王桂珍，劉 健，黃傳兵，汪 元，張皖東，陳瑞蓮，曹云祥，縱瑞凱，孫 玥

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽合肥 230031）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一種主要侵犯外分泌腺的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其臨床主要表現(xiàn)為口干、眼干等癥狀。該病多發(fā)于女性，通過(guò)對(duì)臨床資料的分析發(fā)現(xiàn)，男女發(fā)病比約為1∶9～1∶10，女性占90%以上［1］。臨床醫(yī)學(xué)目前尚無(wú)根治之法，以控制急性活動(dòng)、維持緩解和防治并發(fā)癥為主。對(duì)于pSS，采用緩解口干、眼干等對(duì)癥治療，或用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等系統(tǒng)性治療［2］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)西藥治療副作用較多，由于pSS 患者自身免疫出現(xiàn)問(wèn)題，單純采用免疫抑制治療對(duì)患者自身免疫系統(tǒng)造成極大傷害。而中醫(yī)治療pSS 以辨證論治為指導(dǎo)，提倡個(gè)體化治療，有著副作用小、對(duì)患者危害性小等西醫(yī)所無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)。將中醫(yī)不同證候間的分布規(guī)律與實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)結(jié)果結(jié)合起來(lái)，有助于促進(jìn)pSS的早期診斷，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床選方用藥和臨床治療效果評(píng)估。

本次研究是基于pSS 前期臨床相關(guān)研究開(kāi)展的［3］。pSS 病機(jī)以陰虛為本，濕熱之邪為標(biāo)，本虛而標(biāo)實(shí)，虛、濕、熱等邪夾雜而犯［4］。目前pSS 為國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科安徽省中醫(yī)院風(fēng)濕科的優(yōu)勢(shì)病種之一。經(jīng)長(zhǎng)期臨床觀察總結(jié)，pSS 的證候分型為燥邪犯肺證、濕熱阻絡(luò)證、氣血瘀阻證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證，根據(jù)證型基本規(guī)律選方用藥取得了較好的臨床療效。pSS 作為自身免疫性疾病，免疫炎癥因子與該病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNFα）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）有促炎癥作用，IgG等免疫球蛋白在pSS 患者的血清中水平高于其他自身免疫性疾病。此外，紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）與炎癥因子間呈正相關(guān)性。目前臨床針對(duì)免疫球蛋白、TNF-α 和IL-6 等對(duì)pSS 患者進(jìn)行治療取得了一定療效。本次研究對(duì)ESR、TNF-α 等免疫炎癥指標(biāo)與pSS 中醫(yī)證候分型的相關(guān)性進(jìn)行了討論分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2017 年6 月～2020 年6 月 住 院 的157 例pSS 患者，其中女性患者145 例，男性患者12 例。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2002 年原發(fā)性干燥綜合征國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.3 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2002 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］并根據(jù)2010 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制訂的干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［7］，評(píng)估癥狀主要包括口干舌燥、眼干淚少、鼻腔干燥、舌紅津少、舌苔少等，分值由0～4 分依次代表癥狀由輕至重。根據(jù)評(píng)分和證候表現(xiàn)進(jìn)行病例篩選。

1.4 觀察指標(biāo)

一般項(xiàng)目：性別、年齡、病程等。評(píng)分量表：患者國(guó)際普適生活質(zhì)量量表中的總體健康分、焦慮自評(píng)量表（self rating anxiety scale，SAS）和抑郁自評(píng)量表（self rating depression scale，SDS）。實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)：ESR 的測(cè)定主要采用魏氏檢測(cè)法，IgA、IgG、IgM 免疫球蛋白通過(guò)使用全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)，TNF-α、IL-6 血清濃度采用化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定試劑盒檢測(cè)，并設(shè)定TNF-α、IL-6 的正常值范圍為0～105.3 pg/mL、0～7 pg/mL。采用CRP 免疫熒光檢測(cè)儀檢測(cè)CRP，正常值范圍為0.5～200 mg/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以（xˉ±s）進(jìn)行表示，并運(yùn)用F檢驗(yàn)進(jìn)項(xiàng)檢驗(yàn)，對(duì)兩獨(dú)立樣本間的比較采用t檢驗(yàn)，方差齊性的兩獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman 分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同證型患者的一般情況

在平均年齡的分布上，氣陰兩虛證＞肝腎陰虛證＞氣血瘀阻證＞濕熱阻絡(luò)證＞燥邪犯肺證。其中其他各組病程均長(zhǎng)于燥邪犯肺證組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 pSS 不同證型患者的一般情況（xˉ±s）Tab 1 General information of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.2 不同證型患者的量表評(píng)分

氣陰兩虛證患者總體健康評(píng)分顯著低于燥邪犯肺證患者（P＜0.001）；氣陰兩虛證患者的SAS 和SDS 評(píng)分均顯著高于燥邪犯肺證患者（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 pSS 不同證型患者的各量表評(píng)分（xˉ±s）Tab 2 Health scores as well as SAS and SDS scores of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.3 不同證型患者的實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)

濕熱阻絡(luò)證患者的ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IgA、IgG、IgM 指標(biāo)高于燥邪犯肺證和氣血瘀阻證（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 pSS 不同證型患者的生化指標(biāo)（xˉ±s）Tab 3 Biochemical indexes of pSS patients with different syndromes（xˉ±s）

2.4 pSS 各證型與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性

表4 表明，濕熱阻絡(luò)證、燥邪犯肺證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證均與免疫炎性指標(biāo)呈正相關(guān)，具有相關(guān)性。其中濕熱阻絡(luò)證與ESR、CRP、TNF-α 相關(guān)性大于其余4 個(gè)證型，表示濕熱阻絡(luò)證之實(shí)熱證型與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性比較密切。

表4 pSS 各證型與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性Tab 4 Correlation between biochemical indexes and different syndromes of pSS patients

3 討論

原發(fā)性干燥綜合征的主要臨床癥狀表現(xiàn)為口干、眼干、腮腺反復(fù)性腫大以及肢體關(guān)節(jié)疼痛等，1989 年全國(guó)中醫(yī)痹病委員會(huì)將其明確命名為燥痹［8］。歷代醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，該病的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以陰虛為本，濕熱、燥毒之邪為標(biāo)，燥邪犯肺，損傷津液，濕熱黏著，阻滯經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，津液失于輸布，發(fā)為燥痹。因此，根據(jù)前期研究的基礎(chǔ)和臨床實(shí)際病例，本研究將門診及住院就診的pSS 患者分為濕熱阻絡(luò)證、燥邪犯肺證、氣血瘀阻證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證5 種證型［9-11］。相關(guān)研究表明［12，13］，氣陰兩虛證和肝腎陰虛證在干燥綜合征的證候中比例相對(duì)較高。本次研究發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛證患者病程最長(zhǎng)、年齡最大，燥邪犯肺證患者病程最短、年齡最小，患者數(shù)量最少。氣陰兩虛證，中焦脾氣不足，失于健運(yùn)，津液運(yùn)化不及，從而內(nèi)生燥邪；濕邪粘滯，遷延病情，年老體衰者，腎氣虧虛，陰津不足，津液失于輸布，勢(shì)必導(dǎo)致燥痹產(chǎn)生［14］。

pSS 好發(fā)于中老年女性，本次臨床數(shù)據(jù)顯示，最小的年齡組為（45.55±14.57）歲，最大的年齡組為（63.55±14.57）歲?！鹅`樞·天年》曰：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始減，目始不明。六十歲，心氣始衰，善憂悲，血?dú)庑付?，故好臥。七十歲，脾氣虛，皮膚枯。”人體年老臟氣衰憊，腎中陰精不足，氣血虧虛，難以正常發(fā)揮臟腑自身功能和濡養(yǎng)其他臟腑與官竅的作用，故pSS 好發(fā)于中老年人群。由于干燥綜合征疾病病程較長(zhǎng)，且易反復(fù)發(fā)作，給患者生活質(zhì)量帶來(lái)了嚴(yán)重的影響，臨床上常用SAS 和SDS 評(píng)分對(duì)患者精神進(jìn)行評(píng)估，分析pSS 對(duì)患者造成抑郁和焦慮程度。結(jié)果表明，5 種證型患者均有不同程度的焦慮和抑郁，提示治療pSS 患者時(shí)，除了使用藥物治療緩解其癥狀之外，更要關(guān)心患者的身心健康，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行心理護(hù)理干預(yù)［15］。

pSS 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，過(guò)去研究表明，在該病發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中，B 淋巴細(xì)胞起著重要的作用，B 淋巴細(xì)胞的過(guò)度活化導(dǎo)致其凋亡失于控制，細(xì)胞生存周期延長(zhǎng)，誘導(dǎo)體液自身免疫發(fā)生，并激發(fā)相應(yīng)抗體的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致靶點(diǎn)腺體自身功能受損［16-18］。TNF-α 由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與炎癥發(fā)生及免疫調(diào)節(jié)；IL-6 是一種具有多重免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，二者作為炎癥介質(zhì)在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用［19］。pSS 患者高水平的TNF-α 會(huì)促進(jìn)體內(nèi)IL 的產(chǎn)生，IL-6 水平與腺體組織的浸潤(rùn)具有一定的正相關(guān)性［20，21］。本研究表明，pSS 的免疫炎癥指標(biāo)與中醫(yī)證候分布規(guī)律有一定的相關(guān)性。濕熱阻絡(luò)證患者免疫炎癥指標(biāo)如TNF-α、IL-6 和免疫球蛋白等均高于燥邪犯肺證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證患者，提示“熱相關(guān)證”患者TNFα、IL-6 等炎癥因子水平偏高，虛證患者炎癥指標(biāo)水平相對(duì)偏低。此外，CRP 是肝臟中產(chǎn)生的一種特殊糖蛋白，屬于敏感炎癥標(biāo)志物，在機(jī)體損傷、感染或炎癥等狀態(tài)時(shí)其含量會(huì)急劇升高［22，23］。本研究顯示濕熱阻絡(luò)證患者的CRP 高于燥邪犯肺證和肝腎陰虛證，實(shí)熱證患者CRP 水平高于虛熱證患者，表明CRP 水平可較為客觀地反映出pSS 患者內(nèi)“熱”的發(fā)展?fàn)顩r。

綜上所述，濕熱阻絡(luò)證患者TNF-α、IL-6、ESR、CRP、IgG 等免疫炎性指標(biāo)均高于燥邪犯肺證、氣血瘀阻證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證患者，各炎癥指標(biāo)與證型相關(guān)性表明pSS 的中醫(yī)證候分布規(guī)律與免疫炎癥指標(biāo)間存在正相關(guān)，且濕熱阻絡(luò)證與炎癥相關(guān)因子相關(guān)性較高，表明證候虛實(shí)對(duì)免疫炎癥指標(biāo)亦有一定的影響。pSS 患者病程較長(zhǎng)，癥狀較為明顯，燥邪犯肺證型較少。此外臨床上肝腎陰虛證和氣陰兩虛證pSS 患者的癥狀明顯、健康狀態(tài)差，免疫球蛋白如IgG 相對(duì)較高，但炎癥指標(biāo)水平不高，在一定程度上提示該病后期“虛損”的病理本質(zhì)。本次研究觀察的患者尚不能體現(xiàn)該病患群體的整體狀態(tài)。未來(lái)還將擴(kuò)展炎癥相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)種類，并進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心的橫斷面研究，以證實(shí)pSS 中醫(yī)證候與炎癥因子的相關(guān)性。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

王桂珍：完成數(shù)據(jù)采集、論文初稿寫作等工作；劉健：本次臨床研究方案設(shè)計(jì)者，指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)，對(duì)文章的討論部分進(jìn)行批判性審閱及論文修改；黃傳兵：研究設(shè)計(jì)和研究實(shí)施；汪元：研究設(shè)計(jì)；張皖東：對(duì)文章內(nèi)容進(jìn)行審閱；陳瑞蓮：數(shù)據(jù)采集，在統(tǒng)計(jì)分析上提供支持；曹云祥：數(shù)據(jù)采集，整理數(shù)據(jù)；縱瑞凱：文獻(xiàn)查閱，受試者協(xié)調(diào)工作。孫玥： 受試者招募和篩選。