陳少旭 梁小銀 侯曉亮

佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院（廣東佛山528100）

高血壓病是最常見(jiàn)的慢性病之一，常伴有靶器官損害，如頸動(dòng)脈硬化［1］，是心腦血管疾病發(fā)病率和病死率增加的主要危險(xiǎn)因素［2-3］，造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4］，并且高血壓的患病率呈增高趨勢(shì)［5-6］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012-2015年我國(guó)超過(guò)18 歲居民高血壓患病率高達(dá)23.2%，約41.3%有正常高值血壓［7］。

頸動(dòng)脈硬化得到及時(shí)治療是可以逆轉(zhuǎn)的［8］。但是，盡管血壓、血脂控制達(dá)標(biāo)，并不能延緩頸動(dòng)脈硬化進(jìn)程［9］。因此，探索控制頸動(dòng)脈硬化進(jìn)程的治療方法是很有必要的。研究表明，中醫(yī)藥可防治高血壓心、腦血管等器官受損，特別在改善癥狀、提高患者生存質(zhì)量方面有一定優(yōu)勢(shì)［10-11］。而防治頸動(dòng)脈硬化藥物治療需要長(zhǎng)時(shí)間服用，才能獲得良好的臨床益處，傳統(tǒng)中藥存在煎煮、攜帶、儲(chǔ)存不便、患者依從性差等問(wèn)題，較難長(zhǎng)期堅(jiān)持。因此，探索攜帶儲(chǔ)存方便的中成藥，可提高患者的依從性，對(duì)控制頸動(dòng)脈硬化進(jìn)程有著重要意義。本研究以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，觀察我院的自制中成藥山楂消脂膠囊對(duì)原發(fā)性高血壓并頸動(dòng)脈硬化痰瘀互結(jié)證的臨床療效，并探討其作用機(jī)理，從而為其擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年1-6 月佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院內(nèi)科住院或門(mén)診就診的原發(fā)性高血壓并頸動(dòng)脈硬化痰瘀互結(jié)證的病例80 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40 例（觀察組脫落1 例，故觀察組最后入組39 例）。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups x±s

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）》，所有患者符合原發(fā)性高血壓診斷［5］：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，并且符合頸動(dòng)脈硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，頸動(dòng)脈彩超見(jiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（Carotid intima media thick?ness，IMT）≥0.9 mm 或動(dòng)脈粥樣斑塊。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《高血壓病中醫(yī)診療方案（初稿）》［12］痰瘀互結(jié)證癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：眩暈、頭痛。次癥：頭重如裹或頭痛如刺，胸悶，胸痛心悸，納食少、惡心，身重困倦，手足麻木。舌脈：舌暗紅，苔黃膩或白膩，脈弦數(shù)。辨證標(biāo)準(zhǔn)：具備主癥一項(xiàng)及以上，次癥兩項(xiàng)及以上，即可辨為痰瘀互結(jié)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡35 ～ 80 歲；（3）患者配合治療，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）特殊類(lèi)型高血壓：繼發(fā)性高血壓、惡性或急進(jìn)性高血壓、高血壓危象、難治性高血壓、妊娠高血壓；（2）有心、腦、肝、腎等重要器官?lài)?yán)重疾病或目前處于急性期者；（3）嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾?。唬?）惡性腫瘤；（5）精神??；（6）依從性差者；（7）妊娠期或哺乳期婦女；（8）不同意參加此項(xiàng)研究者。

1.5 中途退出標(biāo)準(zhǔn)（1）違反試驗(yàn)方案，依從性差者；（2）受試者未按時(shí)復(fù)診或失訪(fǎng)；（3）研究過(guò)程中并發(fā)其他疾病，不適宜繼續(xù)接受研究者。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎(chǔ)治療方案兩組均進(jìn)行健康生活方式指導(dǎo)；降壓藥：厄貝沙坦片［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130049］150 mg，口服，每天1 次，如血壓未達(dá)標(biāo)，加苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950224，5 mg，口服，每天1 次）。不加用他汀類(lèi)調(diào)脂藥。

1.6.2 觀察組基礎(chǔ)治療方案加服山楂消脂膠囊（佛山市中醫(yī)院，批準(zhǔn)文號(hào)：粵藥Z20060045），一次2 粒，每天2 次，飯后服用。

1.6.3 對(duì)照組基礎(chǔ)治療方案加服安慰劑膠囊（規(guī)格包裝與山楂消脂膠囊一致，由佛山市中醫(yī)院制劑中心提供）。

1.6.4 療程6 個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 安全性指標(biāo)臨床癥狀和體征、血壓、心臟彩超、肝腎功能、血脂、血、尿、大便常規(guī)。患者納入研究時(shí)、研究后3 個(gè)月和研究結(jié)束后各檢查一次。并記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1.7.2 療效性指標(biāo)

1.7.2.1 證候（痰瘀互結(jié)證）積分指標(biāo)根據(jù)中醫(yī)癥候?qū)颊哌M(jìn)行量化分級(jí)，分為無(wú)、輕、中、重度4 級(jí)，依次記為0、2、4、6 分?；颊呒{入研究時(shí)、研究后3 個(gè)月和研究結(jié)束后各檢查一次。中醫(yī)證候定量標(biāo)準(zhǔn)：眩暈，頭痛，頭重如裹，頭痛如刺，胸悶，胸痛，心悸，納食少，惡心，身重困倦，手足麻木。0 分：無(wú)證候；2 分：癥狀輕，不影響工作和生活；4 分：癥狀時(shí)輕時(shí)重，不影響工作與生活；6 分：癥狀持續(xù)，影響工作與生活。

療效指標(biāo)=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。

1.7.2.2 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)納入研究時(shí)、研究后3 個(gè)月和研究結(jié)束后分別檢查患者的IMT、臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial?ankle pulse wave velocity，baPWV）和踝臂指數(shù)（ankle?brachial index，ABI）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipase A2，Lp?PLA2）。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 總體療效評(píng)價(jià)觀察各實(shí)驗(yàn)指標(biāo)在兩組治療前后變化水平，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)兩組患者的療效整體評(píng)價(jià)。

1.8.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，以（）描述計(jì)量資料，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)，以配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行治療前后結(jié)果比較，以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間結(jié)果比較；不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)；以絕對(duì)數(shù)和率描述計(jì)數(shù)資料（χ2檢驗(yàn)）；以秩和檢驗(yàn)描述等級(jí)資料，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療期間，觀察組脫落1 例，由于該患者隨家人移居其他地方居住，未能復(fù)診。入組病例未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，也無(wú)死亡病例。

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較觀察組有效率為87.18%，對(duì)照組為67.50%，觀察組的中醫(yī)癥候療效改善優(yōu)于對(duì)照組（χ2=4.35，P=0.04），見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較Tab.2 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome between two groups 例（%）

2.2 兩組試驗(yàn)指標(biāo)水平比較治療前，兩組IMT、baPWV、ABI、Hcy、Lp?PLA2 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組baPWV、ABI、Hcy 均有改善（P＜0.01），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；對(duì)照組IMT、Lp?PLA2 改善不明顯（P＞0.05），觀察組IMT、Lp?PLA2 改善明顯（P＜0.01），優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)指標(biāo)水平比較Tab.3 Comparison of experimental indicators between two groups ±s

表3 兩組實(shí)驗(yàn)指標(biāo)水平比較Tab.3 Comparison of experimental indicators between two groups ±s

注：組間比較，治療前均P ＞0.05，與對(duì)照組相比，治療后*P ＜0.01；同組治療前后比較，#P ＞0.05，余項(xiàng)治療前后P ＜0.01

組別觀察組對(duì)照組組間 t 值P 值例數(shù)39 40 IMT（mm）治療前1.17±0.14 1images/BZ_121_505_1708_709_1814.png0.60治療后1.02±0.13*±0.13#4.63＜0.001 baPWV（m/s）治療前18.21±2.10 18.62±2.77-7.5 0.46治療后16.57±1.80*17.93±2.49#-2.78 0.007 ABI治療前0.71±0.17 0.72±0.15-0.25 0.8治療后0.95±0.21*0.84±0.13#2.83 0.01 Hcy（μmol/L）治療前15.38±2.76 16.18±2.93-1.25 0.22治療后14.11±2.65*15.98±2.82#-3.04 0.003 Lp?PLA2（μg/L）治療前200.96±15.01 199.58±13.11 0.44 0.66治療后181.93±8.31*199.34±10.06#-8.36＜0.001

2.3 兩組血壓比較與治療前比較，治療后兩組收縮壓、舒張壓均有改善（P＜0.01）。治療前、治療后兩組收縮壓、舒張壓比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血壓比較Tab.4 Comparison of blood pressure between two groups x±s，mmHg

2.4 兩組安全性指標(biāo)比較治療前后兩組在ALT、AST、Crea、CK 指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。Crea 輕微升高3 例，其中，觀察組1 例（2.56%），對(duì)照組2 例（5.0%），均可自行恢復(fù)，無(wú)需停藥，ALT、AST、CK 指標(biāo)均未出現(xiàn)異常范圍。

表5 兩組安全性指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of safety indicators between two groups ±s

表5 兩組安全性指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of safety indicators between two groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)39 40 ALT（U/L）治療前23.21±8.12 25.58±6.10-1.47 0.15治療后22.79±10.24 25.78±9.47-1.34 0.18 AST（U/L）治療前21.69±7.41 20.55±5.19 0.79 0.43治療后19.13±5.94 20.48±6.15-1.34 0.18 Crea（μmol/L）治療前80.33±21.83 83.28±19.15-0.64 0.53治療后81.82±15.85 85.53±11.67-1.18 0.24 CK（U/L）治療前74.38±16.75 75.88±15.04-0.42 0.68治療后70.72±19.21 76.00±17.71-1.27 0.21

2.5 不良反應(yīng)觀察組出現(xiàn)3 例便溏，發(fā)生率7.7%，對(duì)照組出現(xiàn)2 例頭暈，總發(fā)生率5%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均無(wú)需停藥、可自行緩解。

3 討論

高血壓病屬于中醫(yī)的“眩暈、頭痛、風(fēng)?！钡确懂?，其病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，可概括為“風(fēng)（肝風(fēng)）、火（肝火、肝陽(yáng)）、痰（痰濕）、瘀（血瘀）、虛（肝腎陰虛、脾腎兩虛）、氣（氣逆、氣滯）”等，其中，痰瘀證為高血壓并頸動(dòng)脈硬化的主要證型［13］。研究顯示，中醫(yī)以祛痰、化瘀為法治療高血壓并頸動(dòng)脈硬化痰瘀證型，可以穩(wěn)定斑塊，減少心腦血管事件發(fā)生［14］。

山楂消脂膠囊是佛山市中醫(yī)院根據(jù)中醫(yī)理論研制而成的院內(nèi)制劑，由山楂、大黃組成，具有行氣祛痰、化瘀消積功效，臨床主要用于單純性肥胖、高脂血癥、便秘等，具有價(jià)格低廉、副作用小等特點(diǎn)［15］。

本研究觀察山楂消脂膠囊對(duì)高血壓并頸動(dòng)脈硬化痰瘀互結(jié)證患者的影響，發(fā)現(xiàn)該藥能夠改善患者的眩暈、頭痛、頭重如裹、胸悶、胸痛、心悸和身重困倦等中醫(yī)證候，總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。與該方具有祛痰、化瘀作用相符，山楂，味酸甘、性微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有消食化積、行氣化痰散瘀之功。大黃苦寒，歸脾、胃、大腸、肝、心經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、止血、解毒、活血祛瘀的功效。

本研究觀察組治療后baPWV、ABI、Hcy、IMT、Lp?PLA2 改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。IMT 為動(dòng)脈粥樣硬化的早期觀察指標(biāo)、心腦血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［16-17］。脈搏波傳導(dǎo)速度增快是心血管事件和全因死亡的預(yù)測(cè)因子，在早期動(dòng)脈硬化病變發(fā)生時(shí)，血管的結(jié)構(gòu)和功能并未出現(xiàn)相應(yīng)的改變，但脈搏波傳導(dǎo)速度已經(jīng)開(kāi)始增快［18］。雖然在各種脈搏波傳導(dǎo)速度參數(shù)中頸?股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度是非侵入性評(píng)估動(dòng)脈彈性的金標(biāo)準(zhǔn)，但baPWV因簡(jiǎn)單、重復(fù)性好，已成為評(píng)估動(dòng)脈僵硬度更可行的方法［19］。而ABI 是外周血管動(dòng)脈硬化的重要指標(biāo)［20］，Hcy 主要是通過(guò)致炎癥因子、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)等多種細(xì)胞機(jī)制損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，最終致斑塊破裂［21］。Lp?PLA2是磷脂酶超家族成員，是冠心病獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，可促進(jìn)動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，為診斷及預(yù)防心血管事件的發(fā)生提供了新的手段［22］。藥理研究發(fā)現(xiàn)，山楂提取物具有降血脂、抗氧化、抗炎、血管內(nèi)皮保護(hù)、抗動(dòng)脈硬化等作用機(jī)制［23］。大黃具有清除氧自由基、調(diào)血脂、抗動(dòng)脈硬化、抗衰老、抗炎、降壓等功效［11］。因此，山楂消脂膠囊通過(guò)改善高血壓并頸動(dòng)脈硬化痰瘀互結(jié)證患者baPWV、ABI、Hcy、IMT、Lp?PLA2 水平，對(duì)動(dòng)脈硬化、心腦血管疾病的早期防治有著重要的意義。

本研究在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用山楂消脂膠囊治療高血壓并頸動(dòng)脈硬化痰瘀互結(jié)證，結(jié)果顯示，山楂消脂膠囊能有效改善中醫(yī)癥候療效、baPWV、ABI、Hcy、IMT 和Lp?PLA2，與對(duì)照組相比，觀察組在降低IMT、Lp?PLA2 方面有明顯優(yōu)勢(shì)，表明單純的降壓治療并不能改變頸動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，與國(guó)外報(bào)道相符［9］。

本研究的不足在于山楂消脂膠囊為院內(nèi)制劑，病例來(lái)自一個(gè)地區(qū)同一個(gè)醫(yī)院，以區(qū)域性病人為主，樣本量偏小，且因時(shí)間限制未能觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后，后續(xù)將進(jìn)行追蹤分析。

綜上所述，高血壓并頸動(dòng)脈硬化患者辨證加用山楂消脂膠囊，可改善中醫(yī)癥候療效，延緩頸動(dòng)脈硬化進(jìn)程、減少心腦血管疾病的發(fā)生，療效確切，且不良反應(yīng)少，安全性高，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。