng)密切相關(guān)，電休克治療可以降低抑郁癥患者右側(cè)顳上回和右側(cè)頂內(nèi)溝之間的功能連接[24]。猜測右顳上回的功能活動(dòng)可能具有指導(dǎo)抑郁癥治療選擇的潛力，未來還需要進(jìn)一步研究證明。

海馬參與了情緒及記憶的形成過程，海馬神經(jīng)可塑性的損傷被認(rèn)為是抑郁癥病理生理學(xué)的核心因素[25]，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物治療可以逆轉(zhuǎn)海馬受損的神經(jīng)可塑性[26～28]，表明海馬可能是抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)。既往結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究較一致地發(fā)現(xiàn)抑郁癥海馬體積減小[29]，Meta分析發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者右海馬體積減小的效應(yīng)大于左海馬[30]，也有研究認(rèn)為右海馬體積是復(fù)發(fā)性抑郁障礙的內(nèi)表型[31]。此外，基線較大的海馬體積可預(yù)測抗抑郁藥物治療的緩解[32]，而持續(xù)服用抗抑郁藥物3年的抑郁癥患者海馬體積增加[33]，功能影像研究也發(fā)現(xiàn)有抑郁癥海馬功能活動(dòng)異常[34～36]，且此種異常與抑郁癥患者的情緒調(diào)節(jié)記憶障礙有關(guān)[37]。此外海馬網(wǎng)絡(luò)間的功能連接被證明是舍曲林和安慰劑療效預(yù)測的關(guān)鍵樞紐，而艾司西酞普蘭治療可以增加在基線時(shí)降低的海馬功能連接強(qiáng)度[38]。關(guān)于難治性抑郁的研究也發(fā)現(xiàn)難治性抑郁癥患者海馬的VMHC小于非難治性抑郁癥患者[22]，與既往研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)海馬在8周艾司西酞普蘭治療反應(yīng)判別中的關(guān)鍵作用，右海馬的功能活動(dòng)強(qiáng)度可能代表了患者恢復(fù)的難易程度。

本研究發(fā)現(xiàn)與療效相關(guān)的大腦區(qū)域均位于右側(cè)，左右大腦在解剖學(xué)和功能上并不對稱，抑郁癥也被證明存在大腦偏側(cè)化，既往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在較大的右側(cè)腦電圖異常[39,40]。此外，在面對情緒刺激時(shí)，抑郁癥患者右頂葉和右顳葉的活動(dòng)減退，抑郁癥患者右半球靜息態(tài)代謝的差異也被證明與診斷亞型和治療反應(yīng)有關(guān)[41]。本研究與既往研究一致，發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭療效主要與右側(cè)大腦內(nèi)的紋狀體、顳上回以及海馬的功能活動(dòng)有關(guān)。

本研究結(jié)果表明基線右側(cè)紋狀體和右顳上回/右海馬的功能活動(dòng)可能是艾司西酞普蘭療效的影像學(xué)標(biāo)志物，未來還需要擴(kuò)大樣本量對本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。此外，本研究只探索了基線腦局部活動(dòng)與艾司西酞普蘭8周治療的關(guān)系，治療前后腦局部活動(dòng)是否改變還需要進(jìn)一步的研究，以明確艾司西酞普蘭對腦局部活動(dòng)的作用。